الورم الحبيبي اليوزيني
آفة عظمية منفردة: تحدث غالبًا في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 20 عامًا، وخاصة أقل من 10 سنوات.
النتائج التصويرية: كتلة مصحوبة بتدمير عظمي. عيوب عظمية حالّة (آفات مثقبة).
الإنذار: جيد، ويمكن توقع الشفاء التلقائي.
داء المنسجات لخلايا لانغرهانس
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو كثرة المنسجات لخلايا لانغرهانس؟
Section titled “1. ما هو كثرة المنسجات لخلايا لانغرهانس؟”كثرة المنسجات لخلايا لانغرهانس (LCH) هو مرض تتسلل فيه خلايا لانغرهانس، وهي خلايا مقدمة للمستضد مشتقة من نخاع العظم، وتتكاثر بشكل وحيد النسيلة في أعضاء مختلفة. كان يُشار إليه سابقًا باسم “كثرة المنسجات X” ويشمل الأمراض الثلاثة التالية.
- الورم الحبيبي اليوزيني: تسلل عظمي منفرد إلى متعدد. لا يوجد خلل عضوي تقريبًا. الأكثر شيوعًا.
- مرض هاند-شولر-كريستيان: مرض مزمن تقدمي يتميز بثلاثة أعراض رئيسية: عيوب العظام، مرض السكري الكاذب، وجحوظ العينين
- مرض ليترر-سايف: يصيب الرضع والأطفال الصغار ويؤثر على الأعضاء الداخلية. سوء التشخيص
في عام 1868، وصف الطبيب الألماني بول لانغرهانس لأول مرة خلايا لانغرهانس في البشرة. استغرق الأمر أكثر من قرن لفهم أصلها المكون للدم ووظيفتها كخلايا مقدمة للمستضد. في عام 2016، اقترحت الجمعية الدولية لمرض كثرة المنسجات تصنيفًا منقحًا، حيث تم تصنيف كثرة المنسجات لخلايا لانغرهانس ضمن المجموعة L (مجموعة لانغرهانس)4).
علم الأوبئة
Section titled “علم الأوبئة”كثرة المنسجات لخلايا لانغرهانس هي مرض يصيب الأطفال بشكل رئيسي، مع ذروة حدوث بين سن 1 و10 سنوات. يتراوح معدل الإصابة السنوي بين 4.6 و8.9 لكل مليون طفل دون سن 15 عامًا1)2)3). متوسط عمر التشخيص هو 3 سنوات2)، ونسبة الذكور إلى الإناث 1.5:1، مع زيادة طفيفة عند الذكور4). الأطفال دون سن الثانية لديهم مسار أكثر عدوانية وتشخيص أسوأ. يمثل 1-3% من أورام الحجاج عند الأطفال.
Q
ما مدى شيوع كثرة المنسجات لخلايا لانغرهانس بين الأطفال؟
A
يبلغ معدل الإصابة السنوي بـ LCH حوالي 5-9 حالات لكل مليون طفل دون سن 15 عامًا. يشكل 1-3% من أورام الحجاج لدى الأطفال، وهو مرض نادر لكنه أحد التشخيصات التفريقية المهمة لأورام الحجاج لدى الأطفال.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”الأعراض الرئيسية لـ LCH الحجاجي هي كما يلي:
- جحوظ العين: بسبب الآفات العظمية الحالة في عظم الحجاج. غالبًا ما يكون أحادي الجانب
- تورم واحمرار الجفن: بسبب انتشار الالتهاب إلى الأنسجة الرخوة للحجاج، مما يعطي مظهرًا مشابهًا لالتهاب النسيج الخلوي الحجاجي
- الألم: قد يشكو المريض من ألم في المنطقة المصابة
- الصداع واضطراب الرؤية: يحدث عندما يمتد مرض الجيب الوتدي إلى القناة البصرية1)
عند الأطفال دون سن الثانية، يتطور المرض بسرعة وغالبًا ما يصيب أعضاء متعددة.
العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)
Section titled “العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)”نظرًا لأن آفات LCH تفضل النخاع العظمي النشط في تكوين الدم، فإنها توجد غالبًا في الجزء العلوي الجانبي من الحجاج (superotemporal orbit).
داء هاند-شولر-كريستيان
الثلاثي الرئيسي: جحوظ العين، آفات عظمية حالّة (عيوب عظمية متعددة في الجمجمة)، مرض السكري الكاذب.
العيوب العظمية: أكثر من 90% تحدث في الجمجمة (بما في ذلك عظام الحجاج).
أخرى: آفات جلدية (الورم الأصفر)، آفات رئوية، تسلل الغدة النخامية.
داء ليترر-سيوي
البداية: تحدث الغالبية العظمى قبل عمر سنة واحدة.
جهازية: تضخم الكبد والطحال، تضخم العقد اللمفاوية، أكزيما جلدية، حمى، وهن عام.
الإنذار: سيئ للغاية.
في دراسة شملت 24 حالة متتالية من مؤسسة رعاية صحية ثالثية، وُجد إصابة مدارية في 9 حالات (37.5%). كان العظم الجبهي الأكثر إصابة (العدد = 6)، يليه العظم الوجني (العدد = 3)، والعظم الوتدي (العدد = 3)، والفك العلوي (العدد = 2).
أما بالنسبة للعلامات الجهازية خارج الحجاج، فإن الآفات العظمية هي الأكثر شيوعًا (حوالي 80%)، والعظم القحفي هو الأكثر إصابة2)4). تظهر الآفات الجلدية في حوالي ثلث المرضى، وتتجلى على شكل طفح جلدي يشبه التهاب الجلد الدهني، وحطاطات حمامية، وحويصلات صغيرة4).
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”لم يتم فهم مسببات داء لانغرهانس الخلوي بشكل كامل. في الماضي، كان هناك جدل حول ما إذا كان ورميًا أم تفاعليًا، لكن المعرفة الجزيئية الوراثية الحديثة أدت إلى فهم أفضل له كمرض ورمي.
- طفرة BRAF V600E: هي أهم شذوذ جيني يُكتشف في 50-65% من مرضى LCH2). تم تحديدها في عام 2010، مما أدى إلى إعادة تصنيف LCH كمرض ورمي1). ترتبط هذه الطفرة بمسار سريري أكثر شدة.
- طفرة MAP2K1: توجد في ما يصل إلى 33% من مرضى LCH الذين لديهم BRAF من النوع البري1).
- مسار MAPK: تؤدي الطفرات المذكورة أعلاه إلى تنشيط مستمر لمسار MAPK (كيناز البروتين المنشط بالميتوجين)، مما يدفع التكاثر النسيلي لخلايا لانغرهانس1)2).
هناك فرضية أن خلل المناعة المؤقت (مثل العدوى الفيروسية) يحفز التكاثر بوساطة السيتوكين لخلايا لانغرهانس القابلة للتأثر.
Q
كيف يرتبط طفرة BRAF V600E بـ LCH؟
A
طفرة BRAF V600E هي خلل جيني يُكتشف في 50-65% من مرضى LCH، وتنشط مسار MAPK باستمرار وتعزز تكاثر خلايا لانغرهانس. يرتبط وجود هذه الطفرة بنوع متعدد الأعضاء أكثر شدة.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”التصوير التشخيصي
Section titled “التصوير التشخيصي”- التصوير المقطعي المحوسب (CT): يظهر كعيب عظمي حال في الجدار العلوي الجانبي للمحجر والجناح الكبير للوتدي. التعزيز بالتباين ضئيل. إذا لوحظت تغيرات عظمية حالّة عند الأطفال، يجب الاشتباه بقوة في وجود كثرة المنسجات لخلايا لانغرهانز.
- التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI): كتلة نسيجية رخوة تظهر بنفس شدة إشارة العضلات في تسلسل T1. تتعزز جيدًا بعد حقن الغادولينيوم مع كبح الدهون. في تقييم الجهاز العصبي المركزي، يكون فقدان الإشارة العالية في الفص الخلفي للغدة النخامية وسماكة ساق الغدة النخامية (أكثر من 3 مم) من السمات المميزة3).
- التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني باستخدام الفلوروديوكسي جلوكوز (18F-FDG PET/CT): مفيد في اكتشاف الآفات المنتشرة في الجسم، ولكن تم الإبلاغ عن نتائج سلبية كاذبة1)3).
الفحص النسيجي المرضي (التشخيص النهائي)
Section titled “الفحص النسيجي المرضي (التشخيص النهائي)”لتأكيد التشخيص، الخزعة ضرورية. الصبغات المناعية التالية تشكل معايير التشخيص1)2)3).
- CD1a: علامة سطح الغشاء
- بروتين S-100: تلوين النواة والسيتوبلازم
- Langerin (CD207): علامة مرتبطة بحبيبات بيربيك
نسيجيًا، يُلاحظ وجود آفة شبيهة بالورم الحبيبي تتكون من خلايا لانغرهانس والبلاعم والحمضات والخلايا اللمفاوية التائية وخلايا البلازما. يتميز بتسلل خلايا نسيجية ذات سيتوبلازم وفير حمضي شاحب ونواة مقعرة الشكل. تحت المجهر الإلكتروني، تُرى حبيبات بيربيك على شكل مضرب تنس.
الفحص الجزيئي
Section titled “الفحص الجزيئي”اختبار طفرة BRAF V600E مفيد للمساعدة في التشخيص وتحديد خطة العلاج2)6).
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”الأمراض التي يجب التفريق بينها في آفات الحجاج عند الأطفال هي كما يلي:
| الحالة | الأمراض الممثلة |
|---|---|
| التهابي | التهاب النسيج الخلوي الحجاجي، الورم الكاذب الحجاجي، الساركويد |
| الأورام الخبيثة | الساركوما العضلية المخططة، اللوكيميا، الورم الأرومي العصبي النقيلي |
| أورام أخرى | ساركوما يوينغ، ورم ويلمز النقيلي إلى الحجاج |
| الورم الحبيبي | الورم الحبيبي مع التهاب الأوعية (GPA) |
Q
ما هي الاختبارات اللازمة لتأكيد تشخيص LCH؟
A
لتأكيد التشخيص، الفحص النسيجي المرضي عن طريق الخزعة ضروري. يتم تأكيد إيجابية CD1a وS-100 وLangerin (CD207) عن طريق الصبغ المناعي. التصوير التشخيصي (CT/MRI) مفيد لتقييم مدى الآفات.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”مبادئ العلاج
Section titled “مبادئ العلاج”عند تأكيد تشخيص الورم الحبيبي اليوزيني، يتم أولاً المراقبة باستخدام التصوير التشخيصي. في الحالات التي لا تتحسن فيها الأعراض الالتهابية أو الألم، أو الحالات ذات الخطورة العالية للكسر، يتم إجراء الكشط الجراحي لتعزيز الشفاء الذاتي. يمكن أيضًا استخدام الكورتيكوستيرويدات أو العلاج الإشعاعي بجرعات منخفضة.
في مرض هاند-شولر-كريستيان، تكون الكورتيكوستيرويدات فعالة في السيطرة على الالتهاب الحبيبي. كما تُستخدم مثبطات المناعة والعلاج الإشعاعي بجرعات منخفضة.
العلاج بالستيرويدات والعلاج الكيميائي فعالان، وفي الحالات المقاومة قد يتم إجراء زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم.
البروتوكول القياسي الدولي
Section titled “البروتوكول القياسي الدولي”في جميع مرضى LCH المداري، تكون الخزعة ضرورية لتأكيد التشخيص واستبعاد الأورام الخبيثة الأخرى. يُوصى بإحالة المريض إلى طبيب أورام الأطفال.
أحادي النسق وأحادي البؤرة
العلاج الموضعي: كشط محدود + حقن الستيرويد داخل الآفة.
المراقبة: يمكن توقع التراجع التلقائي بعد الخزعة.
ميثيل بريدنيزولون: حقنة واحدة داخل الآفة أدت إلى اختفاء 31 آفة من أصل 35 (89%).
معدل الانتكاس: حوالي 15%.
النوع متعدد المراكز ومتعدد الأعضاء
الخط الأول: العلاج الكيميائي الجهازي بفينبلاستين وبريدنيزون (لمدة 12 شهرًا) 1)2).
بروتوكول LCH-III: بريدنيزون أولي 40 ملغ/م² لمدة 4 أسابيع + فينكريستين 6 ملغ/م² وريديًا أسبوعيًا (W1-6). صيانة بريدنيزون + فينكريستين كل 3 أسابيع + 6-ميركابتوبورين 50 ملغ/م²/يوم (W7-52) 5).
آفات الجهاز العصبي المركزي عالية الخطورة: العلاج الجهازي إلزامي.
Q
كيف يتم علاج LCH في الحجاج؟
A
في حالة الآفة المفردة دون امتداد داخل الجمجمة، يكون الأساس هو الكشط المحدود وحقن الستيرويد داخل الآفة. في النوع متعدد الأعضاء أو آفات خطر الجهاز العصبي المركزي، يلزم العلاج الكيميائي الجهازي باستخدام فينبلاستين وبريدنيزون (لمدة 12 شهرًا).
الإنذار
Section titled “الإنذار”إذا لم يكن المرض متعدد الأعضاء وكان الطفل أكبر من عامين، فإن الإنذار جيد. في دراسة جماعية من مايو كلينيك شملت 314 مريضًا، حقق 97% من مرضى LCH العظمي المنفرد (114 من 114) البقاء خاليًا من المرض بعد العلاج. كان معدل البقاء خاليًا من المرض 91% للأمراض أحادية الجهاز و74% للأمراض متعددة الأجهزة، مع وجود فرق ذي دلالة إحصائية (P < 0.003).
غالبًا ما يظهر ورم الخلايا المتغصنة لانجرهانز في الحجاج كآفة واحدة منعزلة، ولكن نظرًا لأن الفحوصات الأولية السلبية قد تكشف لاحقًا عن إصابة متعددة الأعضاء، فإن المراقبة المنتظمة ضرورية.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”الفيزيولوجيا المرضية الأساسية لورم الخلايا المتغصنة لانجرهانز هي التكاثر النسيلي لخلايا لانجرهانز غير الناضجة المعيبة. تعبر خلايا لانجرهانز المرضية عن علامات CD1a+/CD207 (لانجيرين)+ وتشكل آفات شبيهة بالورم الحبيبي في الأنسجة المختلفة3).
التنشيط غير الطبيعي لمسار MAPK
Section titled “التنشيط غير الطبيعي لمسار MAPK”يتم اكتشاف طفرة BRAF V600E في حوالي 50-65% من حالات ورم الخلايا المتغصنة لانجرهانز2). بالإضافة إلى ذلك، توجد طفرة MAP2K1 في ما يصل إلى 33% من الحالات التي لا تحمل طفرة BRAF1). تؤدي كلتا الطفرتين إلى تنشيط دائم لمسار إشارات RAS-RAF-MEK-ERK (مسار MAPK)، مما يدفع التكاثر الخلوي كورم نقيوي نسيل1).
يُقترح أن طفرة BRAF V600E التي تحدث على مستوى الخلايا السلفية النخوية ترتبط بنمط متعدد الأعضاء أكثر شدة، بينما ترتبط تلك التي تحدث على مستوى الخلايا المتغصنة المتمايزة بصورة سريرية أكثر توضعًا2).
التقدم النسيجي
Section titled “التقدم النسيجي”تتقدم آفات LCH بشكل تدريجي3).
- مرحلة التكاثر: تكاثر نشط لخلايا لانغرهانس. في التصوير، تظهر كآفات عظمية حالّة غير محددة الحدود
- مرحلة الورم الحبيبي: تسلل مختلط من الحمضات والخلايا اللمفاوية والبلاعم
- مرحلة الورم الأصفر: تراكم الخلايا الرغوية المحتوية على الدهون
- مرحلة التليف: تندب الآفة. في التصوير، تظهر حدود واضحة مع حواف متصلبة
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”مثبطات BRAF
Section titled “مثبطات BRAF”أظهر فيمورافينيب (vemurafenib) فعالية وسلامة أولية في علاج LCH المقاوم إيجابي طفرة BRAF V600E في تجربة المرحلة الثانية مفتوحة التسمية (دراسة VE-BASKET)1). ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من التجارب للتطبيق السريري.
مثبطات MEK
Section titled “مثبطات MEK”تم الإبلاغ عن استخدام مثبط MEK كوبيميتينيب (cobimetinib) في علاج داء لانغرهانس الخلوي 2). يمكن أن تكون مثبطات بروتين كيناز التي تستهدف مسار MAPK خيارات علاجية مهمة في المستقبل للحالات المقاومة للعلاج.
أهداف علاجية جديدة أخرى
Section titled “أهداف علاجية جديدة أخرى”SIRPa (بروتين ألفا التنظيمي للإشارة) هو بروتين عبر غشائي يُعبر عنه في الخلايا الجذعية CD1a+، وقد تم اقتراحه كهدف علاجي جديد لـ LCH 2). كما تم الإبلاغ عن أن الطفرات الجرثومية في جين SMAD6 قد تزيد من القابلية للإصابة بـ LCH، مما يدفع نحو توضيح الاستعداد الوراثي 2). يُتوقع أن يكون العلاج الشخصي من خلال دمج العلاجات الجزيئية المستهدفة والعلاج المناعي آفاقًا مستقبلية.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Li MS, Wu XL, Huang A, Wang H. Langerhans cell histiocytosis in sphenoid sinus with vision impairment: Case report and literature review. Science Progress. 2024;107(3):1-10.
- Hanifa H, Alshwayyat S, Maksoud C, et al. Multisystem Langerhans cell histiocytosis in a pediatric patient: a rare case report with literature review and future directions. Ann Hematol. 2025;104:3067-3072.
- Cheng YF, Wang CC, Tsai PS, Lin DC, Huang WH. Langerhans cell histiocytosis of the thyroid mimicking thyroiditis in a boy: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:66.
- Medina MA, Meyer W, Echeverri C, Builes LN. Histiocitosis de celulas de Langerhans: reporte de caso y revision de la literatura. Biomedica. 2021;41:396-402.
- Cao Y, Wu QQ, Yan WH, et al. Langerhans cell histiocytosis in children with refractory diarrhoea and hypoalbuminaemia as the initial presentation: two case reports and a literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:203.
- Hou Y, Yang Y, Liao X, et al. Delayed diagnosis of pituitary LCH with BRAFV600E mutation: A case report and literature review. Medicine. 2025;104:42(e45274).