Punktförmige polychrome prädescemetale Hornhautdystrophie

Auf einen Blick

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• Die punktförmige polychrome prädescemetale Hornhautdystrophie (PPPCD) ist eine sehr seltene Hornhautdystrophie, bei der polychrome Mikrotrübungen in der prädescemetalen Schicht auftreten.
• Autosomal-dominanter Erbgang mit hoher Penetranz.
• Mutationen in den Genen PRDX3 und PDZD8 sind an der Entstehung beteiligt.
• Asymptomatisch, häufig Zufallsbefund bei der Spaltlampenuntersuchung.
• In der neuesten IC3D-Klassifikation (3. Auflage, 2024) wurde sie in „Kategorie 1“ hochgestuft und als eigenständige Krankheitseinheit etabliert ⁵.
• Die Sehprognose ist gut, in der Regel ist keine Behandlung erforderlich.

1. Was ist die punctiforme und polychromatische prädescemetale Hornhautdystrophie?

Die punctiforme und polychromatische prädescemetale Hornhautdystrophie (PPPCD) ist eine sehr seltene erbliche Hornhautdystrophie, die durch das Auftreten von punktförmigen (punctiformen) und polychromatischen Mikrotrübungen in der hinteren Schicht des Hornhautstromas vor der Descemet-Membran gekennzeichnet ist. Sie wurde erstmals 1979 von Fernandez-Sasso et al. in einer argentinischen Familie über vier Generationen beschrieben ¹.

Stellung in der IC3D-Klassifikation

Die dritte Auflage der Klassifikation des International Committee for Classification of Corneal Dystrophies (IC3D) wurde 2024 veröffentlicht. Nach Identifizierung des verursachenden Gens (PRDX3) wurde die PPPCD von der bisherigen Kategorie 4 in Kategorie 1 (genetisch bestätigte, als eigenständige Krankheitseinheit etablierte Hornhautdystrophie) hochgestuft ⁵. Die weiter gefasste „prädescemetale Hornhautdystrophie (PDCD)“ verbleibt weiterhin in Kategorie 4, während die PPPCD innerhalb dieses Rahmens als eigenständige Erbkrankheit positioniert ist ⁵.

Q Wie selten ist die PPPCD?

A

Seit dem ersten Bericht im Jahr 1979 wurden weltweit nur sehr wenige Familien beschrieben, was sie zu einer äußerst seltenen Hornhautdystrophie macht ¹². Lange Zeit in Kategorie 4 der IC3D-Klassifikation eingeordnet, wurde sie nach der Identifizierung von PRDX3-Genmutationen im Jahr 2020 in der 3. Auflage der IC3D im Jahr 2024 in Kategorie 1 (Krankheitseinheit mit etablierter genetischer Grundlage) umklassifiziert ³⁵.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Spaltlampenfoto einer prädescemetalen Hornhautdystrophie

Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, et al. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases Journal. 2009 Dec 14; 2:9317. Figure 1. PMCID: PMC2803980. License: CC BY.

Die Spaltlampe zeigt feine, glitzernde Trübungen, die vom hinteren Stroma bis zum prädescemetalen Bereich verstreut sind. Mikroablagerungen mit polychromatischen Reflexen sind vor der Descemet-Membran verteilt.

Subjektive Symptome

Patienten mit PPPCD zeigen keine subjektiven Symptome ¹². Es gibt keine Berichte über Sehstörungen, Augenerkrankungen oder systemische Symptome; der Zufallsbefund wird bei der Spaltlampenmikroskopie entdeckt. Bereits im ersten Bericht von Fernandez-Sasso et al. 1979 waren alle Betroffenen asymptomatisch und die Sehkraft nicht beeinträchtigt ¹. In einer Familienstudie von Lagrou et al. 2016 (9-jähriger Junge, Vater und Bruder) wurden nach 6-monatiger Nachbeobachtung keine Symptome oder eine Progression der Trübungen festgestellt ².

Klinische Befunde

Die Spaltlampenmikroskopie zeigt folgende Befunde ¹³:

• Punktförmige Trübungen: Zahlreiche punktförmige Trübungen von etwa 10–15 μm Größe sind gleichmäßig in der hinteren Schicht des Hornhautstromas vor der Descemet-Membran verteilt ³
• Polychromie: Die Trübungen sind stark reflektierend und zeigen gelbe, grüne und rote Farbtöne ¹
• Verteilung: Sie finden sich im gesamten hinteren Stroma, aber die Dichte ist in der tiefsten Schicht (prä-Descemet-Bereich) am höchsten ³
• Erhöhte Hornhautsteifigkeit: Alió Del Barrio et al. berichteten über eine signifikant erhöhte Hornhautsteifigkeit betroffener Augen bei der biomechanischen Bewertung der Hornhaut mittels Corvis ST ³
• Vordere subkapsuläre Linsentrübung: Choo et al. dokumentierten erstmals eine bilaterale vordere subkapsuläre Linsentrübung bei einem spanischen Probanden mit der PRDX3 c.568G>C-Mutation, was darauf hindeutet, dass die Ablagerungen dieser Erkrankung nicht unbedingt auf die hintere Schicht des Hornhautstromas beschränkt sind ⁴

Im Gegensatz zu anderen Hornhautdystrophien sind die Morphologie der Keratozyten und das Hornhautendothel in der Regel normal ².

Q Warum erscheinen die Trübungen bei PPPCD polychrom?

A

Die Mikrotrübungen in der prä-Descemet-Schicht streuen und reflektieren Licht und erzeugen gelbe, grüne und rote Farbtöne. Diese Polychromie ist ein charakteristischer Befund der PPPCD und hilfreich bei der Abgrenzung zu anderen tiefen Hornhauttrübungen.

3. Ursachen und Risikofaktoren

PPPCD folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit hoher Penetranz und minimaler phänotypischer Variabilität ¹³. Im ersten Bericht von 1979 waren 8 von 46 untersuchten Familienmitgliedern über vier Generationen betroffen, was ein typisches autosomal-dominantes Muster zeigt ¹.

Assoziierte Gene

Alió Del Barrio et al. untersuchten 2020 drei zuvor nicht beschriebene spanische Familien (21 Personen) mittels Whole-Exome-Sequenzierung (WES) und Sanger-Sequenzierung und identifizierten Kandidatenvarianten, die mit den Betroffenen segregierten ³.

• PRDX3-Gen: lokalisiert auf dem menschlichen Chromosom 10q26.11. Eine neue Missense-Mutation c.568G>C (p.Asp190His) wurde identifiziert³. PRDX3 ist ein mitochondrienspezifisches antioxidatives Enzym aus der Peroxiredoxin-Familie, und In-silico-Vorhersagetools sagen voraus, dass diese Mutation schädlich (damaging) für die Proteinfunktion ist³. In einer Bestätigungsstudie von Choo et al. aus dem Jahr 2022 wurde in einer anderen spanischen Familie ohne PDZD8-Mutation nur die PRDX3 c.568G>C-Mutation segregiert, was zu dem Schluss führte, dass PRDX3 das ursächliche Gen für PPPCD ist⁴.
• PDZD8-Gen: lokalisiert auf Chromosom 10q25.3-q26.11. Ursprünglich segregierte in den drei Familien von Alió Del Barrio et al. eine seltene Intron-Mutation c.872+10A>T zusammen mit der PRDX3-Mutation³, aber in der zusätzlichen Familie von Choo et al. wurde diese PDZD8-Mutation nicht gefunden, sodass sie heute nicht als essentieller Faktor für PPPCD, sondern eher als möglicher Modifikator angesehen wird⁴.
• OR2M5-Gen: Eine Missense-Mutation c.773T>C wurde als Kandidat beschrieben, aber die Evidenz für eine Assoziation mit der Erkrankung ist im Vergleich zu PRDX3 und PDZD8 begrenzt³.

Prävention und tägliche Pflege

PPPCD ist eine Erbkrankheit, für die es keine etablierte Präventionsmethode gibt. Wenn in Ihrer Familie jemand an PPPCD leidet, wird empfohlen, regelmäßige augenärztliche Untersuchungen durchführen zu lassen. Obwohl die Erkrankung asymptomatisch ist, kann die Hornhautsteifigkeit erhöht sein, was zu höheren Augeninnendruckmessungen als tatsächlich führen kann.

Q Wird PPPCD an Kinder vererbt?

A

PPPCD folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit hoher Penetranz. Wenn ein Elternteil an PPPCD erkrankt ist, beträgt die theoretische Wahrscheinlichkeit einer Vererbung an das Kind 50%. Eine genetische Beratung kann hilfreich sein.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Die Diagnose von PPPCD erfolgt hauptsächlich klinisch mittels Spaltlampenmikroskopie. Aufgrund der minimalen phänotypischen Variabilität ist die Diagnose anhand des charakteristischen Erscheinungsbildes relativ einfach.

Bildgebende Untersuchungen

• Spaltlampenmikroskopie: Direkte Beobachtung punktförmiger polychromer Trübungen in der prädescemetischen Schicht. Die grundlegendste und wichtigste Untersuchung¹.
• Konfokale Mikroskopie: Laut dem Bericht von Lagrou et al. wurden hyperreflektive punktförmige Trübungen im prädescemetischen Bereich bestätigt, und die Morphologie der Endothelzellen war normal². Auch nützlich zur Abgrenzung von anderen tiefen Hornhautdystrophien.
• Optische Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (OCT): Nützlich zur strukturellen Beurteilung der verschiedenen Hornhautschichten.
• Hornhaut-Biomechanik-Untersuchung (Corvis ST etc.): Alió Del Barrio et al. berichteten über eine signifikante Zunahme der Hornhautsteifigkeit in betroffenen Augen, was hilfreich bei der Abgrenzung zu ähnlichen tiefen Dystrophien sein könnte³
• Spiegelmikroskopie: Zur Beurteilung der Hornhaut-Endothelzellen

Gentest

Durch Sanger-Sequenzierung oder Whole-Exome-Sequencing (WES) kann vor allem auf PRDX3 c.568G>C gescreent werden³⁴.

Differenzialdiagnose

Erkrankungen mit tiefen Hornhauttrübungen, die von der PPPCD abgegrenzt werden sollten, sind im Folgenden aufgeführt.

Differenzialdiagnose	Merkmale
Kristalline Hornhautdystrophie	Feine körnige Trübungen im tiefen Stroma
Tiefe filamentäre Dystrophie	Filamentäre tiefe Trübungen
Makuläre Hornhautdystrophie	Diffuse Hornhauttrübung, CHST6-Genmutation

In der Studie von Alió Del Barrio et al. war die physikalische Steifigkeit der Hornhaut in PPPCD-betroffenen Augen signifikant erhöht, jedoch wurden keine Auffälligkeiten der Refraktionswerte oder der Hornhauttopographie festgestellt³. Dieses Merkmal könnte bei der Abgrenzung zu ähnlichen tiefen Dystrophien hilfreich sein.

Q Warum kann der Augeninnendruck bei Patienten mit PPPCD erhöht sein?

A

Bei PPPCD wurde eine erhöhte Hornhautsteifigkeit berichtet³. Die Augeninnendruckmessung (insbesondere mit dem Goldmann-Applanationstonometer) wird durch die physikalischen Eigenschaften der Hornhaut beeinflusst, sodass eine hohe Hornhautsteifigkeit zu höheren Werten als dem tatsächlichen Druck (Pseudohypertonie) führen kann.

5. Standardbehandlung

PPPCD ist eine asymptomatische Erkrankung, und seit der Erstbeschreibung 1979 gibt es durchgängig keine Berichte über eine Beeinträchtigung des Sehvermögens¹². Daher ist grundsätzlich keine Behandlung erforderlich.

• Beobachtung : Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen können empfohlen werden. Auch in der Nachbeobachtung von Lagrou et al. wurde während des 6-monatigen Beobachtungszeitraums keine Progression festgestellt²
• Hornhauttransplantation : Theoretisch nur indiziert bei erheblicher Sehbeeinträchtigung durch ausgedehnte Parenchymläsionen, aber es gibt bisher keine Berichte über eine erforderliche Hornhauttransplantation.

6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus

Die Pathophysiologie der PPPCD ist nicht vollständig geklärt, aber folgende Erkenntnisse wurden berichtet.

Rolle von PRDX3

PRDX3 ist eine in den Mitochondrien lokalisierte Peroxidase, die an der antioxidativen Abwehr der mitochondrialen Atmungskette beteiligt ist. Die mit PPPCD assoziierte Missense-Mutation c.568G>C (p.Asp190His) wird von In-silico-Vorhersagetools als proteinschädigend vorhergesagt³. Nachuntersuchungen von Choo et al. zeigten, dass diese Mutation auch in einer anderen Familie ohne PDZD8-Mutation segregierte, weshalb PRDX3 derzeit als Hauptverursachergen für PPPCD angesehen wird⁴. Es wird vermutet, dass eine Funktionsstörung von PRDX3 das mitochondriale Redoxgleichgewicht stört und zur Trübung im prädescemetalen Bereich führt, aber der genaue Mechanismus ist unbekannt.

Rolle von PDZD8

Die Intron-Mutation c.872+10A>T von PDZD8 erzeugt eine neue kryptische Donor-Spleißstelle im Intron und wurde in In-vivo-Spleiß-Assays als Ursache für abnormale Transkriptisoformen berichtet³. Da PDZD8 in der Membran des endoplasmatischen Retikulums und der mitochondrienassoziierten Membran (MAM) lokalisiert ist, wurde vermutet, dass eine Anomalie der ER-Mitochondrien-Kommunikation nachgeschaltete Prozesse beeinflussen könnte. Da jedoch in den zusätzlichen Familien von Choo et al. keine PDZD8-Mutation gefunden wurde, ist seine Rolle wahrscheinlich auf die eines Modifikators beschränkt⁴.

Beschaffenheit der Ablagerungen und Erhalt der Keratozyten

In den konfokalmikroskopischen Aufnahmen von Lagrou et al. werden im prä-Descemet-Bereich hochreflektierende punktförmige Trübungen beobachtet, während die Hornhautendothelzellen eine normale hexagonale Anordnung beibehalten ². Auch im Fallbericht von Lanza et al. wurden Ablagerungen sowohl in der Stromamatrix als auch im Zytoplasma der Keratozyten festgestellt, jedoch wurde kein Einfluss auf die Sehfunktion oder den Verlauf bestätigt ⁶. Dies deutet darauf hin, dass die Trübung hauptsächlich auf die Ablagerung extrazellulärer Substanzen zurückzuführen ist, ohne dass eine schwere Degeneration der Stromazellen selbst vorliegt.

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7. Literaturverzeichnis

1. Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.

2. Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.

3. Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.

4. Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.

5. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.

6. Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.