Noktasal Polikromatik Pre-Descemet Kornea Distrofisi
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Noktasal ve Polikromatik Pre-Descemet Kornea Distrofisi
Section titled “1. Noktasal ve Polikromatik Pre-Descemet Kornea Distrofisi”Noktasal ve polikromatik pre-Descemet kornea distrofisi (PPPCD), Descemet membranı öncesinde kornea stromasının arka tabakasında noktasal ve polikromatik mikroopasitelerin ortaya çıktığı çok nadir bir kalıtsal kornea distrofisidir. İlk olarak 1979’da Fernandez-Sasso ve arkadaşları tarafından Arjantin’de dört kuşaklı bir ailede tanımlanmıştır1.
IC3D Sınıflandırmasındaki Yeri
Section titled “IC3D Sınıflandırmasındaki Yeri”Uluslararası Kornea Distrofileri Sınıflandırma Komitesi (IC3D) sınıflandırmasının 2024’te 3. baskısı yayımlanmış ve PPPCD, sorumlu genin (PRDX3) tanımlanmasıyla önceki Kategori 4’ten Kategori 1’e (genetik olarak kanıtlanmış, bağımsız bir hastalık birimi olarak kabul edilen kornea distrofisi) yükseltilmiştir5. Daha geniş anlamdaki ‘pre-Descemet kornea distrofisi (PDCD)’ ise halen Kategori 4’te kalmış olup, PPPCD bu çerçevede bağımsız bir kalıtsal hastalık olarak konumlandırılmıştır5.
PPPCD, 1979’daki ilk rapordan bu yana dünya çapında yalnızca çok az sayıda ailede bildirilmiş son derece nadir bir kornea distrofisidir12. Uzun süre IC3D sınıflandırmasında Kategori 4’te yer almış, ancak 2020’de PRDX3 gen mutasyonunun tanımlanmasıyla 2024 IC3D 3. baskısında Kategori 1’e (genetik temeli kanıtlanmış hastalık birimi) yeniden sınıflandırılmıştır35.
2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular”
Subjektif Belirtiler
Section titled “Subjektif Belirtiler”PPPCD hastaları subjektif semptom göstermezler 12. Görme bozukluğu, göz hastalığı veya sistemik hastalık semptomları bildirilmemiştir ve yarık lamba mikroskobu muayenesi sırasında tesadüfen keşfedilir. 1979’daki Fernandez-Sasso ve ark.‘nın ilk raporunda da tüm etkilenen bireylerin asemptomatik olduğu ve durumun görmeyi etkilemediği belirtilmiştir 1. Lagrou ve ark.‘nın 2016’daki aile çalışmasında (9 yaşında erkek çocuk, baba ve kardeş) 6 aylık takipte semptom gelişimi veya bulanıklığın ilerlemesi gözlenmemiştir 2.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Yarık lamba mikroskobu muayenesinde aşağıdaki bulgular görülür 13:
- Noktasal bulanıklıklar: Yaklaşık 10-15 μm boyutunda çok sayıda noktasal bulanıklık, Descemet membranının önündeki arka korneal stromada homojen olarak dağılır 3
- Çok renklilik: Bulanıklıklar yüksek yansıtıcılığa sahiptir ve sarı, yeşil, kırmızı renk tonları gösterir 1
- Dağılım: Tüm arka korneal stromada görülür, ancak en derin tabakada (pre-Descemet bölgesi) en yoğundur 3
- Kornea sertliğinde artış: Alió Del Barrio ve ark., Corvis ST kullanarak yaptıkları kornea biyomekaniği değerlendirmesinde etkilenen gözlerde kornea sertliğinin anlamlı derecede arttığını bildirmiştir 3
- Ön subkapsüler lens bulanıklığı: Choo ve ark., PRDX3 c.568G>C mutasyonu taşıyan İspanyol bir probandda ilk kez bilateral ön subkapsüler lens bulanıklığı kaydetmiş olup, bu durum hastalıktaki birikintilerin mutlaka arka korneal stroma ile sınırlı olmayabileceğini düşündürmektedir 4
Diğer kornea distrofilerinden farklı olarak, keratositlerin (korneal stromal hücreler) morfolojisi ve kornea endoteli genellikle normaldir 2.
Pre-Descemet tabakasındaki mikro bulanıklıklar ışığı saçıp yansıtırken sarı, yeşil ve kırmızı renk tonları sergiler. Bu çok renklilik PPPCD’nin karakteristik bir bulgusudur ve diğer derin kornea bulanıklıklarından ayırt edilmesinde faydalıdır.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”PPPCD, yüksek penetrans ve minimal fenotipik çeşitlilik ile otozomal dominant kalıtım gösterir 13. 1979’daki ilk raporda, dört nesil boyunca incelenen 46 aile üyesinden 8’inin etkilendiği ve tipik bir otozomal dominant patern sergilediği bildirilmiştir 1.
İlgili Genler
Section titled “İlgili Genler”Alió Del Barrio ve ark., 2020 yılında daha önce bildirilmemiş üç İspanyol aileden 21 bireyi tüm ekzom dizileme (WES) ve Sanger dizileme ile inceleyerek etkilenen bireylerle ayrışan aday mutasyonları tanımlamıştır 3.
- PRDX3 geni: İnsan kromozomu 10q26.11’de yer alır. Yeni bir missens mutasyonu c.568G>C (p.Asp190His) tanımlanmıştır3. PRDX3, peroksiredoksin ailesine ait mitokondriye özgü bir antioksidan enzimdir ve in siliko tahmin araçları bu mutasyonun protein fonksiyonu üzerinde zararlı (damaging) olduğunu öngörmektedir3. Choo ve arkadaşlarının 2022’deki doğrulama çalışmasında, başka bir İspanyol ailesinde PDZD8 mutasyonu olmaksızın yalnızca PRDX3 c.568G>C’nin ayrıştığı doğrulanmış ve PRDX3’ün PPPCD’nin sorumlu geni olduğu sonucuna varılmıştır4.
- PDZD8 geni: Kromozom 10q25.3-q26.11’de yer alır. Alió Del Barrio ve arkadaşlarının ilk üç ailesinde, nadir bir intron mutasyonu c.872+10A>T, PRDX3 mutasyonu ile birlikte ayrışmıştı3, ancak Choo ve arkadaşlarının ek ailesinde bu PDZD8 mutasyonu bulunmadığından, günümüzde PPPCD için zorunlu bir faktör olmadığı, muhtemelen bir modifiye edici faktör olduğu düşünülmektedir4.
- OR2M5 geni: Missens mutasyonu c.773T>C aday olarak belirtilmiştir, ancak PRDX3 ve PDZD8 ile karşılaştırıldığında hastalıkla ilişkisini destekleyen kanıtlar sınırlıdır3.
PPPCD, yüksek penetranslı otozomal dominant kalıtım gösterir. Ebeveynlerden biri PPPCD’li ise, çocuğa geçme olasılığı teorik olarak %50’dir. Genetik danışmanlık faydalı olabilir.
4. Tanı ve test yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve test yöntemleri”PPPCD tanısı esas olarak yarık lamba mikroskobu ile klinik tanıdır. Fenotipik çeşitlilik minimal olduğu için karakteristik görünümden nispeten kolay teşhis edilebilir.
Görüntüleme
Section titled “Görüntüleme”- Yarık lamba mikroskobu: Descemet ön tabakasındaki noktasal polikromatik opasitelerin doğrudan gözlemlenmesi. En temel ve önemli incelemedir1.
- Konfokal mikroskopi: Lagrou ve arkadaşlarının raporunda, pre-Descemet bölgesinde yüksek yansıtıcı noktasal opasiteler doğrulanmış ve endotel hücre morfolojisi normal bulunmuştur2. Derin diğer kornea distrofilerinden ayırt etmede de faydalıdır.
- Ön segment optik koherens tomografi (OCT): Kornea katmanlarının yapısal değerlendirmesinde faydalıdır.
- Kornea biyomekanik testi (Corvis ST gibi): Alió Del Barrio ve ark., etkilenen gözlerde kornea sertliğinde anlamlı bir artış bildirmiş olup, bu durum benzer derin distrofilerden ayırt etmede yardımcı olabilir3
- Speküler mikroskopi: Kornea endotel hücrelerinin değerlendirilmesinde kullanılır
Genetik test
Section titled “Genetik test”Sanger dizileme veya tüm ekzom dizileme (WES) ile başta PRDX3 c.568G>C olmak üzere tarama yapılabilir34.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”PPPCD ile ayırt edilmesi gereken derin kornea bulanıklığına neden olan hastalıklar aşağıda listelenmiştir.
| Ayırıcı tanı | Özellik |
|---|---|
| Kornea granüler distrofisi | Kornea stromasının derin katmanlarında ince granüler bulanıklık |
| Derin filamentöz distrofi | İpliksi derin bulanıklık |
| Maküler kornea distrofisi | Yaygın kornea bulanıklığı, CHST6 gen mutasyonu |
Alió Del Barrio ve ark.nın çalışmasında, PPPCD’li gözlerde korneanın fiziksel sertliği anlamlı derecede artmış olmasına rağmen, refraktif değerler ve kornea topografisinde anormallik saptanmamıştır3. Bu özellik, benzer derin distrofilerden ayırt etmede yardımcı olabilir.
PPPCD’de kornea sertliğinde artış bildirilmiştir 3. Göz içi basıncı ölçümü (özellikle Goldmann aplanasyon tonometresi) korneanın fiziksel özelliklerinden etkilenir, bu nedenle yüksek kornea sertliği gerçek basınçtan daha yüksek değerlere (yalancı yüksek) yol açabilir.
5. Standart Tedavi
Section titled “5. Standart Tedavi”PPPCD asemptomatik bir hastalıktır ve 1979’daki ilk tanımlamadan bu yana görme üzerinde etkisi olduğuna dair tutarlı bir rapor bulunmamaktadır 12. Bu nedenle temel olarak tedavi gereksizdir.
- İzlem: Düzenli oftalmolojik muayeneler önerilebilir. Lagrou ve arkadaşlarının takibinde de 6 aylık izlem süresinde ilerleme gözlenmemiştir 2
- Kornea nakli: Yalnızca geniş parankimal lezyonların ciddi görme bozukluğuna yol açması durumunda teorik olarak endikedir, ancak bugüne kadar kornea nakli gerektiren bir vaka bildirilmemiştir
6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması”PPPCD’nin patofizyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır, ancak aşağıdaki bulgular rapor edilmiştir.
PRDX3’ün Rolü
Section titled “PRDX3’ün Rolü”PRDX3, mitokondride lokalize bir peroksidazdır ve mitokondriyal solunum zincirinde antioksidan savunmada rol oynar. PPPCD ile ilişkili missense mutasyonu c.568G>C (p.Asp190His), in siliko tahmin araçları tarafından protein fonksiyonuna zarar verici olarak öngörülmüştür 3. Choo ve arkadaşlarının tekrar deneyinde bu mutasyonun PDZD8 mutasyonu olmayan başka bir ailede de ayrıştığı gösterildiğinden, şu anda PRDX3, PPPCD’nin ana sorumlu geni olarak kabul edilmektedir 4. PRDX3 işlev bozukluğunun mitokondriyal redoks dengesini bozarak Descemet öncesi alanda opasite oluşumuna yol açabileceği düşünülmektedir, ancak ayrıntılı mekanizma bilinmemektedir.
PDZD8’in Rolü
Section titled “PDZD8’in Rolü”PDZD8’in intronik mutasyonu c.872+10A>T, intron içinde gizli bir donor splice bölgesi oluşturur ve in vivo splice assay ile anormal transkript izoformlarına yol açtığı bildirilmiştir 3. PDZD8, endoplazmik retikulum membranı ve mitokondri ile ilişkili endoplazmik retikulum membranında (MAM) lokalize olduğundan, endoplazmik retikulum-mitokondri iletişimindeki anormalliğin alt süreçleri etkileyebileceği düşünülmektedir, ancak Choo ve arkadaşlarının ek ailelerinde PDZD8 mutasyonu bulunmadığından, rolünün büyük olasılıkla bir modifiye edici faktörle sınırlı olduğu düşünülmektedir 4.
Birikintilerin Özellikleri ve Keratositlerin Korunması
Section titled “Birikintilerin Özellikleri ve Keratositlerin Korunması”Lagrou ve arkadaşlarının konfokal mikroskopi görüntülerinde, pre-Descemet bölgesinde yüksek yansıtıcılı noktasal bulanıklıklar gözlenirken, kornea endotel hücreleri normal altıgen dizilimini korumaktadır2. Lanza ve arkadaşlarının vaka raporunda da birikintiler hem stromal matrikste hem de keratosit sitoplazmasında tespit edilmiş, ancak görme fonksiyonu veya seyir üzerinde bir etki gözlenmemiştir6. Bu durum, bulanıklığın esas olarak hücre dışı madde birikiminden kaynaklandığını ve stromal hücrelerin kendisinde ciddi bir dejenerasyon olmadığını düşündürmektedir.
7. Kaynaklar
Section titled “7. Kaynaklar”Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.
Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.
Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.
Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.
Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.
Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.