Точечная полихромная преддесцеметовая дистрофия роговицы

Ключевые моменты

Основные моменты этого заболевания

• Точечная полихроматическая пре-десцеметова дистрофия роговицы (PPPCD) — очень редкая дистрофия роговицы, характеризующаяся появлением полихроматических микропомутнений в пре-десцеметовом слое.
• Аутосомно-доминантный тип наследования с высокой пенетрантностью.
• Мутации в генах PRDX3 и PDZD8 участвуют в развитии заболевания.
• Бессимптомное течение, часто обнаруживается случайно при биомикроскопии.
• В последней классификации IC3D (3-е издание, 2024 г.) повышена до «категории 1» и установлена как самостоятельная нозологическая единица ⁵.
• Прогноз для зрения благоприятный, обычно лечение не требуется.

1. Что такое точечная полихроматическая предесцеметовая дистрофия роговицы

Точечная полихроматическая предесцеметовая дистрофия роговицы (PPPCD) — это очень редкая наследственная дистрофия роговицы, характеризующаяся появлением точечных (punctiform) и полихроматических микропомутнений в заднем слое стромы роговицы перед десцеметовой мембраной. Впервые описана в 1979 году Fernandez-Sasso и соавт. в аргентинской семье из четырех поколений ¹.

Место в классификации IC3D

Третье издание классификации Международного комитета по классификации дистрофий роговицы (IC3D) было опубликовано в 2024 году. После идентификации гена-причины (PRDX3) PPPCD была повышена с предыдущей категории 4 до категории 1 (генетически подтвержденная, установленная как самостоятельная нозологическая единица дистрофия роговицы) ⁵. Отметим, что более широкая «предесцеметовая дистрофия роговицы (PDCD)» по-прежнему остается в категории 4, а PPPCD позиционируется как самостоятельное наследственное заболевание в рамках этой группы ⁵.

Q Насколько редка PPPCD?

A

С момента первого сообщения в 1979 году в мире описано лишь очень небольшое количество семей, что делает ее чрезвычайно редкой дистрофией роговицы ¹². Долгое время она относилась к категории 4 классификации IC3D, но после идентификации мутаций в гене PRDX3 в 2020 году была переклассифицирована в категорию 1 (нозологическая единица с установленной генетической основой) в 3-м издании IC3D в 2024 году ³⁵.

2. Основные симптомы и клинические находки

Фото при биомикроскопии предесцеметовой дистрофии роговицы

Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, et al. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases Journal. 2009 Dec 14; 2:9317. Figure 1. PMCID: PMC2803980. License: CC BY.

Щелевая лампа показывает мелкие мерцающие помутнения, рассеянные от задней стромы до предесцеметовой области. Микроотложения с полихроматическими рефлексами распределены перед десцеметовой мембраной.

Субъективные симптомы

Пациенты с PPPCD не предъявляют субъективных жалоб ¹². Нет сообщений о нарушениях зрения, глазных заболеваниях или системных симптомах; заболевание обнаруживается случайно при биомикроскопии с щелевой лампой. В первом сообщении Fernandez-Sasso и соавт. в 1979 году все пораженные были бессимптомны, и зрение не страдало ¹. В семейном случае, описанном Lagrou и соавт. в 2016 году (9-летний мальчик, отец и брат), за 6 месяцев наблюдения не было отмечено ни симптомов, ни прогрессирования помутнений ².

Клинические признаки

При биомикроскопии с щелевой лампой выявляются следующие признаки ¹³:

• Точечные помутнения: множественные точечные помутнения размером около 10–15 мкм равномерно распределены в заднем слое стромы роговицы перед десцеметовой мембраной ³
• Полихромия: помутнения обладают высокой отражательной способностью и имеют желтый, зеленый и красный оттенки ¹
• Распределение: они обнаруживаются во всем заднем слое стромы, но наибольшая плотность отмечается в самом глубоком слое (предесцеметовая область) ³
• Увеличение жесткости роговицы: Alió Del Barrio и соавт. сообщили о значительном увеличении жесткости роговицы пораженных глаз при оценке биомеханики роговицы с помощью Corvis ST ³
• Передняя субкапсулярная помутнение хрусталика: Choo и соавт. впервые зарегистрировали двустороннее переднее субкапсулярное помутнение хрусталика у испанского пробанда с мутацией PRDX3 c.568G>C, что позволяет предположить, что отложения при этом заболевании не обязательно ограничены задним слоем стромы роговицы ⁴

В отличие от других дистрофий роговицы, морфология кератоцитов и эндотелий роговицы обычно в норме ².

Q Почему помутнения при PPPCD выглядят полихромными?

A

Микропомутнения в предесцеметовом слое рассеивают и отражают свет, создавая желтые, зеленые и красные оттенки. Эта полихромия является характерным признаком PPPCD и полезна для дифференциации от других глубоких помутнений роговицы.

3. Причины и факторы риска

PPPCD наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и минимальным фенотипическим разнообразием ¹³. В первом сообщении 1979 года 8 из 46 членов семьи, обследованных на протяжении четырех поколений, были поражены, что демонстрирует типичный аутосомно-доминантный паттерн ¹.

Связанные гены

Alió Del Barrio и соавт. в 2020 году исследовали три ранее не описанные испанские семьи (21 человек) с помощью полного экзомного секвенирования (WES) и секвенирования по Сэнгеру и идентифицировали кандидатные варианты, сегрегирующие с пораженными лицами ³.

• Ген PRDX3: расположен на хромосоме человека 10q26.11. Идентифицирована новая миссенс-мутация c.568G>C (p.Asp190His)³. PRDX3 является митохондриально-специфичным антиоксидантным ферментом, принадлежащим к семейству пероксиредоксинов, и инструменты компьютерного прогнозирования предсказывают, что эта мутация является вредной (damaging) для функции белка³. В подтверждающем исследовании Choo и соавт. в 2022 году в другой испанской семье без мутации PDZD8 наблюдалось сегрегирование только мутации PRDX3 c.568G>C, что позволило сделать вывод, что PRDX3 является причинным геном PPPCD⁴.
• Ген PDZD8: расположен на хромосоме 10q25.3-q26.11. Первоначально в трех семьях Alió Del Barrio и соавт. редкая интронная мутация c.872+10A>T сегрегировала вместе с мутацией PRDX3³, но в дополнительной семье Choo и соавт. эта мутация PDZD8 не была обнаружена, поэтому в настоящее время она не считается обязательным фактором PPPCD, а скорее возможным модификатором⁴.
• Ген OR2M5: миссенс-мутация c.773T>C описана как кандидат, но доказательства, подтверждающие ее связь с заболеванием, ограничены по сравнению с PRDX3 и PDZD8³.

Профилактика и повседневный уход

PPPCD является наследственным заболеванием, для которого не существует установленных методов профилактики. Если в вашей семье есть кто-то с PPPCD, рекомендуется проходить регулярные офтальмологические обследования. Хотя заболевание протекает бессимптомно, ригидность роговицы может быть повышена, что может приводить к завышенным показателям внутриглазного давления.

Q Передается ли PPPCD детям?

A

PPPCD наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. Если один из родителей болен PPPCD, теоретическая вероятность передачи ребенку составляет 50%. Медико-генетическое консультирование может быть полезным.

4. Диагностика и методы обследования

Диагноз PPPCD в основном ставится клинически с помощью биомикроскопии (щелевой лампы). Из-за минимального фенотипического разнообразия диагноз относительно легко поставить по характерному внешнему виду.

Визуализирующие исследования

• Биомикроскопия (щелевая лампа): прямое наблюдение точечных полихромных помутнений в преддесцеметовом слое. Самое основное и важное исследование¹.
• Конфокальная микроскопия: по данным Lagrou и соавт., в преддесцеметовой области были подтверждены гиперрефлективные точечные помутнения, а морфология эндотелиальных клеток была нормальной². Также полезна для дифференциальной диагностики с другими глубокими дистрофиями роговицы.
• Оптическая когерентная томография переднего сегмента (ОКТ): полезна для структурной оценки различных слоев роговицы.
• Исследование биомеханики роговицы (Corvis ST и др.): Alió Del Barrio и соавт. сообщили о значительном увеличении жесткости роговицы в пораженных глазах, что может помочь в дифференциации от сходных глубоких дистрофий³
• Зеркальная микроскопия: используется для оценки эндотелиальных клеток роговицы

Генетическое тестирование

С помощью секвенирования по Сэнгеру или полного экзомного секвенирования (WES) можно провести скрининг, в первую очередь, на мутацию PRDX3 c.568G>C³⁴.

Дифференциальный диагноз

Заболевания с глубокими помутнениями роговицы, которые следует дифференцировать от ПППКД, перечислены ниже.

Дифференциальное заболевание	Характеристики
Кристаллическая дистрофия роговицы	Мелкие зернистые помутнения в глубоких слоях стромы
Глубокая нитевидная дистрофия	Нитевидные глубокие помутнения
Пятнистая дистрофия роговицы	Диффузное помутнение роговицы, мутация гена CHST6

В исследовании Alió Del Barrio и соавт. физическая жесткость роговицы была значительно повышена в глазах с ПППКД, однако аномалий рефракции или топографии роговицы не наблюдалось³. Эта особенность может помочь в дифференциации от сходных глубоких дистрофий.

Q Почему у пациентов с ПППКД может быть повышенное внутриглазное давление?

A

При ПППКД сообщалось о повышении ригидности роговицы³. Измерение внутриглазного давления (особенно с помощью тонометра Гольдмана) зависит от физических свойств роговицы, поэтому высокая ригидность роговицы может давать завышенные значения (псевдогипертензия).

5. Стандартное лечение

ПППКД является бессимптомным заболеванием, и с момента первого описания в 1979 году не было последовательных сообщений о влиянии на зрение¹². Поэтому лечение в основном не требуется.

• Наблюдение : Может быть рекомендовано регулярное офтальмологическое обследование. В наблюдении Lagrou и соавт. также не было выявлено прогрессирования в течение 6-месячного периода наблюдения²
• Трансплантация роговицы : Теоретически показана только при значительном нарушении зрения из-за обширных паренхиматозных поражений, но до настоящего времени не сообщалось о случаях, требующих трансплантации роговицы.

6. Патофизиология и детальный механизм развития

Патофизиология ПППКД полностью не выяснена, но сообщалось о следующих данных.

Роль PRDX3

PRDX3 — это пероксидаза, локализованная в митохондриях, участвующая в антиоксидантной защите митохондриальной дыхательной цепи. Миссенс-мутация c.568G>C (p.Asp190His), ассоциированная с ПППКД, по прогнозам инструментов in silico, нарушает функцию белка³. Повторные исследования Choo и соавт. показали, что эта мутация также сегрегирует в другой семье без мутации PDZD8, поэтому в настоящее время PRDX3 считается основным геном-причиной ПППКД⁴. Предполагается, что дисфункция PRDX3 нарушает митохондриальный окислительно-восстановительный баланс и приводит к образованию помутнений в преддесцеметовой области, однако детальный механизм неизвестен.

Роль PDZD8

Интронная мутация c.872+10A>T гена PDZD8 создает новый криптический донорный сайт сплайсинга в интроне, и в анализах сплайсинга in vivo было показано, что она приводит к образованию аномальных изоформ транскрипта³. Поскольку PDZD8 локализуется в мембране эндоплазматического ретикулума и ассоциированной с митохондриями мембране (MAM), предполагалось, что аномалия связи между ЭПР и митохондриями может влиять на нисходящие процессы. Однако в дополнительных семьях Choo и соавт. мутация PDZD8 не была обнаружена, поэтому ее роль, вероятно, ограничивается ролью модификатора⁴.

Характер отложений и сохранение кератоцитов

На конфокальных микроскопических изображениях Lagrou и соавт. в преддесцеметовой области наблюдаются гиперрефлективные точечные помутнения, в то время как эндотелиальные клетки роговицы сохраняют нормальное гексагональное расположение ². В отчете о случае Lanza и соавт. отложения также были обнаружены как в стромальном матриксе, так и в цитоплазме кератоцитов, однако влияния на зрительную функцию или течение заболевания не подтверждено ⁶. Это указывает на то, что помутнение в основном обусловлено отложением внеклеточного вещества, без тяжелой дегенерации самих стромальных клеток.

---

7. Список литературы

1. Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.

2. Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.

3. Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.

4. Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.

5. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.

6. Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.