Distrofia corneale pre-descemetica punteggiata policromatica
Punti chiave in sintesi
Sezione intitolata “Punti chiave in sintesi”1. Cos’è la distrofia corneale pre-descemetica punteggiata e policromatica
Sezione intitolata “1. Cos’è la distrofia corneale pre-descemetica punteggiata e policromatica”La distrofia corneale pre-descemetica punteggiata e policromatica (PPPCD) è una distrofia corneale ereditaria molto rara caratterizzata dalla comparsa di microopacità punteggiate (punctiform) e policromatiche nello strato posteriore dello stroma corneale, anteriormente alla membrana di Descemet. Fu descritta per la prima volta nel 1979 da Fernandez-Sasso et al. in una famiglia argentina di quattro generazioni 1.
Posizione nella classificazione IC3D
Sezione intitolata “Posizione nella classificazione IC3D”La terza edizione della classificazione dell’International Committee for Classification of Corneal Dystrophies (IC3D) è stata pubblicata nel 2024. Dopo l’identificazione del gene causale (PRDX3), la PPPCD è stata promossa dalla precedente categoria 4 alla categoria 1 (distrofia corneale geneticamente confermata, stabilita come entità patologica indipendente) 5. Si noti che la più ampia «distrofia corneale pre-descemetica (PDCD)» rimane ancora in categoria 4, mentre la PPPCD è posizionata come malattia ereditaria indipendente all’interno di tale quadro 5.
Dal primo rapporto nel 1979, sono state segnalate solo pochissime famiglie in tutto il mondo, rendendola una distrofia corneale estremamente rara 12. A lungo classificata in categoria 4 dell’IC3D, dopo l’identificazione delle mutazioni del gene PRDX3 nel 2020, è stata riclassificata in categoria 1 (entità patologica con base genetica stabilita) nella 3ª edizione dell’IC3D nel 2024 35.
2. Principali sintomi e reperti clinici
Sezione intitolata “2. Principali sintomi e reperti clinici”
Sintomi soggettivi
Sezione intitolata “Sintomi soggettivi”I pazienti con PPPCD non presentano sintomi soggettivi 12. Non ci sono segnalazioni di disturbi visivi, malattie oculari o sintomi sistemici; la scoperta è accidentale durante l’esame con lampada a fessura. Nel primo rapporto di Fernandez-Sasso et al. del 1979, tutti gli individui affetti erano asintomatici e la vista non era compromessa 1. In un caso familiare del 2016 di Lagrou et al. (bambino di 9 anni, padre e fratello), non sono stati osservati sintomi né progressione delle opacità dopo 6 mesi di follow-up 2.
Reperti clinici
Sezione intitolata “Reperti clinici”L’esame con lampada a fessura mostra i seguenti reperti 13:
- Opacità puntiformi: numerose opacità puntiformi di circa 10-15 μm sono distribuite uniformemente nello strato posteriore dello stroma corneale, anteriormente alla membrana di Descemet 3
- Policromia: le opacità sono altamente riflettenti e presentano tonalità gialle, verdi e rosse 1
- Distribuzione: sono presenti in tutto lo stroma posteriore, ma la densità è maggiore nello strato più profondo (area pre-Descemet) 3
- Aumento della rigidità corneale: Alió Del Barrio et al. hanno riportato un aumento significativo della rigidità corneale degli occhi affetti in una valutazione biomeccanica della cornea utilizzando Corvis ST 3
- Opacità sottocapsulare anteriore del cristallino: Choo et al. hanno registrato per la prima volta un’opacità sottocapsulare anteriore bilaterale in un probando spagnolo con la mutazione PRDX3 c.568G>C, suggerendo che i depositi di questa malattia non sono necessariamente limitati allo strato posteriore dello stroma corneale 4
A differenza di altre distrofie corneali, la morfologia dei cheratociti e l’endotelio corneale sono generalmente normali 2.
Le micro-opacità nello strato pre-Descemet diffondono e riflettono la luce, producendo tonalità gialle, verdi e rosse. Questa policromia è una caratteristica della PPPCD ed è utile per distinguerla da altre opacità corneali profonde.
3. Cause e fattori di rischio
Sezione intitolata “3. Cause e fattori di rischio”La PPPCD segue un modello di ereditarietà autosomica dominante con elevata penetranza e minima variabilità fenotipica 13. Nel primo rapporto del 1979, 8 dei 46 membri della famiglia studiati su quattro generazioni erano affetti, mostrando un tipico pattern autosomico dominante 1.
Geni associati
Sezione intitolata “Geni associati”Alió Del Barrio et al. nel 2020 hanno studiato tre famiglie spagnole non descritte in precedenza (21 individui) mediante sequenziamento dell’intero esoma (WES) e sequenziamento Sanger, e hanno identificato varianti candidate che segregavano con gli individui affetti 3.
- Gene PRDX3: localizzato sul cromosoma umano 10q26.11. È stata identificata una nuova mutazione missenso c.568G>C (p.Asp190His)3. PRDX3 è un enzima antiossidante mitocondrio-specifico appartenente alla famiglia delle perossiredossine, e gli strumenti di predizione in silico prevedono che questa mutazione sia dannosa (damaging) per la funzione proteica3. In uno studio di conferma di Choo et al. del 2022, un’altra famiglia spagnola senza mutazione PDZD8 ha mostrato segregazione solo della mutazione PRDX3 c.568G>C, concludendo che PRDX3 è il gene causale del PPPCD4.
- Gene PDZD8: localizzato sul cromosoma 10q25.3-q26.11. Inizialmente, nelle tre famiglie di Alió Del Barrio et al., una rara mutazione intronica c.872+10A>T segregava insieme alla mutazione PRDX33, ma nella famiglia aggiuntiva di Choo et al. questa mutazione PDZD8 non è stata trovata, pertanto ora non è considerata un fattore essenziale per il PPPCD, ma piuttosto un possibile modificatore4.
- Gene OR2M5: una mutazione missenso c.773T>C è stata descritta come candidata, ma le prove a sostegno della sua associazione con la malattia sono limitate rispetto a PRDX3 e PDZD83.
Il PPPCD segue un modello di ereditarietà autosomico dominante con elevata penetranza. Se un genitore è affetto da PPPCD, la probabilità teorica di trasmissione al figlio è del 50%. La consulenza genetica può essere utile.
4. Diagnosi e metodi di esame
Sezione intitolata “4. Diagnosi e metodi di esame”La diagnosi di PPPCD è principalmente clinica mediante esame con lampada a fessura. A causa della minima variabilità fenotipica, la diagnosi è relativamente facile dall’aspetto caratteristico.
Esami di imaging
Sezione intitolata “Esami di imaging”- Esame con lampada a fessura: osservazione diretta di opacità punteggiate policrome nello strato pre-descemetico. L’esame più basilare e importante1.
- Microscopia confocale: secondo il rapporto di Lagrou et al., sono state confermate opacità punteggiate iperriflettenti nella regione pre-descemetica e la morfologia delle cellule endoteliali era normale2. Utile anche per la diagnosi differenziale con altre distrofie corneali profonde.
- Tomografia a coerenza ottica del segmento anteriore (OCT): utile per la valutazione strutturale dei vari strati corneali.
- Esame di biomeccanica corneale (Corvis ST, ecc.): Alió Del Barrio et al. hanno riportato un aumento significativo della rigidità corneale negli occhi affetti, che potrebbe aiutare nella differenziazione da distrofie profonde simili3
- Microscopia speculare: utilizzata per la valutazione delle cellule endoteliali corneali
Test genetici
Sezione intitolata “Test genetici”Tramite sequenziamento Sanger o sequenziamento dell’intero esoma (WES) è possibile effettuare uno screening incentrato su PRDX3 c.568G>C34.
Diagnosi differenziale
Sezione intitolata “Diagnosi differenziale”Le malattie che presentano opacità corneali profonde da differenziare dalla PPPCD sono elencate di seguito.
| Malattia differenziale | Caratteristiche |
|---|---|
| Distrofia cristallina corneale | Opacità granulari fini nello stroma profondo |
| Distrofia filamentosa profonda | Opacità profonde filamentose |
| Distrofia maculare corneale | Opacità corneale diffusa, mutazione del gene CHST6 |
Nello studio di Alió Del Barrio et al., la rigidità fisica della cornea era significativamente aumentata negli occhi affetti da PPPCD, ma non sono state riscontrate anomalie nei valori refrattivi o nella topografia corneale3. Questa caratteristica potrebbe aiutare nella differenziazione da distrofie profonde simili.
Nella PPPCD è stato riportato un aumento della rigidità corneale3. La misurazione della pressione intraoculare (in particolare con il tonometro ad applanazione di Goldmann) è influenzata dalle proprietà fisiche della cornea, quindi un’elevata rigidità corneale può mostrare valori più alti della pressione reale (pseudo-ipertensione).
5. Trattamento standard
Sezione intitolata “5. Trattamento standard”La PPPCD è una malattia asintomatica e non ci sono segnalazioni coerenti di un impatto sulla vista dalla prima descrizione nel 197912. Pertanto, fondamentalmente non è necessario alcun trattamento.
- Osservazione : Può essere raccomandato un esame oculistico regolare. Anche nel follow-up di Lagrou et al. non è stata osservata progressione durante il periodo di osservazione di 6 mesi2
- Trapianto di cornea : Teoricamente indicato solo in caso di grave compromissione visiva dovuta a lesioni parenchimali estese, ma finora non sono stati segnalati casi che abbiano richiesto un trapianto di cornea.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato
Sezione intitolata “6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato”La fisiopatologia della PPPCD non è completamente chiarita, ma sono state riportate le seguenti osservazioni.
Ruolo di PRDX3
Sezione intitolata “Ruolo di PRDX3”PRDX3 è una perossidasi localizzata nei mitocondri, coinvolta nella difesa antiossidante della catena respiratoria mitocondriale. La mutazione missenso c.568G>C (p.Asp190His) associata alla PPPCD è prevista da strumenti di predizione in silico come dannosa per la funzione proteica3. Studi di replica di Choo et al. hanno mostrato che questa mutazione segregava anche in un’altra famiglia senza mutazione PDZD8, quindi attualmente PRDX3 è considerato il gene causativo principale della PPPCD4. Si ipotizza che la disfunzione di PRDX3 alteri l’equilibrio redox mitocondriale, portando alla formazione di opacità nella area pre-descemetica, ma il meccanismo dettagliato è sconosciuto.
Ruolo di PDZD8
Sezione intitolata “Ruolo di PDZD8”La mutazione intronica c.872+10A>T di PDZD8 crea un nuovo sito donatore di splicing criptico nell’introne, ed è stato riportato che in saggi di splicing in vivo genera isoforme trascrizionali anomale3. Poiché PDZD8 è localizzato nella membrana del reticolo endoplasmatico e nella membrana associata ai mitocondri (MAM), si è ipotizzato che un’anomalia nella comunicazione reticolo-mitocondrio possa influenzare i processi a valle. Tuttavia, poiché nelle famiglie aggiuntive di Choo et al. non è stata trovata alcuna mutazione PDZD8, è probabile che il suo ruolo sia limitato a quello di modificatore4.
Natura dei depositi e mantenimento dei cheratociti
Sezione intitolata “Natura dei depositi e mantenimento dei cheratociti”Nelle immagini di microscopia confocale di Lagrou et al., si osservano opacità puntiformi iperriflettenti nella regione pre-Descemet, mentre le cellule endoteliali corneali mantengono un normale arrangiamento esagonale 2. Anche nel case report di Lanza et al., i depositi sono stati riscontrati sia nella matrice stromale che nel citoplasma dei cheratociti, ma non è stato confermato alcun impatto sulla funzione visiva o sul decorso 6. Ciò suggerisce che l’opacità sia principalmente dovuta alla deposizione di sostanza extracellulare, senza una grave degenerazione delle cellule stromali stesse.
7. Riferimenti
Sezione intitolata “7. Riferimenti”Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.
Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.
Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.
Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.
Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.
Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.