Dystrophie cornéenne pré-descemétique ponctuée polychrome

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• La dystrophie cornéenne pré-descemétique ponctiforme polychrome (PPPCD) est une dystrophie cornéenne très rare caractérisée par l’apparition de micro-opacités polychromes dans la couche pré-descemétique.
• Hérédité autosomique dominante avec pénétrance élevée.
• Les mutations des gènes PRDX3 et PDZD8 sont impliquées dans le développement de la maladie.
• Asymptomatique, souvent découvert fortuitement lors d’un examen à la lampe à fente.
• Dans la dernière classification IC3D (3e édition, 2024), elle a été promue en « catégorie 1 » et établie comme une entité pathologique indépendante ⁵.
• Le pronostic visuel est bon et aucun traitement n’est généralement nécessaire.

1. Dystrophie cornéenne pré-descemétique ponctiforme et polychromatique

La dystrophie cornéenne pré-descemétique ponctiforme et polychromatique (PPPCD) est une dystrophie cornéenne héréditaire très rare caractérisée par l’apparition de micro-opacités ponctiformes et polychromatiques dans la couche postérieure du stroma cornéen, en avant de la membrane de Descemet. Elle a été décrite pour la première fois en 1979 par Fernandez-Sasso et al. dans une famille argentine de quatre générations ¹.

Place dans la classification IC3D

La troisième édition de la classification de l’International Committee for Classification of Corneal Dystrophies (IC3D) a été publiée en 2024. Suite à l’identification du gène causal (PRDX3), la PPPCD a été promue de la catégorie 4 à la catégorie 1 (dystrophie cornéenne établie comme entité pathologique indépendante avec confirmation génétique) ⁵. Notons que la « dystrophie cornéenne pré-descemétique (PDCD) » au sens large reste en catégorie 4, et la PPPCD est positionnée comme une maladie héréditaire indépendante dans ce cadre ⁵.

Q À quel point la PPPCD est-elle rare ?

A

Depuis le premier rapport en 1979, seules très peu de familles ont été rapportées dans le monde, ce qui en fait une dystrophie cornéenne extrêmement rare ¹². Longtemps classée en catégorie 4 de l’IC3D, elle a été reclassée en catégorie 1 (entité pathologique avec base génétique établie) dans la 3e édition de l’IC3D en 2024, après l’identification de mutations du gène PRDX3 en 2020 ³⁵.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Photographie à la lampe à fente d'une dystrophie cornéenne pré-descemétique

Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, et al. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases Journal. 2009 Dec 14; 2:9317. Figure 1. PMCID: PMC2803980. License: CC BY.

La lampe à fente montre des opacités fines et scintillantes dispersées du stroma postérieur à la zone pré-descemétique. De minuscules dépôts avec des reflets polychromatiques sont distribués en avant de la membrane de Descemet.

Symptômes subjectifs

Les patients atteints de PPPCD ne présentent aucun symptôme subjectif ¹². Aucun rapport n’a fait état de troubles visuels, de maladies oculaires ou de symptômes systémiques ; la découverte est fortuite lors d’un examen à la lampe à fente. Dans le premier rapport de Fernandez-Sasso et al. en 1979, tous les patients étaient asymptomatiques et sans impact sur la vision ¹. Dans une famille rapportée par Lagrou et al. en 2016 (garçon de 9 ans, père et frère), aucun symptôme ni progression de l’opacité n’a été observé après 6 mois de suivi ².

Signes cliniques

L’examen à la lampe à fente révèle les signes suivants ¹³ :

• Opacités ponctuées : de nombreuses opacités ponctuées d’environ 10 à 15 μm sont uniformément réparties dans la couche postérieure du stroma cornéen, en avant de la membrane de Descemet ³
• Polychromie : les opacités sont hautement réfléchissantes et présentent des teintes jaune, verte et rouge ¹
• Distribution : elles sont présentes dans toute la couche postérieure du stroma, mais la densité est la plus élevée dans la couche la plus profonde (zone pré-Descemet) ³
• Augmentation de la rigidité cornéenne : Alió Del Barrio et al. ont rapporté une augmentation significative de la rigidité cornéenne des yeux atteints lors d’une évaluation biomécanique de la cornée à l’aide du Corvis ST ³
• Opacité sous-capsulaire antérieure du cristallin : Choo et al. ont enregistré pour la première fois une opacité sous-capsulaire antérieure bilatérale chez un patient espagnol porteur de la mutation PRDX3 c.568G>C, suggérant que les dépôts de cette maladie ne sont pas nécessairement limités à la couche postérieure du stroma cornéen ⁴

Contrairement à d’autres dystrophies cornéennes, la morphologie des kératocytes et l’endothélium cornéen sont généralement normaux ².

Q Pourquoi les opacités de la PPPCD apparaissent-elles polychromes ?

A

Les micro-opacités de la couche pré-Descemet diffusent et réfléchissent la lumière, produisant des teintes jaune, verte et rouge. Cette polychromie est une caractéristique de la PPPCD et utile pour la distinguer des autres opacités cornéennes profondes.

3. Causes et facteurs de risque

La PPPCD suit un mode de transmission autosomique dominant avec une pénétrance élevée et une diversité phénotypique minimale ¹³. Dans le premier rapport de 1979, 8 des 46 membres d’une famille étudiée sur quatre générations étaient atteints, montrant un schéma autosomique dominant typique ¹.

Gènes associés

Alió Del Barrio et al. ont étudié en 2020 trois familles espagnoles non décrites (21 personnes) par séquençage d’exome entier (WES) et séquençage Sanger, et ont identifié des variants candidats ségrégeant avec les personnes atteintes ³.

• Gène PRDX3 : situé sur le chromosome humain 10q26.11. Une nouvelle mutation faux-sens c.568G>C (p.Asp190His) a été identifiée³. PRDX3 est une enzyme antioxydante spécifique des mitochondries appartenant à la famille des peroxyrédoxines, et les outils de prédiction in silico prévoient que cette mutation est délétère (damaging) pour la fonction protéique³. Dans une étude de confirmation de Choo et al. en 2022, une autre famille espagnole sans mutation PDZD8 a montré une ségrégation uniquement de PRDX3 c.568G>C, concluant que PRDX3 est le gène causal du PPPCD⁴.
• Gène PDZD8 : situé sur le chromosome 10q25.3-q26.11. Initialement, dans les trois familles d’Alió Del Barrio et al., une rare mutation intronique c.872+10A>T ségrégeait avec la mutation PRDX3³, mais cette mutation PDZD8 n’a pas été retrouvée dans la famille supplémentaire de Choo et al., ce qui suggère qu’elle n’est pas un facteur essentiel du PPPCD mais plutôt un modulateur potentiel⁴.
• Gène OR2M5 : une mutation faux-sens c.773T>C a été décrite comme candidate, mais les preuves soutenant son association avec la maladie sont limitées par rapport à PRDX3 et PDZD8³.

Prévention et soins quotidiens

Le PPPCD est une maladie héréditaire pour laquelle il n’existe pas de méthode de prévention établie. Si un membre de votre famille est atteint de PPPCD, il est recommandé de subir des examens ophtalmologiques réguliers. Bien que la maladie soit asymptomatique, la rigidité cornéenne peut être augmentée, ce qui peut entraîner des mesures de pression intraoculaire plus élevées que la réalité.

Q Le PPPCD est-il héréditaire chez les enfants ?

A

Le PPPCD suit un mode de transmission autosomique dominant avec une pénétrance élevée. Si un parent est atteint de PPPCD, la probabilité théorique de transmission à l’enfant est de 50 %. Un conseil génétique peut être utile.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le diagnostic du PPPCD repose principalement sur l’examen clinique à la lampe à fente. En raison de la diversité phénotypique minimale, le diagnostic est relativement facile à partir de l’apparence caractéristique.

Examens d’imagerie

• Examen à la lampe à fente : observation directe des opacités ponctuées polychromes dans la couche pré-descemétique. C’est l’examen le plus fondamental et le plus important¹.
• Microscopie confocale : selon le rapport de Lagrou et al., des opacités ponctuées hyperréflectives ont été confirmées dans la région pré-descemétique, et la morphologie des cellules endothéliales était normale². Utile également pour le diagnostic différentiel avec d’autres dystrophies cornéennes profondes.
• Tomographie par cohérence optique du segment antérieur (OCT) : utile pour l’évaluation structurelle des différentes couches de la cornée.
• Examen de biomécanique cornéenne (Corvis ST, etc.) : Alió Del Barrio et al. ont rapporté une augmentation significative de la rigidité cornéenne dans les yeux atteints, ce qui pourrait aider à différencier des dystrophies profondes similaires³
• Microscopie spéculaire : utilisée pour évaluer les cellules endothéliales de la cornée

Tests génétiques

Le séquençage Sanger ou le séquençage complet de l’exome (WES) permet de cribler principalement la mutation PRDX3 c.568G>C³⁴.

Diagnostic différentiel

Les maladies présentant des opacités cornéennes profondes à différencier de la PPPCD sont énumérées ci-dessous.

Maladie différentielle	Caractéristiques
Dystrophie cristalline de la cornée	Opacités granuleuses fines dans le stroma profond
Dystrophie filamenteuse profonde	Opacités profondes filamenteuses
Dystrophie maculaire de la cornée	Opacité cornéenne diffuse, mutation du gène CHST6

Dans l’étude d’Alió Del Barrio et al., la rigidité physique de la cornée était significativement augmentée dans les yeux atteints de PPPCD, mais aucune anomalie des valeurs réfractives ou de la topographie cornéenne n’a été observée³. Cette caractéristique pourrait aider à différencier des dystrophies profondes similaires.

Q Pourquoi la pression intraoculaire peut-elle être élevée chez les patients atteints de PPPCD ?

A

Une augmentation de la rigidité cornéenne a été rapportée dans la PPPCD³. La mesure de la pression intraoculaire (en particulier avec le tonomètre à aplanation de Goldmann) étant influencée par les propriétés physiques de la cornée, une rigidité cornéenne élevée peut donner des valeurs plus élevées que la pression réelle (pseudo-hypertonie).

5. Traitement standard

La PPPCD est une maladie asymptomatique et aucun rapport n’a constamment montré d’impact sur l’acuité visuelle depuis sa première description en 1979¹². Par conséquent, aucun traitement n’est généralement nécessaire.

• Surveillance : Un examen ophtalmologique régulier peut être recommandé. Dans le suivi de Lagrou et al., aucune progression n’a été observée pendant la période de suivi de 6 mois²
• Greffe de cornée : Théoriquement indiquée uniquement en cas de déficience visuelle significative due à des lésions parenchymateuses étendues, mais aucun cas nécessitant une greffe de cornée n’a été rapporté à ce jour.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé

La physiopathologie de la PPPCD n’est pas entièrement élucidée, mais les observations suivantes ont été rapportées.

Rôle de PRDX3

PRDX3 est une peroxydase localisée dans les mitochondries, impliquée dans la défense antioxydante de la chaîne respiratoire mitochondriale. La mutation faux-sens c.568G>C (p.Asp190His) associée à la PPPCD est prédite par des outils in silico comme endommageant la fonction protéique³. Des études de réplication par Choo et al. ont montré que cette mutation ségrégeait également dans une autre famille sans mutation PDZD8, ce qui suggère que PRDX3 est le principal gène responsable de la PPPCD à l’heure actuelle⁴. On suppose qu’un dysfonctionnement de PRDX3 perturbe l’équilibre redox mitochondrial, conduisant à la formation d’opacités dans la région pré-descemétique, mais le mécanisme détaillé reste inconnu.

Rôle de PDZD8

La mutation intronique c.872+10A>T de PDZD8 crée un nouveau site donneur d’épissage cryptique dans l’intron, et des essais d’épissage in vivo ont montré qu’elle génère des isoformes de transcription anormales³. PDZD8 étant localisé dans la membrane du réticulum endoplasmique et la membrane associée aux mitochondries (MAM), on a émis l’hypothèse qu’une anomalie de la communication réticulum-mitochondrie pourrait affecter les processus en aval. Cependant, comme aucune mutation PDZD8 n’a été trouvée dans les familles supplémentaires de Choo et al., il est probable que son rôle se limite à celui d’un modificateur⁴.

Nature des dépôts et maintien des kératocytes

Dans les images de microscopie confocale de Lagrou et al., des opacités ponctuées hyperréflectives sont observées dans la région pré-Descemet, tandis que les cellules endothéliales cornéennes conservent un arrangement hexagonal normal ². Dans le rapport de cas de Lanza et al., les dépôts ont été observés à la fois dans la matrice stromale et le cytoplasme des kératocytes, mais aucun impact sur la fonction visuelle ou l’évolution n’a été confirmé ⁶. Cela suggère que l’opacité est principalement due au dépôt de substance extracellulaire, sans dégénérescence sévère des cellules stromales elles-mêmes.

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7. Références

1. Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.

2. Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.

3. Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.

4. Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.

5. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.

6. Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.