واسکولیت شبکیه

نکات کلیدی در یک نگاه

واسکولیت شبکیه وضعیتی است که با التهاب عروق شبکیه مشخص می‌شود و با بسیاری از بیماری‌های سیستمیک همراه است.
حدود ۱۵٪ از بیماران مبتلا به یووئیت به آن مبتلا می‌شوند و در افراد زیر ۴۰ سال شایع‌تر است.
هر دو ورید و شریان می‌توانند درگیر شوند، اما فلبیت شایع‌تر است.
تا یک سوم بیماران ممکن است به اختلال شدید بینایی (کمتر از ۲۰/۲۰۰) برسند.
تشخیص عفونی یا غیرعفونی بودن در تعیین برنامه درمانی بسیار مهم است.
در موارد غیرعفونی، درمان پایه با استروئیدهای سیستمیک است و در موارد مقاوم، داروهای سرکوب‌کننده ایمنی و بیولوژیک به تدریج اضافه می‌شوند.
تشخیص زودهنگام و مدیریت مناسب بیماری سیستمیک به بهبود پیش‌آگهی بینایی کمک می‌کند.

1. واسکولیت شبکیه چیست؟

واسکولیت شبکیه (Retinal Vasculitis) وضعیتی است که با نفوذ سلول‌های التهابی به دیواره عروق شبکیه مشخص می‌شود. ممکن است به تنهایی یا به عنوان عارضه چشمی یک بیماری سیستمیک رخ دهد.

بروز سالانه حدود ۱ تا ۲ نفر در هر ۱۰۰۰۰ نفر تخمین زده می‌شود. حدود ۱۵٪ از بیماران مبتلا به یووئیت به آن مبتلا می‌شوند، در افراد زیر ۴۰ سال شایع‌تر است و در زنان کمی بیشتر دیده می‌شود. میانگین سن تشخیص حدود ۳۴ سال گزارش شده است. معمولاً دوطرفه است و در موارد شدید، تا یک سوم بیماران به اختلال شدید بینایی (حدت بینایی اصلاح‌شده کمتر از ۲۰/۲۰۰) می‌رسند.

نامگذاری بر اساس محل درگیری عروق متفاوت است. التهاب دیواره ورید «فلبیت» و التهاب دیواره شریان «آرتریت» نامیده می‌شود. برخلاف واسکولیت سیستمیک، با نکروز عروقی همراه نیست.

مراحل بیماری به طور کلی به چهار مرحله تقسیم می‌شود:

① مرحله التهابی: نفوذ سلول‌های التهابی اطراف عروق غالب است
② مرحله ایسکمیک: انسداد عروق و ظهور مناطق بدون پرفیوژن
③مرحله عروق جدید: تشکیل عروق جدید شبکیه به دنبال ایسکمی
④مرحله عوارض: خونریزی زجاجیه و جداشدگی کششی شبکیه

در حدود ۵۰٪ از بیماران مبتلا به گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت علائم چشمی ظاهر می‌شود و در حدود ۱۵٪ چشم اولین محل درگیری است. واسکولیت انسدادی شبکیه در کمتر از ۵٪ از بیماران مبتلا به گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت دیده می‌شود⁶⁾. در حدود ۱۰٪ از بیماران SLE رتینوپاتی لوپوس رخ می‌دهد و در حدود ۷۷٪ از بیماران SLE با درگیری شبکیه/عصب بینایی، آنتی‌فسفولیپید آنتی‌بادی (APL) افزایش می‌یابد¹⁾.

سن شروع

سن شایع: بیشتر در سنین زیر ۴۰ سال. میانگین سن در زمان تشخیص حدود ۳۴ سال.

تفاوت جنسی: تمایل کمی به شیوع بیشتر در زنان.

دو طرفه بودن

معمولاً دو طرفه: حتی اگر یک طرف شروع شود، ممکن است در طول دوره به چشم دیگر نیز گسترش یابد.

پیش‌آگهی بینایی: حداکثر یک سوم ممکن است به اختلال شدید بینایی (کمتر از ۲۰/۲۰۰) برسند.

فراوانی همراهی

میزان همراهی با یووئیت: در حدود ۱۵٪ از بیماران یووئیتی همراه است.

میزان همراهی با SLE: در حدود ۱۰٪ از بیماران SLE رتینوپاتی لوپوس رخ می‌دهد¹⁾.

Q واسکولیت شبکیه چقدر نادر است؟

بروز سالانه حدود ۱ تا ۲ نفر در هر ۱۰۰۰۰ نفر است که نسبتاً نادر است. با این حال، از آنجایی که در حدود ۱۵٪ از بیماران یووئیتی همراه است، در کلینیک‌های تخصصی یووئیت به طور مکرر با آن مواجه می‌شویم.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

در موارد خفیف، ممکن است بدون علامت باقی بماند ¹⁾. در صورت بروز علائم، موارد زیر شایع‌تر هستند:

تاری دید: شایع‌ترین علامت ذهنی. ناشی از التهاب یا کدورت زجاجیه.
مگس‌پرانی: ناشی از گسترش التهاب به زجاجیه یا خونریزی زجاجیه.
کاهش بینایی: ناشی از ادم ماکولا (CME)، خونریزی زجاجیه یا ایسکمی.

یافته‌های بالینی

تشکیل غلاف سفید دور عروقی (تغییرات غلافی) یک یافته کلاسیک واسکولیت شبکیه است. یافته‌های زیر به صورت ترکیبی دیده می‌شوند.

یافته‌های اصلی بر اساس بیماری به شرح زیر است:

یافته	ویژگی	بیماری‌های نماینده
تشکیل غلاف سفید و ترشحات دور عروقی	یافته کلاسیک	بسیاری از بیماری‌های زمینه‌ای
لکه‌های پنبه‌ای (Cotton-wool spots)	انفارکتوس لایه فیبرهای عصبی	لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) و گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت
نشت قطعه‌ای از عروق بزرگ و کوچک	تأیید با آنژیوگرافی فلورسین	کرایوگلوبولین ²⁾
فیستول شریانی-وریدی و ایسکمی جهانی	شواهد ایسکمی شدید	گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت ⁶⁾

SLE: لکه‌های پنبه‌ای دوطرفه، خونریزی‌های نقطه‌ای/لکه‌ای، و ادم ماکولار کیستیک مشخصه هستند ¹⁾. در 72% از چشم‌های مبتلا به رتینوپاتی SLE، نئوواسکولاریزاسیون دیده می‌شود ¹⁾.
کرایوگلوبولینمی: نشت فلورسین قطعه‌ای در عروق بزرگ و کوچک دیده می‌شود ²⁾.
گرانولوماتوز با پلی‌آنژئیت: التهاب اتاق قدامی (2+ سلول)، فیستول شریانی-وریدی، و ایسکمی گسترده شبکیه (ایسکمی جهانی) را نشان می‌دهد ⁶⁾.
ویروس شبه‌هاری (PRV): تغییرات عروق شبکیه به صورت غلاف سفید و کدورت زجاجیه دیده می‌شود ⁵⁾.
سندرم CREST: لکه‌های پنبه‌ای و تغییرات غشایی سفیدرنگ که از دیسک بینایی گسترش می‌یابند ⁴⁾.
ادم ماکولار (CME): در بسیاری از بیماری‌های زمینه‌ای رخ می‌دهد و علت اصلی کاهش بینایی است.

3. علل و عوامل خطر

علل واسکولیت شبکیه به سه دسته غیرعفونی، عفونی و دارویی تقسیم می‌شوند.

علل غیرعفونی

بیماری‌های خودایمنی شایع‌ترین علت هستند.

SLE: رسوب کمپلکس‌های ایمنی پاتوژنز اصلی است. در موارد همراه با سندرم آنتی‌فسفولیپید (APS)، خطر ترومبوز افزایش می‌یابد¹⁾.
بیماری بهجت: مستعد ایجاد واسکولیت انسدادی است و پیش‌آگهی بینایی ضعیف است.
سارکوئیدوز: اغلب با پری‌فلبیت همراه با یووئیت گرانولوماتوز همراه است.
گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت (GPA): دگرانولاسیون نوتروفیل‌های وابسته به ANCA در مرکز پاتوژنز قرار دارد. میزان مثبت بودن c-ANCA (PR3-ANCA) 80-95% است⁶⁾.
سندرم CREST: جراحی داخل چشمی ممکن است آبشار التهابی را تحریک کند⁴⁾.
کرایوگلوبولینمی: مرتبط با هپاتیت C و اختلالات لنفوپرولیفراتیو است²⁾.
مولتیپل اسکلروزیس (MS): اغلب با یووئیت میانی همراه است.
بیماری ایلز: واسکولیت انسدادی ایدیوپاتیک در مردان جوان.

علل عفونی

در علل عفونی، درمان علیه پاتوژن عامل اولویت دارد.

سل و سیفلیس: به عنوان عوارض چشمی عفونت‌های سیستمیک ظاهر می‌شوند.
توکسوپلاسما و ویروس هرپس: در بیماران دچار نقص ایمنی خطر بالاتری دارند.
ویروس شبه هاری (PRV): خطر عفونت شغلی در افرادی که با خوک‌ها سروکار دارند (پرورش‌دهندگان خوک) وجود دارد⁵⁾.

علل دارویی و سایر

مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI): با گسترش ایمونوتراپی سرطان در حال افزایش هستند.
ایدیوپاتیک: مواردی وجود دارند که با وجود تمام بررسی‌ها، علت مشخص نمی‌شود.

Q آیا واسکولیت شبکیه با علت ناشناخته وجود دارد؟

موارد «ایدیوپاتیک» وجود دارند که با انجام تمام آزمایشات، علت مشخص نمی‌شود. همچنین بیماری ایلز (Eales disease) به عنوان واسکولیت انسدادی ایدیوپاتیک شبکیه در مردان جوان شناخته می‌شود. حتی در موارد با علت ناشناخته، مدیریت چشم‌پزشکی و بررسی سیستمیک منظم اهمیت دارد.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

آزمایش‌های چشم‌پزشکی

آنژیوگرافی فلورسئین (FA): نشت فلورسئین از دیواره عروق، انسداد عروق، مناطق بدون پرفیوژن و عروق جدید را تشخیص می‌دهد. این مهم‌ترین آزمایش برای ارزیابی فعالیت بیماری است. با آنژیوگرافی فوق‌عریض (ultra-widefield FA)، در بیش از نیمی از بیماران یافته‌هایی آشکار می‌شود که با عکس‌برداری معمولی قابل تشخیص نبوده و ممکن است تشخیص و برنامه درمانی تغییر کند.
توموگرافی انسجام نوری (OCT): برای تشخیص و پایش کمی ادم ماکولای کیستیک مفید است.
آنژیوگرافی OCT (OCTA): امکان ارزیابی غیرتهاجمی مناطق بدون پرفیوژن را فراهم می‌کند.

آزمایش‌های سیستمیک

در بسیاری از موارد، تنها با یافته‌های چشمی نمی‌توان بیماری زمینه‌ای را مشخص کرد و نیاز به آزمایش‌های سیستمیک منظم است.

آزمایش‌های پایه: CBC، CRP، ESR، کمپلمان (C3/C4)، آزمایش انعقاد
غربالگری بیماری‌های خودایمنی: ANA، ANCA، RF، آنتی‌سانترومر آنتی‌بادی

آزمایش‌های تکمیلی در صورت مشکوک بودن به بیماری به شرح زیر است:

مشکوک به SLE: ANA (≥1:320)، anti-dsDNA (≥1:80)، ضد انعقاد لوپوس. در یک مورد واقعی، ESR 90، ANA>1:320، anti-dsDNA 1:80 و C3 0.76 نشان داده شد¹⁾.
مشکوک به گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت: c-ANCA (PR3-ANCA)، بیوپسی کلیه⁶⁾.
مشکوک به کرایوگلوبولینمی: اندازه‌گیری کرایوگلوبولین سرم، آزمایش هپاتیت C، بیوپسی مغز استخوان²⁾.
مشکوک به سندرم CREST: آنتی‌سانترومر آنتی‌بادی (≥1:640)⁴⁾.
مشکوک به PRV: تشخیص اسید نوکلئیک ویروس در مایع زجاجیه با توالی‌یابی نسل بعد (NGS). در چشم مبتلا به PRV، IL-6 (1247.1 pg/mL)، IL-8 (214.7 pg/mL) و VCAM (7598.0 ng/mL) در مایع داخل چشمی به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد⁵⁾.

Q آیا انجام آنژیوگرافی فلورسئین ضروری است؟

آنژیوگرافی فلورسئین (FA) مهم‌ترین آزمایش برای ارزیابی فعالیت بیماری است. برای تعیین وسعت واسکولیت، وجود مناطق بدون پرفیوژن و وجود عروق جدید ضروری است و استفاده از دستگاه FA با زاویه فوق‌عریض دقت تشخیص را بیشتر بهبود می‌بخشد.

5. روش‌های درمانی استاندارد

درمان در موارد غیرعفونی و عفونی تفاوت اساسی دارد. در واسکولیت شبکیه عفونی، اولویت با شناسایی و حذف پاتوژن عامل است و تجویز استروئیدها بدون رد عفونت ممنوع است.

واسکولیت شبکیه غیرعفونی

رویکرد گام به گام اساس درمان است.

مرحله	گزینه‌های درمانی	توضیحات
خط اول	تجویز سیستمیک استروئید	کاهش تدریجی از PSL 0.5-1 mg/kg/day
موارد شدید	پالس mPSL → PSL خوراکی	mPSL 1 g/day × 3 روز → PSL 40-60 mg
خط دوم	MMF، MTX، AZA	موارد مقاوم یا وابسته به استروئید
خط سوم	عوامل بیولوژیک	adalimumab، rituximab

درمان واقعی واسکولیت شبکیه مرتبط با SLE:

Kuthyar و همکاران (2022) برای یک مورد واسکولیت شبکیه مرتبط با SLE که به MMF پاسخ نداده بود، adalimumab 40 mg زیرجلدی یک هفته در میان تجویز کردند. بهبودی به مدت 27 ماه حفظ شد³⁾. TNF-α نقش مهمی در پاتوژنز ایمنی SLE دارد و فعال‌سازی NF-κB نیز مطرح است³⁾. همچنین rituximab استفاده شده است، اما عفونت‌های شدید در حدود 7% و واکنش‌های تزریقی در حدود 4% گزارش شده است³⁾.

برای درمان ضد انعقادی در SLE همراه با APS، وارفارین 2-5 mg/day (PT-INR 1.5-2) استفاده می‌شود¹⁾. ترکیب IV methylprednisolone 1 g × 5 روز → PSL خوراکی 1 mg/kg → hydroxychloroquine (HCQ) 400 mg + MMF 1 g + وارفارین 5 mg گزارش شده است¹⁾.

واسکولیت مرتبط با کرایوگلوبولین، رویکرد گام‌به‌گام استروئید → داروی ضد متابولیت → داروی بیولوژیک (ریتوکسیماب) مفید است²⁾.

گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت، ترکیب استروئید + CPA/MTX/AZA اساس درمان است و ریتوکسیماب نیز گزینه‌ای است⁶⁾.

درمان موضعی

ایمپلنت داخل چشمی دگزامتازون (Ozurdex): برای کنترل التهاب موضعی و درمان ادم ماکولای کیستیک استفاده می‌شود¹⁾.
داروهای ضد VEGF: به عنوان درمان موضعی برای عروق جدید و ادم ماکولا مفید هستند¹⁾.
فتوکوآگولاسیون پان‌رتینال (PRP): برای نواحی وسیع بدون پرفیوژن انجام می‌شود تا باعث پسرفت عروق جدید شود.

واسکولیت رتین عفونی

درمان ضد عفونی بر اساس پاتوژن عامل انجام می‌شود.

Ying و همکاران (2021) موردی از ویتریت و واسکولیت رتین ناشی از عفونت PRV را با داروی ضد ویروس سیستمیک و تزریق داخل زجاجیه‌ای گانسیکلوویر 3.0 میلی‌گرم + فوسکارنت 2.4 میلی‌گرم درمان کردند و بهبود بینایی از 0.1 به 0.3 گزارش شد⁵⁾.

درمان جراحی

در موارد خونریزی زجاجیه‌ای یا جداشدگی کششی شبکیه، ویترکتومی اندیکاسیون دارد.

Q اگر استروئید مؤثر نباشد چه باید کرد؟

در موارد مقاوم یا وابسته به استروئید، داروهای سرکوب‌کننده ایمنی مانند MMF، MTX و AZA اضافه می‌شوند. در صورت مقاومت بیشتر، داروهای بیولوژیک مانند آدالیمومب و ریتوکسیماب گزینه‌های درمانی هستند. در یک مورد مرتبط با SLE، بهبودی طولانی‌مدت ۲۷ ماهه با آدالیمومب گزارش شده است³⁾. انتخاب درمان با توجه به بیماری زمینه‌ای و وضعیت عمومی بیمار تعیین می‌شود.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

پاتوژنز اصلی واسکولیت شبکیه، اختلال در سد خونی-شبکیه (BRB) است.

سلول‌های التهابی (عمدتاً لنفوسیت‌های پلاسماسل با محوریت CD4+ T) در اطراف عروق نفوذ کرده و به دیواره عروق آسیب می‌رسانند. بیان مولکول‌های چسبنده مانند E-سلکتین، ICAM محلول (s-ICAM) و اینتگرین افزایش یافته و مهاجرت لکوسیت‌ها به خارج از عروق تسهیل می‌شود. افزایش سطح سرمی اینترفرون بتا (IFN-β) نیز مشاهده می‌شود.

پاتوفیزیولوژی اختصاصی هر بیماری در زیر آورده شده است.

SLE: رسوب کمپلکس‌های ایمنی در دیواره عروق → فعال شدن کمپلمان → آسیب اندوتلیال عروق. فعال شدن TNF-α و NF-κB به تشدید التهاب کمک می‌کند³⁾. در موارد همراه با APS، مکانیسم ترومبوتیک اضافه شده و ضایعات انسدادی ایجاد می‌کند¹⁾.
گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت: دگرانولاسیون نوتروفیل‌ها مرتبط با ANCA (c-ANCA/PR3-ANCA) → التهاب مخرب دیواره عروق⁶⁾.
عفونی: تقلید مولکولی (واکنش متقاطع آنتی‌ژن پاتوژن و آنتی‌ژن خودی) به عنوان عامل فعال‌سازی غیرطبیعی ایمنی مطرح است. در چشم‌های آلوده به PRV، سطوح IL-6، IL-8 و VCAM در مایع داخل چشمی به طور قابل توجهی افزایش یافته که نشان‌دهنده شدت التهاب موضعی است⁵⁾.

واسکولیت انسدادی شبکیه در مقایسه با نوع غیرانسدادی، بیشتر منجر به عوارض شدید مانند ایسکمی، نئوواسکولاریزاسیون و خونریزی زجاجیه می‌شود و پیش‌آگهی بینایی بدتری دارد.

۷. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

گسترش کاربرد داروهای بیولوژیک

Kuthyar و همکاران (2022) اثربخشی آدالیمومب با دوز ۴۰ میلی‌گرم هر دو هفته یکبار را در یک مورد واسکولیت شبکیه مرتبط با SLE که به MMF پاسخ نداده بود، گزارش کردند³⁾. آنها یک مورد بهبودی طولانی‌مدت ۲۷ ماهه را نشان دادند و همچنین اشاره کردند که ریتوکسیماب نیز می‌تواند گزینه مفیدی باشد، اما با توجه به خطر عفونت‌های شدید (حدود ۷٪) و واکنش‌های تزریقی (حدود ۴٪)، نیاز به ارزیابی دقیق اندیکاسیون دارد³⁾.

توماس و همکاران (2024) در یک سری موارد از واسکولیت شبکیه مرتبط با کرایوگلوبولین، usefulness رویکرد گام‌به‌گام استروئید → داروی ضد متابولیت → عامل بیولوژیک را نشان دادند²⁾. ریتوکسیماب به عنوان گزینه‌ای برای موارد مقاوم به درمان مورد توجه قرار گرفته است²⁾.

شناسایی و درمان علل عفونی نادر

یینگ و همکاران (2021) موردی را گزارش کردند که در آن PRV از زجاجیه با استفاده از NGS (توالی‌یابی نسل بعد) شناسایی شد⁵⁾. NGS در شناسایی پاتوژن‌های نادری که با کشت یا PCR معمولی قابل تشخیص نیستند، قدرتمند است. همچنین نشان داده شد که سیتوکین‌هایی مانند IL-8 در مایع داخل چشمی می‌توانند به عنوان نشانگرهای پایش درمان استفاده شوند⁵⁾.

پیشرفت در تکنیک‌های تصویربرداری تشخیصی

با گسترش آنژیوگرافی فلورسین با زاویه فوق‌عریض (UWF-FA) و آنژیوگرافی OCT (OCTA)، دقت تشخیص زودهنگام مناطق بدون پرفیوژن در محیط شبکیه و پایش درمان بهبود یافته است. نشان داده شده است که UWF-FA مناطق بدون پرفیوژنی را که در عکس‌برداری معمولی قابل تشخیص نبودند، در بیش از نیمی از بیماران شناسایی می‌کند که می‌تواند منجر به تصمیم‌گیری برای فتوکواگولاسیون تهاجمی‌تر شود.

واسکولیت شبکیه مرتبط با ICI

با گسترش استفاده از مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی (ICI)، گزارش موارد واسکولیت شبکیه مرتبط با ICI افزایش یافته است. ایجاد یک پروتکل بهینه برای مدیریت علائم چشمی در عین حفظ مزایای درمان سرطان، چالش آینده است.

8. منابع

Aldhefeery N, Alhadhood N, Alkadi A. Bilateral retinal vasculitis as initial presentation of systemic lupus erythematosus with secondary antiphospholipid syndrome. Am J Case Rep. 2023;24:e942085.
Thomas C, Zubair T, Monteagudo L, Lotfi-Emran S, Yamanuha J. Cryoglobulin-associated retinal vasculitis: retrospective case series. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):181-185.
Kuthyar S, Barnes AC, Bhawal J, et al. Systemic lupus erythematosus-associated retinal vasculitis treated with adalimumab. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(4):981-985.
Rahman EZ, Beck KD, Waldman CW, Sohn JH. Unusual presentation of CREST retinal vasculitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101172.
Ying M, Hu X, Wang M, et al. Vitritis and retinal vasculitis caused by pseudorabies virus. J Int Med Res. 2021;49(11):1-7.
D’Aquila ML, John VJ. Granulomatosis with polyangiitis presenting as occlusive retinal vasculitis. J VitreoRetinal Dis. 2022;6(6):467-469.