Loạn dưỡng giác mạc trước màng Descemet dạng chấm đa sắc

Tổng quan nhanh

Điểm chính của bệnh

• Loạn dưỡng giác mạc trước màng Descemet dạng chấm đa sắc (PPPCD) là một loạn dưỡng giác mạc rất hiếm gặp, xuất hiện các đục nhỏ đa sắc ở lớp trước màng Descemet.
• Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập cao.
• Các đột biến gen PRDX3 và PDZD8 có liên quan đến sự phát triển bệnh.
• Thường không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ khi khám bằng đèn khe.
• Trong phân loại IC3D mới nhất (phiên bản thứ 3, 2024) được nâng lên ‘Loại 1’ và được thiết lập như một thực thể bệnh độc lập ⁵.
• Tiên lượng thị lực tốt và thường không cần điều trị.

1. Loạn dưỡng giác mạc trước màng Descemet dạng chấm và đa sắc là gì?

Loạn dưỡng giác mạc trước màng Descemet dạng chấm và đa sắc (PPPCD) là một chứng loạn dưỡng giác mạc di truyền rất hiếm, đặc trưng bởi sự xuất hiện các đục nhỏ dạng chấm và đa sắc ở lớp nhu mô sau của giác mạc, phía trước màng Descemet. Lần đầu tiên được mô tả vào năm 1979 bởi Fernandez-Sasso và cộng sự trong một gia đình người Argentina qua bốn thế hệ ¹.

Phân loại theo IC3D

Phiên bản thứ ba của phân loại Ủy ban Quốc tế về Phân loại Loạn dưỡng Giác mạc (IC3D) được xuất bản vào năm 2024, và PPPCD đã được nâng từ Loại 4 trước đây lên Loại 1 (loạn dưỡng giác mạc được hỗ trợ di truyền và được thiết lập như một thực thể bệnh độc lập) sau khi xác định gen gây bệnh (PRDX3) ⁵. Tuy nhiên, ‘Loạn dưỡng giác mạc trước màng Descemet’ (PDCD) theo nghĩa rộng hơn vẫn nằm trong Loại 4, và PPPCD được coi là một thực thể di truyền độc lập trong khuôn khổ đó ⁵.

Q PPPCD hiếm đến mức nào?

A

Kể từ báo cáo đầu tiên vào năm 1979, chỉ có rất ít gia đình được báo cáo trên toàn thế giới, khiến nó trở thành một chứng loạn dưỡng giác mạc cực kỳ hiếm ¹². Trong một thời gian dài, nó được phân loại vào Loại 4 của IC3D, nhưng sau khi xác định đột biến gen PRDX3 vào năm 2020, nó đã được phân loại lại thành Loại 1 (thực thể bệnh có cơ sở di truyền đã được thiết lập) trong phiên bản thứ 3 của IC3D vào năm 2024 ³⁵.

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Ảnh đèn khe của loạn dưỡng giác mạc trước màng Descemet

Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, et al. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases Journal. 2009 Dec 14; 2:9317. Figure 1. PMCID: PMC2803980. License: CC BY.

Đèn khe cho thấy các đục lấp lánh mịn rải rác từ nhu mô sau đến vùng trước màng Descemet. Các lắng đọng vi thể với phản xạ đa sắc phân bố phía trước màng Descemet.

Triệu chứng chủ quan

Bệnh nhân PPPCD không có triệu chứng chủ quan ¹². Không có báo cáo về khiếu nại suy giảm thị lực, bệnh mắt hoặc triệu chứng toàn thân, và được phát hiện tình cờ khi khám bằng đèn khe. Trong báo cáo đầu tiên của Fernandez-Sasso và cộng sự năm 1979, tất cả những người mắc bệnh đều không có triệu chứng và không ảnh hưởng đến thị lực ¹. Trong một nghiên cứu gia đình của Lagrou và cộng sự năm 2016 (bé trai 9 tuổi, cha và anh trai), không ghi nhận sự xuất hiện triệu chứng hoặc tiến triển của độ đục trong 6 tháng theo dõi ².

Biểu hiện lâm sàng

Khám bằng đèn khe cho thấy các dấu hiệu sau ¹³:

• Độ đục dạng chấm: Nhiều độ đục dạng chấm có kích thước khoảng 10-15 μm phân bố đồng đều ở lớp sau của nhu mô giác mạc trước màng Descemet ³
• Đa sắc: Các độ đục có phản xạ cao và thể hiện màu vàng, xanh lục và đỏ ¹
• Phân bố: Tìm thấy trên toàn bộ lớp sau của nhu mô giác mạc, nhưng dày đặc nhất ở lớp cuối cùng (vùng tiền Descemet) ³
• Tăng độ cứng giác mạc: Alió Del Barrio và cộng sự báo cáo sự gia tăng đáng kể độ cứng giác mạc ở mắt bị bệnh khi sử dụng Corvis ST để đánh giá cơ sinh học giác mạc ³
• Độ đục thủy tinh thể dưới bao trước: Choo và cộng sự lần đầu tiên ghi nhận độ đục thủy tinh thể dưới bao trước hai bên ở một bệnh nhân người Tây Ban Nha mang đột biến PRDX3 c.568G>C, cho thấy sự lắng đọng của bệnh này có thể không giới hạn ở lớp sau của nhu mô giác mạc ⁴

Không giống như các loạn dưỡng giác mạc khác, hình thái tế bào sừng (tế bào nhu mô giác mạc) và nội mô giác mạc thường bình thường ².

Q Tại sao độ đục của PPPCD trông có nhiều màu?

A

Khi các vi độ đục ở lớp tiền Descemet tán xạ và phản xạ ánh sáng, chúng thể hiện màu vàng, xanh lục và đỏ. Tính đa sắc này là một dấu hiệu đặc trưng của PPPCD và hữu ích để phân biệt với các độ đục giác mạc sâu khác.

3. Nguyên nhân và Yếu tố nguy cơ

PPPCD di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập cao và tính đa dạng kiểu hình tối thiểu ¹³. Trong báo cáo đầu tiên năm 1979, 8 trong số 46 thành viên gia đình được khảo sát qua 4 thế hệ bị ảnh hưởng, cho thấy kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường điển hình ¹.

Gen liên quan

Alió Del Barrio và cộng sự năm 2020 đã khảo sát 21 cá nhân từ 3 gia đình người Tây Ban Nha chưa được báo cáo bằng giải trình tự toàn bộ exome (WES) và giải trình tự Sanger, và xác định các đột biến ứng cử viên phân ly với người bị bệnh ³.

• Gen PRDX3: Nằm trên nhiễm sắc thể người 10q26.11. Một đột biến sai nghĩa mới c.568G>C (p.Asp190His) đã được xác định³. PRDX3 là một enzyme chống oxy hóa đặc hiệu ty thể thuộc họ peroxiredoxin, và các công cụ dự đoán in silico dự đoán đột biến này có hại (damaging) cho chức năng protein³. Trong một nghiên cứu nhân rộng của Choo và cộng sự năm 2022, trên một gia đình người Tây Ban Nha khác không có đột biến PDZD8, chỉ có đột biến PRDX3 c.568G>C phân ly, từ đó kết luận PRDX3 là gen gây bệnh PPPCD⁴.
• Gen PDZD8: Nằm trên nhiễm sắc thể 10q25.3-q26.11. Ban đầu, trong ba gia đình của nghiên cứu Alió Del Barrio, một đột biến intron hiếm gặp c.872+10A>T phân ly cùng với đột biến PRDX3³, nhưng trong các gia đình bổ sung của Choo và cộng sự, đột biến PDZD8 này không được tìm thấy, do đó hiện nay được cho là không phải yếu tố cần thiết cho PPPCD mà có thể là yếu tố điều chỉnh⁴.
• Gen OR2M5: Đột biến sai nghĩa c.773T>C đã được đề cập như một ứng cử viên, nhưng bằng chứng hỗ trợ mối liên quan với bệnh còn hạn chế so với PRDX3 và PDZD8³.

Phòng ngừa và Chăm sóc Hàng ngày

PPPCD là bệnh di truyền và chưa có phương pháp phòng ngừa nào được thiết lập. Nếu có thành viên gia đình mắc PPPCD, bạn nên khám mắt định kỳ. Mặc dù bệnh không có triệu chứng, nhưng độ cứng giác mạc có thể tăng lên, dẫn đến chỉ số áp lực nội nhãn đo được cao hơn thực tế.

Q PPPCD có di truyền cho con không?

A

PPPCD di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường với độ thâm nhập cao. Nếu một trong hai cha mẹ mắc PPPCD, xác suất di truyền cho con là 50% về mặt lý thuyết. Tư vấn di truyền có thể hữu ích.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán PPPCD chủ yếu dựa trên khám lâm sàng bằng đèn khe. Do tính đa dạng kiểu hình tối thiểu, có thể chẩn đoán tương đối dễ dàng dựa trên hình dạng đặc trưng.

Xét nghiệm Hình ảnh

• Khám đèn khe: Quan sát trực tiếp các đục điểm đa sắc ở lớp trước màng Descemet. Đây là xét nghiệm cơ bản và quan trọng nhất¹.
• Kính hiển vi đồng tiêu: Trong báo cáo của Lagrou và cộng sự, các đục điểm tăng phản xạ được xác nhận ở vùng trước Descemet, và hình thái tế bào nội mô bình thường². Cũng hữu ích để phân biệt với các loạn dưỡng giác mạc sâu khác.
• Chụp cắt lớp quang học kết hợp đoạn trước (OCT): Hữu ích để đánh giá cấu trúc các lớp giác mạc.
• Kiểm tra cơ sinh học giác mạc (Corvis ST, v.v.): Alió Del Barrio và cộng sự báo cáo sự gia tăng đáng kể độ cứng giác mạc ở mắt bị bệnh, có thể hỗ trợ phân biệt với các chứng loạn dưỡng sâu tương tự³
• Soi kính hiển vi gương: Được sử dụng để đánh giá tế bào nội mô giác mạc

Xét nghiệm di truyền

Bằng giải trình tự Sanger hoặc giải trình tự toàn bộ exome (WES), có thể sàng lọc tập trung vào PRDX3 c.568G>C³⁴.

Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh gây đục giác mạc sâu cần phân biệt với PPPCD được trình bày dưới đây.

Bệnh phân biệt	Đặc điểm
Loạn dưỡng dạng hạt giác mạc	Đục dạng hạt mịn ở lớp nhu mô sâu của giác mạc
Loạn dưỡng dạng sợi sâu	Đục sâu hình sợi
Loạn dưỡng giác mạc dạng đốm	Đục giác mạc lan tỏa, đột biến gen CHST6

Trong nghiên cứu của Alió Del Barrio và cộng sự, mặc dù độ cứng vật lý của giác mạc tăng đáng kể ở mắt bị PPPCD, nhưng không tìm thấy bất thường về giá trị khúc xạ hoặc hình dạng giác mạc (địa hình)³. Đặc điểm này có thể hữu ích trong việc phân biệt với các chứng loạn dưỡng sâu tương tự.

Q Tại sao bệnh nhân PPPCD có thể có nhãn áp cao?

A

Trong PPPCD, đã có báo cáo về sự gia tăng độ cứng giác mạc ³. Đo nhãn áp (đặc biệt bằng nhãn áp kế Goldmann) bị ảnh hưởng bởi các đặc tính vật lý của giác mạc, do đó độ cứng giác mạc cao có thể dẫn đến chỉ số cao hơn nhãn áp thực tế (giả tăng).

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

PPPCD là bệnh không triệu chứng và chưa có báo cáo nhất quán về ảnh hưởng đến thị lực kể từ lần mô tả đầu tiên năm 1979 ¹². Do đó, về cơ bản không cần điều trị.

• Theo dõi: Có thể khuyến nghị khám mắt định kỳ. Trong quá trình theo dõi của Lagrou và cộng sự, không thấy tiến triển trong thời gian theo dõi 6 tháng ²
• Ghép giác mạc: Về mặt lý thuyết chỉ được chỉ định nếu có suy giảm thị lực đáng kể do tổn thương nhu mô rộng, nhưng chưa có báo cáo nào về trường hợp cần ghép giác mạc.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Sinh lý bệnh của PPPCD chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn, nhưng các phát hiện sau đây đã được báo cáo.

Vai trò của PRDX3

PRDX3 là peroxidase định vị tại ty thể, tham gia vào bảo vệ chống oxy hóa trong chuỗi hô hấp ty thể. Đột biến sai nghĩa liên quan đến PPPCD c.568G>C (p.Asp190His) được các công cụ dự đoán in silico dự đoán là gây hại cho chức năng protein ³. Trong nghiên cứu lặp lại của Choo và cộng sự, đột biến này phân ly ở một gia đình khác không có đột biến PDZD8, do đó hiện tại PRDX3 được coi là gen gây bệnh chính của PPPCD ⁴. Rối loạn chức năng PRDX3 được cho là phá vỡ cân bằng oxy hóa khử của ty thể và dẫn đến hình thành đục ở vùng trước màng Descemet, nhưng cơ chế chi tiết vẫn chưa được làm rõ.

Vai trò của PDZD8

Đột biến intron c.872+10A>T của PDZD8 tạo ra vị trí cho nối tiềm ẩn mới trong intron và đã được báo cáo là tạo ra đồng dạng phiên mã bất thường trong thử nghiệm nối in vivo ³. Vì PDZD8 định vị tại màng lưới nội chất và màng liên kết ty thể (MAM), sự bất thường trong giao tiếp lưới nội chất-ty thể có thể ảnh hưởng đến các quá trình hạ nguồn, nhưng do không tìm thấy đột biến PDZD8 ở các gia đình bổ sung của Choo và cộng sự, vai trò của nó có thể chỉ là yếu tố điều chỉnh ⁴.

Tính chất lắng đọng và duy trì tế bào giác mạc

Trong hình ảnh kính hiển vi đồng tiêu của Lagrou và cộng sự, quan sát thấy các đục điểm tăng phản xạ ở vùng trước màng Descemet, trong khi các tế bào nội mô giác mạc vẫn giữ được sự sắp xếp hình lục giác bình thường ², và trong báo cáo ca bệnh của Lanza và cộng sự, các lắng đọng được tìm thấy ở cả chất nền nhu mô và bào tương của tế bào keratocyte, nhưng không có ảnh hưởng nào đến chức năng thị giác hoặc diễn tiến được xác nhận ⁶. Điều này cho thấy rằng độ đục chủ yếu do lắng đọng các chất ngoại bào, không kèm theo thoái hóa nặng của chính các tế bào nhu mô.

---

7. Tài liệu tham khảo

1. Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.

2. Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.

3. Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.

4. Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.

5. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.

6. Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.