Penyakit Fabry adalah kelainan metabolik herediter yang disebabkan oleh defisiensi α-galaktosidase A (α-Gal A), enzim hidrolase lisosom, yang mengakibatkan akumulasi globotriaosylceramide (Gb3) dan glikosfingolipid lainnya di sel-sel seluruh tubuh.
Penyakit ini menunjukkan pewarisan resesif terkait-X akibat mutasi pada gen GLA (Xq22.1). Pertama kali dilaporkan secara independen oleh Anderson dan Fabry pada tahun 18982). Prevalensi diperkirakan sekitar 1 dari 10.000 orang, namun skrining neonatus melaporkan frekuensi yang lebih tinggi (1:3.000 hingga 1:7.800)3).
Gambaran klinis dibagi menjadi tipe klasik dan tipe onset lambat (non-klasik). Pada tipe klasik, aktivitas α-Gal A hampir tidak ada, dan kerusakan multi-organ muncul sejak masa kanak-kanak. Pada tipe onset lambat, terdapat sisa aktivitas enzim, dan penyakit dapat bermanifestasi pada usia dewasa sebagai kerusakan organ tunggal seperti jantung atau ginjal1, 2).
| Tipe | Waktu onset | Organ yang terkena utama |
|---|---|---|
| Klasik | Balita hingga usia sekolah | Multi-organ (seluruh tubuh) |
| Tipe lambat | Dewasa | Jantung dan ginjal |
Ya, penyakit ini merupakan kelainan genetik resesif terkait kromosom X. Semua anak perempuan dari pasien pria akan menjadi pembawa (carrier), dan tidak diwariskan kepada anak laki-laki. Pembawa wanita dapat menunjukkan gejala mulai dari tanpa gejala hingga berat, tergantung pada pola inaktivasi kromosom X. Jika ada anggota keluarga yang menderita penyakit ini, disarankan untuk menjalani konseling genetik.
Penurunan ketajaman penglihatan akibat kekeruhan kornea spiral jarang terjadi. Dalam banyak kasus, keluhan subjektif terkait gejala mata sangat sedikit.
Sebagai gejala sistemik, nyeri terbakar di ujung ekstremitas (akroparestesia) merupakan gejala paling awal. Penurunan keringat (hipohidrosis) dan gejala gastrointestinal juga muncul sejak masa kanak-kanak.
Kornea verticillata (cornea verticillata)
Frekuensi: Muncul pada 50–80% pasien
Usia onset: Terlihat sejak sekitar usia 6 tahun
Lokasi: Pada tingkat membran basal epitel kornea
Temuan: Deposit pigmen keabu-abuan pucat menyebar seperti pusaran di seluruh kornea
Pembawa: Sering diamati juga pada pembawa heterozigot perempuan
Katarak Fabry
Lokasi: subkapsular posterior dan korteks lensa
Temuan: kekeruhan seperti jari-jari roda (spoke-like) yang khas
Dampak pada penglihatan: biasanya ringan, namun pada kasus lanjut dapat menjadi indikasi operasi katarak
Perubahan vaskular
Pembuluh konjungtiva: tampak berkelok-kelok dan melebar
Pembuluh darah retina: Ditandai dengan tortuositas vena utama bilateral
Mikroaneurisma: Dapat ditemukan di konjungtiva dan retina
Pada tipe lambat atau tipe terbatas jantung, temuan khas kornea dan kulit mungkin tidak ada. Pada kasus penyakit Fabry kardiak dengan mutasi W162C, dilaporkan bahwa evaluasi oftalmologis tidak menunjukkan kekeruhan kornea maupun angiokeratoma1).
Kekeruhan kornea (cornea verticillata) adalah deposit di lapisan superfisial epitel kornea dan biasanya tidak mempengaruhi penglihatan. Sering ditemukan pertama kali pada pemeriksaan slit-lamp, dan jarang disadari oleh pasien sendiri. Namun, jika katarak berkembang, dapat terjadi penurunan penglihatan.
Penyebab penyakit Fabry adalah mutasi pada gen GLA. Lebih dari 1000 jenis mutasi telah dilaporkan, dan gambaran klinis sangat bervariasi tergantung pada jenis mutasi 2).
Karena merupakan pewarisan resesif terkait-X, pria (hemizigot) cenderung mengalami gejala yang lebih berat. Wanita pembawa (heterozigot) juga menunjukkan gambaran klinis yang beragam, mulai dari tanpa gejala hingga berat seperti tipe klasik, karena ketidakseimbangan inaktivasi kromosom X 1). Sekitar 1% wanita pembawa dilaporkan mengalami gejala, dan konfirmasi kekeruhan kornea berguna untuk skrining pada pria maupun wanita.
Faktor risiko utama adalah riwayat keluarga penyakit Fabry. Pada pasien dengan nyeri ujung ekstremitas yang tidak diketahui penyebabnya, stroke usia muda, kardiomegali yang tidak diketahui penyebabnya, atau gangguan ginjal yang tidak diketahui penyebabnya, penyakit ini perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding 2, 4).
Pemeriksaan slit-lamp adalah yang paling penting. Kornea vorteks merupakan temuan khas dan menjadi petunjuk untuk mencurigai penyakit ini. Keberadaan katarak (opasitas aksial subkapsular posterior) juga harus diperiksa. Pada kasus non-klasik, temuan oftalmologis mungkin tidak ada1), sehingga tidak adanya temuan tidak boleh menyingkirkan penyakit ini.
| Item Pemeriksaan | Makna Diagnostik |
|---|---|
| Aktivitas α-Gal A | Pasti pada pria |
| Lyso-Gb3 | Biomarker |
| Analisis gen GLA | Identifikasi mutasi |
Pada pria, diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan mengukur aktivitas enzim α-Gal A. Pada wanita pembawa, aktivitas enzim mungkin berada dalam kisaran normal karena inaktivasi X, sehingga diperlukan analisis genetik 2). Lyso-Gb3 plasma adalah biomarker dengan sensitivitas diagnostik tinggi dan juga berguna untuk skrining pada wanita 4).
Diagnosis banding yang paling penting untuk kornea vortikata adalah deposit kornea akibat obat yang disebabkan oleh amiodaron (obat antiaritmia). Kekeruhan yang timbul akibat penggunaan amiodaron menunjukkan gambaran yang sangat mirip dengan kornea vortikata pada penyakit Fabry. Riwayat pengobatan merupakan kunci diagnosis banding.
Selain itu, perlu dibedakan dengan deposit kornea akibat obat seperti klorokuin, indometasin, dan penyakit lain yang menyebabkan kornea vortikata.
Pengobatan definitif untuk penyakit Fabry adalah terapi penggantian enzim (enzyme replacement therapy: ERT). Agalsidase alfa (Replagal®) atau agalsidase beta (Fabrazyme®) diberikan melalui infus intravena setiap dua minggu. ERT diharapkan dapat mengurangi nyeri ujung ekstremitas, memperlambat penurunan fungsi ginjal, dan menghambat progresi hipertrofi jantung. Inisiasi dini penting untuk mencegah progresi kerusakan organ.
Migalastat (Galafold®) adalah obat oral yang diindikasikan untuk pasien dengan mutasi amenable. Obat ini menstabilkan struktur tiga dimensi protein α-Gal A yang mengalami denaturasi dan memfasilitasi transportasinya ke lisosom.
Tidak diperlukan pengobatan spesifik untuk kekeruhan kornea vorteks. Jika katarak berkembang dan mempengaruhi fungsi penglihatan, operasi katarak diindikasikan.
Terapi penggantian enzim (ERT) efektif memperlambat perkembangan gejala ginjal, jantung, dan saraf, tetapi biasanya tidak memperbaiki deposit kornea berbentuk pusaran. Namun, karena deposit kornea tidak memengaruhi ketajaman penglihatan secara signifikan, tidak diperlukan terapi agresif. Jika katarak memengaruhi penglihatan, dilakukan operasi.
Pada penyakit Fabry, mutasi gen GLA menyebabkan penurunan atau hilangnya aktivitas α-Gal A. Akibatnya, Gb3 dan bentuk deasilnya, Lyso-Gb3, yang seharusnya diurai oleh enzim ini, menumpuk di lisosom. Gb3 yang terakumulasi menyebabkan disfungsi sel, aktivasi kaskade inflamasi, dan stres oksidatif, yang mengakibatkan kerusakan multi-organ progresif.
Di kornea, Gb3 terakumulasi di sel punca basal limbus. Saat sel-sel ini bermigrasi secara sentrifugal, mereka membentuk pola deposit pusaran (cornea verticillata). Deposit terjadi pada tingkat membran basal epitel kornea.
Pada lensa, Gb3 terakumulasi di sel epitel dan serat korteks, menyebabkan kekeruhan seperti jari-jari roda (spoke-like) di bawah kapsul posterior. Ini disebut katarak Fabry.
Akumulasi Gb3 di sel endotel pembuluh darah dan sel otot polos menyebabkan tortuositas dan dilatasi pembuluh darah konjungtiva dan retina. Di retina, diamati sebagai tortuositas vena utama bilateral. Secara sistemik, akumulasi di podosit glomerulus ginjal dan sel miokard menyebabkan kerusakan ginjal dan hipertrofi jantung.
Selain terapi penggantian enzim (ERT) konvensional, beberapa pendekatan terapi baru sedang diteliti untuk penyakit Fabry.
Terapi gen diharapkan menjadi terapi kuratif dengan menghasilkan α-Gal A endogen melalui introduksi gen GLA menggunakan vektor virus terkait adeno (AAV) atau lainnya.
Terapi Penekanan Sintesis Substrat (SRT) adalah pendekatan yang menekan sintesis Gb3 itu sendiri, dan tidak seperti ERT, sedang dikembangkan sebagai obat oral yang tidak memerlukan pemberian intravena.
Perluasan Skrining Neonatus juga merupakan isu penting. Intervensi pengobatan dini melalui diagnosis dini berpotensi memperbaiki prognosis jangka panjang3).
Pengetahuan tentang keragaman fenotipe juga terus bertambah. Telah dilaporkan bahwa mutasi GLA yang sama dapat menunjukkan gambaran klinis yang berbeda mulai dari tipe klasik hingga tipe terbatas organ1), dan bahwa pola inaktivasi kromosom X pada wanita pembawa tidak memprediksi fenotipe. Dalam laporan kasus dengan gejala neurologis penyakit Fabry non-klasik sebagai keluhan utama, ada kasus yang didiagnosis dengan penyakit Fabry melalui pemeriksaan rinci lesi white matter otak2).
