Distrofia corneana pré-Descemet puntiforme policromática
Pontos Principais
Seção intitulada “Pontos Principais”1. O que é a Distrofia Corneana Pré-Descemética Puntiforme e Policromática?
Seção intitulada “1. O que é a Distrofia Corneana Pré-Descemética Puntiforme e Policromática?”A Distrofia Corneana Pré-Descemética Puntiforme e Policromática (PPPCD) é uma distrofia corneana hereditária muito rara, caracterizada pelo aparecimento de opacidades puntiformes e policromáticas na camada posterior do estroma corneano anterior à membrana de Descemet. Foi descrita pela primeira vez em 1979 por Fernandez-Sasso et al. em uma família argentina de quatro gerações 1.
Classificação de acordo com o IC3D
Seção intitulada “Classificação de acordo com o IC3D”A terceira edição da classificação do Comitê Internacional para Classificação de Distrofias Corneanas (IC3D) foi publicada em 2024, e a PPPCD foi elevada da categoria 4 anterior para a Categoria 1 (distrofia corneana com suporte genético e estabelecida como entidade de doença independente) após a identificação do gene causador (PRDX3) 5. No entanto, a ‘Distrofia Corneana Pré-Descemética’ (PDCD) em sentido mais amplo ainda permanece na Categoria 4, e a PPPCD é posicionada como uma entidade hereditária independente dentro desse quadro 5.
Desde o primeiro relato em 1979, apenas um número muito pequeno de famílias foi relatado em todo o mundo, tornando-a uma distrofia corneana extremamente rara 12. Por muito tempo foi classificada na Categoria 4 do IC3D, mas após a identificação da mutação no gene PRDX3 em 2020, foi reclassificada para a Categoria 1 (entidade de doença com base genética estabelecida) na 3ª edição do IC3D em 2024 35.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”
Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”Pacientes com PPPCD não apresentam sintomas subjetivos 12. Não há relatos de queixas de deficiência visual, doenças oculares ou sintomas sistêmicos, sendo descobertos incidentalmente durante o exame com lâmpada de fenda. No primeiro relato de Fernandez-Sasso et al. em 1979, foi descrito que todos os afetados eram assintomáticos e não afetavam a visão 1. Em um estudo familiar de Lagrou et al. em 2016 (menino de 9 anos, pai e irmão), não foi observado desenvolvimento de sintomas ou progressão da opacidade durante 6 meses de acompanhamento 2.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”O exame com lâmpada de fenda revela os seguintes achados 13:
- Opacidades puntiformes: Múltiplas opacidades puntiformes de aproximadamente 10-15 μm de tamanho distribuídas uniformemente na camada posterior do estroma corneano anterior à membrana de Descemet 3
- Policromia: As opacidades são altamente refletivas e apresentam coloração amarela, verde e vermelha 1
- Distribuição: Encontradas em toda a camada posterior do estroma corneano, mas mais densas na camada mais posterior (área pré-Descemet) 3
- Aumento da rigidez corneana: Alió Del Barrio et al. relataram aumento significativo da rigidez corneana em olhos afetados usando o Corvis ST para avaliação biomecânica da córnea 3
- Opacidade do cristalino subcapsular anterior: Choo et al. registraram pela primeira vez opacidade do cristalino subcapsular anterior bilateral em um probando espanhol com mutação PRDX3 c.568G>C, sugerindo que os depósitos desta doença podem não estar limitados à camada posterior do estroma corneano 4
Ao contrário de outras distrofias corneanas, a morfologia dos ceratócitos (células do estroma corneano) e o endotélio corneano são geralmente normais 2.
Quando as micro-opacidades na camada pré-Descemet dispersam e refletem a luz, elas apresentam coloração amarela, verde e vermelha. Essa policromia é um achado característico da PPPCD e útil para diferenciar de outras opacidades corneanas profundas.
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A PPPCD segue um padrão de herança autossômico dominante com alta penetrância e variabilidade fenotípica mínima 13. No primeiro relato de 1979, 8 dos 46 membros da família investigados ao longo de 4 gerações foram afetados, demonstrando um padrão autossômico dominante típico 1.
Genes Relacionados
Seção intitulada “Genes Relacionados”Alió Del Barrio et al. em 2020 investigaram 21 indivíduos de 3 famílias espanholas não relatadas usando sequenciamento do exoma completo (WES) e sequenciamento de Sanger, e identificaram mutações candidatas que segregavam com os afetados 3.
- Gene PRDX3: Localizado no cromossomo humano 10q26.11. Uma nova mutação missense c.568G>C (p.Asp190His) foi identificada3. PRDX3 é uma enzima antioxidante mitocondrial específica pertencente à família das peroxirredoxinas, e ferramentas de predição in silico preveem que essa mutação é prejudicial (damaging) para a função da proteína3. Em um estudo de replicação por Choo et al. em 2022, em outra família espanhola sem mutação PDZD8, apenas a mutação PRDX3 c.568G>C segregou, concluindo-se que PRDX3 é o gene causador da PPPCD4.
- Gene PDZD8: Localizado no cromossomo 10q25.3-q26.11. Inicialmente, em três famílias do estudo de Alió Del Barrio, uma rara mutação intrônica c.872+10A>T segregava juntamente com a mutação PRDX33, mas nas famílias adicionais de Choo et al., essa mutação PDZD8 não foi encontrada, portanto atualmente acredita-se que não seja um fator essencial para a PPPCD, mas sim um possível fator modificador4.
- Gene OR2M5: A mutação missense c.773T>C foi mencionada como candidata, mas as evidências que apoiam sua associação com a doença são limitadas em comparação com PRDX3 e PDZD83.
A PPPCD segue um padrão de herança autossômico dominante com alta penetrância. Se um dos pais tem PPPCD, a probabilidade de transmitir para o filho é teoricamente de 50%. O aconselhamento genético pode ser útil.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”O diagnóstico da PPPCD é principalmente clínico, por meio do exame com lâmpada de fenda. Devido à variabilidade fenotípica mínima, o diagnóstico pode ser feito com relativa facilidade pela aparência característica.
Exames de Imagem
Seção intitulada “Exames de Imagem”- Exame com Lâmpada de Fenda: Observar diretamente as opacidades puntiformes policromáticas na camada pré-Descemet. É o exame mais básico e importante1.
- Microscopia Confocal: No relato de Lagrou et al., opacidades puntiformes hiperrefletivas foram confirmadas na região pré-Descemet, e a morfologia das células endoteliais estava normal2. Também é útil para diferenciar de outras distrofias corneanas profundas.
- Tomografia de Coerência Óptica de Segmento Anterior (OCT): Útil para avaliação estrutural das camadas da córnea.
- Exame de biomecânica corneana (Corvis ST, etc.): Alió Del Barrio e colaboradores relataram aumento significativo da rigidez corneana em olhos afetados, o que pode auxiliar na diferenciação de distrofias profundas semelhantes3
- Microscopia especular: Utilizada para avaliar as células endoteliais da córnea
Teste genético
Seção intitulada “Teste genético”Através de sequenciamento Sanger ou sequenciamento completo do exoma (WES), é possível realizar a triagem com foco em PRDX3 c.568G>C34.
Diagnóstico diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico diferencial”As doenças que causam opacidade corneana profunda e devem ser diferenciadas da PPPCD estão listadas abaixo.
| Doença diferencial | Características |
|---|---|
| Distrofia granular da córnea | Opacidade granular fina no estroma profundo da córnea |
| Distrofia filamentar profunda | Opacidade profunda em forma de filamento |
| Distrofia macular da córnea | Opacidade corneana difusa, mutação no gene CHST6 |
No estudo de Alió Del Barrio e colaboradores, embora a rigidez física da córnea tenha aumentado significativamente nos olhos com PPPCD, não foram encontradas anormalidades nos valores de refração ou na forma da córnea (topografia)3. Essa característica pode ser útil na diferenciação de distrofias profundas semelhantes.
No PPPCD, foi relatado aumento da rigidez corneana 3. A medição da pressão intraocular (especialmente com o tonômetro de Goldmann) é influenciada pelas propriedades físicas da córnea, portanto, uma rigidez corneana elevada pode resultar em leitura mais alta que a pressão real (pseudo-hipertensão).
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”O PPPCD é uma doença assintomática e não há relatos consistentes de impacto na visão desde sua primeira descrição em 1979 12. Portanto, basicamente não é necessário tratamento.
- Observação: Exames oftalmológicos regulares podem ser recomendados. No acompanhamento de Lagrou et al., não foi observada progressão durante o período de 6 meses 2
- Transplante de córnea: Teoricamente indicado apenas se houver comprometimento visual significativo devido a lesões parenquimatosas extensas, mas até o momento não há relatos de casos que necessitaram de transplante de córnea.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado”A fisiopatologia do PPPCD não é totalmente compreendida, mas os seguintes achados foram relatados.
Papel do PRDX3
Seção intitulada “Papel do PRDX3”PRDX3 é uma peroxidase localizada na mitocôndria, envolvida na defesa antioxidante na cadeia respiratória mitocondrial. A mutação missense associada ao PPPCD c.568G>C (p.Asp190His) é prevista por ferramentas in silico como prejudicial à função proteica 3. Em estudo de replicação por Choo et al., essa mutação segregou em outra família sem mutação no PDZD8, tornando o PRDX3 o principal gene causador do PPPCD atualmente 4. A disfunção do PRDX3 pode perturbar o equilíbrio redox mitocondrial e levar à formação de opacidade na região pré-Descemet, mas o mecanismo detalhado ainda não foi elucidado.
Papel do PDZD8
Seção intitulada “Papel do PDZD8”A mutação intrônica c.872+10A>T no PDZD8 cria um novo sítio doador de splicing potencial dentro do íntron, e foi relatada como gerando uma isoforma anormal de transcrito em ensaio de splicing in vivo 3. Como o PDZD8 está localizado na membrana do retículo endoplasmático e na membrana associada à mitocôndria (MAM), anormalidades na comunicação retículo endoplasmático-mitocôndria podem afetar processos a jusante, mas como nenhuma mutação no PDZD8 foi encontrada em famílias adicionais por Choo et al., seu papel provavelmente se limita a um fator modificador 4.
Natureza dos Depósitos e Retenção de Ceratócitos
Seção intitulada “Natureza dos Depósitos e Retenção de Ceratócitos”Nas imagens de microscopia confocal de Lagrou et al., observam-se opacidades puntiformes hiper-refletivas na área pré-Descemet, enquanto as células endoteliais da córnea mantêm seu arranjo hexagonal normal 2, e no relato de caso de Lanza et al., os depósitos foram encontrados tanto na matriz estromal quanto no citoplasma dos ceratócitos, mas nenhum impacto na função visual ou no curso foi confirmado 6. Isso sugere que a opacidade é devida principalmente ao depósito de material extracelular, sem degeneração grave das próprias células do estroma.
7. Referências
Seção intitulada “7. Referências”Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.
Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.
Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.
Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.
Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.
Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.