X-연관 각막 내피 이영양증

한눈에 보는 포인트

1. X-연관 각막 내피 이영양증이란?

X-연관 각막 내피 이영양증(XECD)은 IC3D 분류에서 후부 각막 이영양증의 한 아형입니다. X-염색체 우성 유전 양식을 보입니다. 미만성 젖빛 유리 모양 각막 혼탁을 특징으로 하며, 표현형은 성별에 따라 크게 다릅니다.

2006년 오스트리아 서부 북티롤 지역에서 수행된 가계 조사에 의해 7세대에 걸친 단일 대가계가 보고되었습니다. 이것이 현재까지 알려진 유일한 보고 사례입니다. 가족 기록에 기초하여 I~III세대 9명이 이환된 것으로 판단되었고, IV세대 이후 88명이 세극등 현미경 검사로 진단되었습니다. 발단자는 전신 마취 하에 관찰된 1세 남아였습니다.

가계 분석에 의해 이환된 아버지가 모든 딸에게 질환을 전파하고 아들에게는 결코 전파하지 않는 것이 확인되었습니다. 이 부자 비전파 패턴이 X-연관 유전의 근거입니다. 유병률은 알려져 있지 않으며, 위 가계 외의 보고는 없습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

XECD의 자각 증상은 성별에 따라 크게 다릅니다.

남성: 선천성 젖빛 유리 모양 각막 혼탁으로 인해 출생 시부터 시력 저하를 보입니다. 안진을 동반하기도 합니다.
여성: 자각 증상 없음. 시력 장애도 없으며, 무증상 보인자로 경과함.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

남성 표현형

젖빛 유리 모양 각막 혼탁: 유백색의 미만성 각막 혼탁. 선천성이며 양측성.

달 표면 분화구 모양 내피 변화: 직접 조명 하에서 움푹 패인 함몰로 관찰됨.

안진: 선천성 각막 혼탁으로 인한 시각 차단에 동반됨.

상피하 대상 각막 변성: 성인기에 주변부 각막에서 진행하는 후기 소견.

여성 표현형

달 표면 분화구 모양 내피 변화: 각막 중심부~중간 주변부에 움푹 패인 함몰을 보임. 투시법으로도 확인됨.

시력 장애 없음: 각막 투명성은 유지되며 시 기능에 영향 없음.

18세 남성의 보고 예에서는 양측성 유백색 젖빛 유리 모양 각막 혼탁에 더해 안진과 현저한 시력 저하를 보였다. 반면, 이 환자의 어머니는 달 표면 분화구 모양 내피 변화만 나타냈고 시각적 호소는 없었다. 선천성 각막 혼탁이 있는 환자의 부모를 임상 평가함으로써 각막 내피 이영양증의 진단이 가능한 경우가 있다.

Q 왜 남녀 간에 증상의 중증도가 크게 다른가요?

XECD는 X-연관 우성 유전이므로 남성은 X 염색체를 하나만 가지고 있어 돌연변이의 영향을 전적으로 받습니다. 여성은 다른 정상 X 염색체가 부분적으로 보상하므로 내피 변화가 경미하게 유지됩니다.

3. 원인과 위험 요인

XECD의 원인은 X 염색체 상의 유전자 돌연변이입니다. X 염색체 전체의 25개 다형성 마커를 이용한 연쇄 분석을 통해 Xq25 영역(14.79 메가베이스)으로의 연쇄가 확인되었습니다.

이 영역에는 181개의 유전자가 포함됩니다. 세부 내용은 다음과 같습니다.

단백질 코딩 유전자: 68개
추정 또는 비코딩 유전자: 113개
추정 전사인자를 코딩하는 유전자: 7개

그러나 현재까지 원인 유전자는 확인되지 않았습니다. 유전 양식은 X-연관 우성이며, 환자인 남성에서 아들에게는 전달되지 않습니다.

4. 진단 및 검사 방법

세극등 현미경 검사

산동 상태에서 직접 조명 및 역조명법이 기본적인 진찰법입니다. 월면 크레이터 모양의 내피 변화는 각막 내피면의 구멍 또는 작은 함몰로 관찰됩니다. 남성의 경우 추가로 젖빛 유리 모양 각막 혼탁과 대상 각막 변성의 유무를 평가합니다.

광학 현미경(LM) 소견

각막 조직의 LM 검사에서 다음이 확인됩니다.

상피 및 보우만층의 얇아짐
전방 실질에서 불규칙하게 배열된 콜라겐 층판
데스메막의 비정상적 비후와 작은 구멍/함몰
다층으로 배열된 비정형 내피세포
내피세포 소실

투과전자현미경(TEM) 소견

TEM은 더 상세한 구조적 이상을 보여줍니다.

데스메막 두께 증가(20–35 μm): 비정상적인 전방대층(ABZ)과 후방대층(PBZ) 동반
후방비대층(PNBZ)의 결여
ABZ 및 PBZ 내 미세섬유 다발과 긴 간격 콜라겐 포함
PBZ에 I형 및 VIII형 콜라겐 유사 세섬유와 무정형 물질의 플라크
불연속적인 내피층: 부분적으로 정상 및 변성된 세포가 여러 층을 형성
데스모솜 유사 부착 장치와 토노필라멘트 다발의 부재
상피하 무정형 과립상 물질 축적(대상 각막 변성과 일치)

감별 진단

XECD와 감별이 필요한 내피 이영양증은 다음과 같습니다.

질환	유전 양식	특징적 소견
FECD	상염색체 우성	각막 구타에(guttae), 여성 우세
CHED	상염색체 열성	신생아 각막 혼탁, SLC4A11 변이
PPCD	상염색체 우성	내피 화생, 데스메막 소수포

푹스 각막내피이영양증(FECD): 가장 흔한 후부 각막이영양증입니다. 상염색체 우성 유전을 보이며 여성에게 많습니다(여:남 ≈ 3.5:1) ¹⁾. 규칙적인 각막 구타에(guttae)가 특징이며, 50세 이후에 진행하여 수포성 각막병증에 이릅니다. XECD의 월면 크레이터 모양 변화와 형태적으로 다릅니다.
선천성 유전성 각막내피이영양증(CHED): SLC4A11 유전자 변이에 의한 상염색체 열성 유전 질환입니다. 신생아기부터 젖빛 유리 같은 각막 혼탁과 안진을 보이며, XECD의 남성 표현형과 유사합니다. 그러나 상피하 대상 각막 변성은 CHED에서 드물게만 나타납니다.
후부 다형성 각막이영양증(PPCD): 상염색체 우성 유전(ZEB1, VSX1, COL8A2). 내피의 과증식과 화생을 특징으로 하며, 데스메막 수준의 작은 수포가 회색 혼탁에 둘러싸여 보입니다. 중증도에 성별 차이는 보고되지 않았습니다.

Q FECD와 XECD는 어떻게 구별합니까?

FECD는 상염색체 우성 유전으로 여성에게 많고, 각막 중심부의 규칙적인 구타에(guttae)가 특징입니다. XECD는 X-연관 우성 유전으로 남성에서 중증이며, 구타에가 아닌 월면 크레이터 모양의 함몰 변화를 보입니다. 가족력 청취가 감별에 유용합니다.

5. 표준 치료법

XECD는 극히 드물기 때문에 최적의 치료법이 확립되어 있지 않습니다. 각막 이영양증의 진행을 늦추는 약물 요법은 존재하지 않습니다.

무증상 환자의 관리

여성 보인자 등 무증상 환자는 정기적인 경과 관찰만 필요하며 치료는 필요하지 않습니다.

각막 미란의 대증 요법

재발성 각막 미란이 발생한 경우 다음과 같은 대증 요법이 선택됩니다.

인공눈물
항생제 점안액
치료용 콘택트렌즈
빈번한 경우 독시사이클린 경구 투여 또는 스테로이드 점안액
내과적 치료로 호전되지 않는 경우 전방 실질 천자, 각막 소파술 또는 치료적 각막 절제술(PTK)

전층 각막 이식술(PKP)

중증 시력 장애가 있는 남성에게는 전층 각막 이식이 적응됩니다. 오스트리아 가계에서 1973년에 왼쪽 눈의 전층 각막 이식을 받은 63세 남성이 2003년 최종 검사 시까지 이식편의 투명성을 유지했습니다. 즉 30년 동안 재발이 없었습니다.

Q 각막 이식 후 재발 가능성이 있습니까?

XECD 자체의 전층 각막 이식 후 재발 보고는 없으며, 30년간 투명성을 유지한 예가 있습니다. 그러나 유사 질환인 PPCD에서는 재발이 보고되어 장기 추적 관찰이 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

각막 내피의 정상 기능

각막 내피는 각막 최내층에 위치하며, 선택적 장벽 기능과 이온 펌프 기능을 통해 각막 실질의 수분 함량을 일정하게 유지합니다(탈수 유지 기능) ¹⁾. 이 기능이 손상되면 각막 실질이 부종을 일으키고 혼탁이 발생합니다.

XECD에서 데스메막의 구조 이상

XECD의 가장 특징적인 병리 소견은 데스메막의 구조 이상입니다. 정상 데스메막은 전방대층(ABL)과 후방비대층(PNBL)의 이중 구조로 구성됩니다²⁾.

XECD에서는 TEM으로 다음과 같은 구조 변화가 확인됩니다.

데스메막의 현저한 비후(20–35 μm)
비정상적인 전방대대(ABZ)와 후방대대(PBZ)의 출현
후방비대대(PNBZ)의 완전 결여
ABZ 및 PBZ 내 미세섬유 다발과 장간격 콜라겐의 침착
PBZ에서 I형 및 VIII형 콜라겐 유사 미세섬유와 무정형 물질의 플라크 형성

비교를 위해, FECD의 데스메막은 정상 ABL에 더하여 PNBL의 얇아짐 또는 소실, 후방대층(PBL)과 구타에(guttae)의 출현을 특징으로 합니다²⁾. XECD와 FECD 모두 데스메막의 층 구조 이상을 보이지만 패턴은 다릅니다.

내피 세포의 변성

XECD에서는 내피 세포층이 불연속적이 되며, 부분적으로 정상 세포와 변성된 세포가 혼재하여 여러 층을 형성합니다. 세포질 돌기를 동반하며, 일부 세포에는 정단 미세융모가 관찰되지만, 데스모솜 유사 부착 장치나 토노필라멘트 다발은 확인되지 않습니다. 이 소견은 PPCD에서 보이는 상피양 화생과 다른 특징입니다.

대상각막변성의 진행

성인기에 주변부 각막에서 시작되는 상피하 대상각막변성은 상피하 무정형 과립상 물질의 축적으로 인해 발생합니다. 보우만층의 얇아짐과 불규칙화가 진행되며, 전방 실질의 콜라겐 층판 배열의 혼란을 동반합니다. 이 변화는 서서히 진행되며 간헐적으로 각막 혼탁을 악화시킵니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

원인 유전자의 동정

XECD의 가장 큰 연구 과제는 원인 유전자의 동정입니다. 후보 영역(Xq25, 14.79 Mb)에는 72개의 유전자가 존재하며, 이 중 7개가 전사 인자를 코딩합니다. 차세대 염기서열 분석의 발전으로 후보 유전자의 범위를 좁힐 수 있을 것으로 기대됩니다.

다른 각막 내피 이영양증에서는 유전자 동정이 진행되었습니다. FECD에서는 TCF4 유전자의 CTG 삼염기 반복 서열 확장이 가장 흔한 원인 돌연변이로 확인되었습니다²⁾. CHED에서는 SLC4A11, PPCD에서는 ZEB1 및 COL8A2 등의 책임 유전자가 밝혀졌습니다. 이러한 발견은 XECD의 유전자 탐색에도 참고가 됩니다.

각막 내피 이식술의 기술 발전

현재 XECD에 대한 표준 수술법은 전층 각막 이식술이지만, 각막 내피 이식술(DSAEK, DMEK)의 기술적 발전이 현저합니다. FECD에 대해 DMEK는 좋은 시력 예후를 보여주고 있습니다²⁾. 향후 이러한 수술법이 XECD에도 적용될 가능성이 있습니다. 다만 XECD에서는 유소아에서의 수술 적응증이 문제가 되므로, 소아에 대한 수술법 적용에 관한 추가 검토가 필요합니다.

8. 참고문헌

Tone SO, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: A comprehensive review. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100898.
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Pathogenesis, Clinical Characteristics, and Surgical Management. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.