Distrofi kornea pre-Descemet polikromatik punctata
Sekilas Pandang
Section titled “Sekilas Pandang”1. Apa itu Distrofi Kornea Pre-Descemet Punctiform dan Polikromatik?
Section titled “1. Apa itu Distrofi Kornea Pre-Descemet Punctiform dan Polikromatik?”Distrofi Kornea Pre-Descemet Punctiform dan Polikromatik (PPPCD) adalah distrofi kornea herediter yang sangat jarang, ditandai dengan munculnya kekeruhan mikro punctiform dan polikromatik di lapisan posterior stroma kornea di depan membran Descemet. Pertama kali dideskripsikan pada tahun 1979 oleh Fernandez-Sasso dkk. dalam sebuah keluarga Argentina selama empat generasi 1.
Klasifikasi menurut IC3D
Section titled “Klasifikasi menurut IC3D”Edisi ketiga klasifikasi Komite Internasional untuk Klasifikasi Distrofi Kornea (IC3D) diterbitkan pada tahun 2024, dan PPPCD dinaikkan dari Kategori 4 sebelumnya menjadi Kategori 1 (distrofi kornea yang didukung secara genetik dan ditetapkan sebagai entitas penyakit independen) setelah identifikasi gen penyebab (PRDX3) 5. Namun, ‘Distrofi Kornea Pre-Descemet’ (PDCD) dalam arti yang lebih luas masih tetap dalam Kategori 4, dan PPPCD diposisikan sebagai entitas herediter independen dalam kerangka tersebut 5.
Sejak laporan pertama pada tahun 1979, hanya sedikit keluarga yang dilaporkan di seluruh dunia, menjadikannya distrofi kornea yang sangat jarang 12. Untuk waktu yang lama diklasifikasikan dalam Kategori 4 IC3D, tetapi setelah identifikasi mutasi gen PRDX3 pada tahun 2020, direklasifikasi menjadi Kategori 1 (entitas penyakit dengan dasar genetik yang mapan) dalam edisi ke-3 IC3D tahun 2024 35.
2. Gejala utama dan temuan klinis
Section titled “2. Gejala utama dan temuan klinis”
Gejala subjektif
Section titled “Gejala subjektif”Pasien PPPCD tidak menunjukkan gejala subjektif 12. Tidak ada laporan keluhan gangguan penglihatan, penyakit mata, atau gejala sistemik, dan ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan slit-lamp. Dalam laporan pertama oleh Fernandez-Sasso dkk. pada tahun 1979, disebutkan bahwa semua individu yang terkena tidak bergejala dan tidak mempengaruhi penglihatan 1. Dalam studi keluarga oleh Lagrou dkk. pada tahun 2016 (anak laki-laki 9 tahun, ayah, dan saudara laki-laki), tidak ditemukan perkembangan gejala atau progresi kekeruhan selama 6 bulan masa tindak lanjut 2.
Temuan Klinis
Section titled “Temuan Klinis”Pemeriksaan slit-lamp menunjukkan temuan berikut 13:
- Kekeruhan titik: Banyak kekeruhan titik berukuran sekitar 10-15 μm tersebar merata di lapisan posterior stroma kornea di depan membran Descemet 3
- Polikromatik: Kekeruhan sangat reflektif dan menunjukkan warna kuning, hijau, dan merah 1
- Distribusi: Ditemukan di seluruh lapisan posterior stroma kornea, tetapi paling padat di lapisan paling belakang (area pre-Descemet) 3
- Peningkatan kekakuan kornea: Alió Del Barrio dkk. melaporkan peningkatan signifikan kekakuan kornea pada mata yang terkena menggunakan Corvis ST untuk evaluasi biomekanik kornea 3
- Kekeruhan lensa subkapsular anterior: Choo dkk. mencatat untuk pertama kalinya kekeruhan lensa subkapsular anterior bilateral pada probandus Spanyol dengan mutasi PRDX3 c.568G>C, menunjukkan bahwa deposit penyakit ini mungkin tidak terbatas pada lapisan posterior stroma kornea 4
Berbeda dengan distrofi kornea lainnya, morfologi keratosit (sel stroma kornea) dan endotel kornea umumnya normal 2.
Ketika kekeruhan mikro di lapisan pre-Descemet menghamburkan dan memantulkan cahaya, mereka menunjukkan warna kuning, hijau, dan merah. Polikromatik ini adalah temuan khas PPPCD dan berguna untuk membedakannya dari kekeruhan kornea dalam lainnya.
3. Penyebab dan Faktor Risiko
Section titled “3. Penyebab dan Faktor Risiko”PPPCD mengikuti pola pewarisan autosomal dominan dengan penetrasi tinggi dan variabilitas fenotipik minimal 13. Dalam laporan pertama tahun 1979, 8 dari 46 anggota keluarga yang diselidiki selama 4 generasi terkena, menunjukkan pola autosomal dominan yang khas 1.
Gen Terkait
Section titled “Gen Terkait”Alió Del Barrio dkk. pada tahun 2020 menyelidiki 21 individu dari 3 keluarga Spanyol yang belum dilaporkan menggunakan whole-exome sequencing (WES) dan sekuensing Sanger, dan mengidentifikasi mutasi kandidat yang bersegregasi dengan individu yang terkena 3.
- Gen PRDX3: Terletak pada kromosom manusia 10q26.11. Mutasi missense baru c.568G>C (p.Asp190His) telah diidentifikasi3. PRDX3 adalah enzim antioksidan spesifik mitokondria yang termasuk dalam famili peroksiredoksin, dan alat prediksi in silico memperkirakan mutasi ini berbahaya (damaging) bagi fungsi protein3. Dalam studi replikasi oleh Choo dkk. pada tahun 2022, pada keluarga Spanyol lain tanpa mutasi PDZD8, hanya mutasi PRDX3 c.568G>C yang terpisah, sehingga disimpulkan bahwa PRDX3 adalah gen penyebab PPPCD4.
- Gen PDZD8: Terletak pada kromosom 10q25.3-q26.11. Awalnya pada tiga keluarga dari studi Alió Del Barrio, mutasi intron langka c.872+10A>T terpisah bersama mutasi PRDX33, namun pada keluarga tambahan oleh Choo dkk., mutasi PDZD8 ini tidak ditemukan, sehingga saat ini dianggap bukan faktor esensial untuk PPPCD, melainkan kemungkinan faktor modifier4.
- Gen OR2M5: Mutasi missense c.773T>C telah disebutkan sebagai kandidat, namun bukti yang mendukung hubungannya dengan penyakit masih terbatas dibandingkan dengan PRDX3 dan PDZD83.
PPPCD mengikuti pola pewarisan autosomal dominan dengan penetrasi tinggi. Jika salah satu orang tua memiliki PPPCD, kemungkinan diturunkan kepada anak adalah 50% secara teoritis. Konseling genetik mungkin berguna.
4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan
Section titled “4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”Diagnosis PPPCD terutama didasarkan pada pemeriksaan klinis dengan slit-lamp. Karena variabilitas fenotipik minimal, diagnosis dapat ditegakkan dengan relatif mudah berdasarkan penampilan yang khas.
Pemeriksaan Pencitraan
Section titled “Pemeriksaan Pencitraan”- Pemeriksaan Slit-lamp: Mengamati langsung kekeruhan titik polikromatik di lapisan pre-Descemet. Ini adalah pemeriksaan paling dasar dan penting1.
- Mikroskopi Konfokal: Dalam laporan Lagrou dkk., kekeruhan titik hiperreflektif dikonfirmasi di area pre-Descemet, dan morfologi sel endotel normal2. Juga berguna untuk membedakan dari distrofi kornea dalam lainnya.
- Optical Coherence Tomography Segmen Anterior (OCT): Berguna untuk evaluasi struktur lapisan kornea.
- Pemeriksaan biomekanika kornea (Corvis ST, dll.): Alió Del Barrio dkk. melaporkan peningkatan signifikan kekakuan kornea pada mata yang terkena, yang mungkin membantu secara tambahan dalam membedakan dari distrofi dalam yang serupa3
- Pemeriksaan mikroskop specular: Digunakan untuk mengevaluasi sel endotel kornea
Pemeriksaan genetik
Section titled “Pemeriksaan genetik”Dengan sekuensing Sanger atau whole exome sequencing (WES), dapat dilakukan skrining dengan fokus pada PRDX3 c.568G>C34.
Diagnosis banding
Section titled “Diagnosis banding”Penyakit yang menyebabkan kekeruhan kornea dalam yang perlu dibedakan dari PPPCD ditunjukkan di bawah ini.
| Penyakit banding | Karakteristik |
|---|---|
| Distrofi granular kornea | Kekeruhan granular halus di stroma dalam kornea |
| Distrofi filamen dalam | Kekeruhan dalam berbentuk filamen |
| Distrofi kornea makula | Kekeruhan kornea difus, mutasi gen CHST6 |
Dalam penelitian Alió Del Barrio dkk., meskipun kekakuan fisik kornea meningkat secara signifikan pada mata yang terkena PPPCD, tidak ditemukan kelainan pada nilai refraksi atau bentuk kornea (topografi)3. Karakteristik ini mungkin berguna dalam membedakan dari distrofi dalam yang serupa.
Pada PPPCD, peningkatan kekakuan kornea telah dilaporkan 3. Pengukuran tekanan mata (terutama dengan tonometer Goldmann) dipengaruhi oleh sifat fisik kornea, sehingga kekakuan kornea yang tinggi dapat menyebabkan pembacaan yang lebih tinggi dari tekanan mata sebenarnya (pseudo-tinggi).
5. Terapi Standar
Section titled “5. Terapi Standar”PPPCD adalah penyakit tanpa gejala, dan tidak ada laporan yang konsisten tentang pengaruhnya terhadap penglihatan sejak deskripsi pertama pada tahun 1979 12. Oleh karena itu, pada dasarnya tidak diperlukan pengobatan.
- Observasi: Pemeriksaan mata rutin mungkin direkomendasikan. Dalam tindak lanjut Lagrou dkk., tidak ditemukan perkembangan selama periode observasi 6 bulan 2
- Transplantasi kornea: Secara teoritis hanya diindikasikan jika terjadi gangguan penglihatan signifikan akibat lesi parenkim yang luas, namun belum ada laporan kasus yang memerlukan transplantasi kornea.
6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci
Section titled “6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci”Patofisiologi PPPCD belum sepenuhnya dipahami, namun temuan berikut telah dilaporkan.
Peran PRDX3
Section titled “Peran PRDX3”PRDX3 adalah peroksidase yang berlokasi di mitokondria dan terlibat dalam pertahanan antioksidan pada rantai respirasi mitokondria. Mutasi missense terkait PPPCD c.568G>C (p.Asp190His) diprediksi merusak fungsi protein oleh alat prediksi in silico 3. Dalam studi replikasi oleh Choo dkk., mutasi ini terpisah pada keluarga lain tanpa mutasi PDZD8, sehingga saat ini PRDX3 dianggap sebagai gen penyebab utama PPPCD 4. Disfungsi PRDX3 diduga mengganggu keseimbangan redoks mitokondria dan menyebabkan pembentukan kekeruhan di daerah pre-Descemet, namun mekanisme detailnya belum diketahui.
Peran PDZD8
Section titled “Peran PDZD8”Mutasi intron PDZD8 c.872+10A>T membentuk situs donor sambungan potensial baru di dalam intron, dan telah dilaporkan menghasilkan isoform transkrip abnormal dalam uji sambungan in vivo 3. Karena PDZD8 berlokasi di membran retikulum endoplasma dan membran terkait mitokondria (MAM), kelainan komunikasi retikulum endoplasma-mitokondria diduga mempengaruhi proses hilir, namun karena tidak ditemukan mutasi PDZD8 pada keluarga tambahan oleh Choo dkk., kemungkinan perannya hanya sebagai faktor modifikasi 4.
Sifat Endapan dan Retensi Keratosit
Section titled “Sifat Endapan dan Retensi Keratosit”Pada gambar mikroskop konfokal Lagrou dkk., terlihat kekeruhan titik-titik reflektif tinggi di area pre-Descemet, sementara sel endotel kornea mempertahankan susunan heksagonal normal 2, dan dalam laporan kasus Lanza dkk., deposit ditemukan baik di matriks stroma maupun sitoplasma keratosit, namun tidak ada dampak yang terkonfirmasi pada fungsi visual atau perjalanan penyakit 6. Hal ini menunjukkan bahwa kekeruhan terutama disebabkan oleh deposit zat ekstraseluler, tanpa disertai degenerasi berat sel stroma itu sendiri.
7. Referensi
Section titled “7. Referensi”Fernandez-Sasso D, Acosta JE, Malbran E. Punctiform and polychromatic pre-Descemet’s dominant corneal dystrophy. Br J Ophthalmol. 1979;63(5):336-338. PMID: 313810; PMCID: PMC1043483.
Lagrou L, Midgley J, Romanchuk KG. Punctiform and Polychromatophilic Dominant Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2016;35(4):572-575. PMID: 26845315.
Alió Del Barrio JL, Chung DD, Al-Shymali O, et al. Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy: Clinical Evaluation and Identification of the Genetic Basis. Am J Ophthalmol. 2020;212:88-97. PMID: 31782998; PMCID: PMC7113114.
Choo CH, Boto de Los Bueis A, Chung DD, Aldave AJ. Confirmation of PRDX3 c.568G>C as the Genetic Basis of Punctiform and Polychromatic Pre-Descemet Corneal Dystrophy. Cornea. 2022;41(6):779-781. PMID: 34369396; PMCID: PMC8818053.
Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414; PMCID: PMC10906208.
Lanza M, Borrelli M, Benusiglio E, Rosa N. In vivo confocal microscopy of an apparent deep stroma corneal dystrophy: a case report. Cases J. 2009;2:9317. PMID: 20062640; PMCID: PMC2803980.