Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LCH) ist eine Erkrankung, bei der Langerhans-Zellen, antigenpräsentierende Zellen aus dem Knochenmark, monoklonal in verschiedene Organe infiltrieren und proliferieren. Früher als „Histiozytose X“ bezeichnet, umfasst sie die folgenden drei Erkrankungen.
1868 beschrieb der deutsche Arzt Paul Langerhans erstmals die Langerhans-Zellen in der Epidermis. Es dauerte über ein Jahrhundert, bis der hämatopoetische Ursprung und die Antigenpräsentationsfunktion dendritischer Zellen aufgeklärt waren. 2016 schlug die International Histiocyte Society eine überarbeitete Klassifikation vor, bei der LCH der L-Gruppe (Langerhans-Gruppe) zugeordnet wurde4).
LCH ist hauptsächlich eine Erkrankung von Kindern mit einem Inzidenzgipfel zwischen 1 und 10 Jahren. Die jährliche Inzidenz wird mit 4,6 bis 8,9 pro Million Kinder unter 15 Jahren angegeben1)2)3). Das mediane Alter bei Diagnose beträgt 3 Jahre2), mit einem Geschlechterverhältnis von 1,5:1, etwas häufiger bei Jungen4). Kinder unter 2 Jahren haben einen aggressiveren Verlauf und eine schlechtere Prognose. LCH macht 1–3 % der orbitalen Tumoren bei Kindern aus.
Die jährliche Inzidenz der LCH beträgt etwa 5–9 pro 1 Million Kinder unter 15 Jahren. Sie macht 1–3 % der orbitalen Tumoren im Kindesalter aus und ist, obwohl selten, eine wichtige Differentialdiagnose orbitaler Tumoren bei Kindern.
Die Hauptsymptome der orbitalen LCH sind:
Bei Kindern unter 2 Jahren schreitet die Erkrankung schnell voran und ist oft mit einer Beteiligung mehrerer Organe verbunden.
LCH-Läsionen bevorzugen hämatopoetisch aktives Knochenmark, daher treten sie in der Orbita am häufigsten im superotemporalen Bereich auf.
Eosinophiles Granulom
Solitäre Knochenläsion : tritt bevorzugt bei unter 20-Jährigen, insbesondere unter 10-Jährigen auf.
Bildgebende Befunde : Tumorbildung mit Knochenzerstörung. Osteolytische Defekte (Punch-out-Läsionen).
Prognose : gut, spontane Heilung ist zu erwarten.
Hand-Schuller-Christian-Krankheit
Haupttrias : Exophthalmus, osteolytische Knochenläsionen (multiple Schädeldefekte), Diabetes insipidus.
Knochendefekte : über 90 % treten am Schädel (einschließlich Orbita) auf.
Sonstiges : Hautläsionen (Xanthome), Lungenläsionen, Hypophyseninfiltration.
Letterer-Siwe-Krankheit
Beginn : Tritt fast immer vor dem ersten Lebensjahr auf.
Systemisch : Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Hautekzem, Fieber, allgemeine Schwäche.
Prognose : äußerst ungünstig.
In einer Studie mit 24 aufeinanderfolgenden Fällen in einem Krankenhaus der Tertiärversorgung wurde bei 9 Fällen (37,5 %) eine Beteiligung der Augenhöhle festgestellt. Die am häufigsten betroffenen Stellen waren das Stirnbein (n = 6), gefolgt vom Jochbein (n = 3), Keilbein (n = 3) und Oberkiefer (n = 2).
Außerhalb der Orbita sind Knochenläsionen am häufigsten (ca. 80%), wobei der Schädel am stärksten betroffen ist2)4). Hautläsionen treten bei etwa einem Drittel der Patienten auf und äußern sich als seborrhoische Dermatitis-ähnlicher Ausschlag, erythematöse Papeln und kleine Bläschen4).
Die Ätiologie der LCH ist nicht vollständig geklärt. Früher gab es Kontroversen, ob es sich um eine neoplastische oder reaktive Erkrankung handelt, aber neuere molekulargenetische Erkenntnisse haben das Verständnis als neoplastische Erkrankung vorangetrieben.
Es gibt auch die Hypothese, dass eine vorübergehende Immunschwäche (z. B. Virusinfektion) eine Zytokin-vermittelte Proliferation empfindlicher Langerhans-Zellen auslöst.
Die BRAF-V600E-Mutation ist eine genetische Anomalie, die bei 50–65 % der LCH-Patienten nachgewiesen wird, den MAPK-Signalweg konstitutiv aktiviert und die Proliferation von Langerhans-Zellen fördert. Das Vorhandensein dieser Mutation ist mit einer schwereren Multiorganform verbunden.
Für die endgültige Diagnose ist eine Biopsie erforderlich. Die folgenden immunhistochemischen Färbungen sind diagnostische Kriterien 1)2)3).
Histologisch zeigt sich eine granulomartige Läsion bestehend aus Langerhans-Zellen, Makrophagen, Eosinophilen, T-Lymphozyten und Plasmazellen. Charakteristisch ist die Infiltration von histiozytenähnlichen Zellen mit reichlich leicht eosinophilem Zytoplasma und nierenförmigem Zellkern. Elektronenmikroskopisch werden tennisracketförmige Birbeck-Granula nachgewiesen.
Der BRAF-V600E-Mutationstest ist hilfreich für die Diagnoseunterstützung und Therapieentscheidung2)6).
Zu den Erkrankungen, die bei orbitalen Läsionen im Kindesalter differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden sollten, gehören:
| Pathologie | Typische Erkrankungen |
|---|---|
| Entzündlich | Orbitale Cellulitis, orbitales Pseudotumor, Sarkoidose |
| Bösartiger Tumor | Rhabdomyosarkom, Leukämie, metastasiertes Neuroblastom |
| Andere Tumoren | Ewing-Sarkom, orbitale Metastase eines Wilms-Tumors |
| Granulomatös | Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) |
Für die definitive Diagnose ist eine histopathologische Untersuchung mittels Biopsie obligatorisch. Die Immunfärbung bestätigt die Positivität für CD1a, S-100 und Langerin (CD207). Bildgebung (CT, MRT) ist zur Beurteilung der Ausdehnung der Läsionen nützlich.
Wenn die pathologische Diagnose eines eosinophilen Granuloms bestätigt ist, wird zunächst eine bildgebende Verlaufskontrolle durchgeführt. Bei Fällen, in denen Entzündungssymptome oder Schmerzen nicht nachlassen oder ein hohes Frakturrisiko besteht, wird eine operative Kürettage durchgeführt, um die spontane Heilung zu fördern. Auch Kortikosteroide oder eine niedrig dosierte Strahlentherapie können eingesetzt werden.
Bei der Hand-Schüller-Christian-Krankheit sind Kortikosteroide wirksam zur Kontrolle der granulomatösen Entzündung. Immunsuppressiva und niedrig dosierte Strahlentherapie werden ebenfalls eingesetzt.
Steroidtherapie und Chemotherapie sind wirksam, bei refraktären Fällen wird auch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt.
Bei allen Patienten mit orbitaler LCH ist eine Biopsie erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen und andere bösartige Erkrankungen auszuschließen. Eine Überweisung an einen pädiatrischen Onkologen wird empfohlen.
Einzelsystem, Einzelherd
Lokale Behandlung : begrenzte Kürettage + intraläsionale Steroidinjektion.
Beobachtung : Eine spontane Rückbildung nach Biopsie kann erwartet werden.
Methylprednisolon : Einmalige intraläsionale Injektion führte bei 31 von 35 Läsionen (89%) zum Verschwinden.
Rezidivrate : ca. 15%.
Multizentrischer und Multiorgan-Typ
Erstlinientherapie : Systemische Chemotherapie mit Vinblastin + Prednison (12 Monate) 1)2).
LCH-III-Protokoll : Initial Pred 40 mg/m² für 4 Wochen + VCR 6 mg/m² i.v. wöchentlich (W1-6). Erhaltung Pred + VCR alle 3 Wochen + 6-MP 50 mg/m²/Tag (W7-52) 5).
ZNS-Risikoläsionen : Systemische Therapie ist obligatorisch.
Bei einer einzelnen Läsion ohne intrakranielle Ausdehnung sind die Grundbehandlung die begrenzte Kürettage und die intraläsionale Steroidinjektion. Bei Multiorganbefall oder ZNS-Risikoläsionen ist eine systemische Chemotherapie (12 Monate) mit Vinblastin und Prednison erforderlich.
Die Prognose ist gut bei Kindern ab 2 Jahren ohne Multiorganbefall. In einer Kohortenstudie der Mayo Clinic mit 314 Patienten erreichten 97 % der Patienten mit isoliertem Knochen-LCH (114 von 114) nach der Behandlung ein krankheitsfreies Überleben. Die krankheitsfreie Überlebensrate betrug 91 % bei monosystemischer Erkrankung und 74 % bei multisystemischer Erkrankung, mit einem signifikanten Unterschied (P < 0,003).
Orbitales LCH tritt oft als isolierte Einzelläsion auf, aber eine regelmäßige Überwachung ist unerlässlich, da selbst bei negativer initialer Abklärung später ein Multiorganbefall festgestellt werden kann.
Das zentrale Krankheitsgeschehen des LCH ist die klonale Proliferation defekter unreifer Langerhans-Zellen. Pathologische Langerhans-Zellen exprimieren die Marker CD1a+/CD207 (Langerin)+ und bilden granulomartige Läsionen in verschiedenen Geweben3).
Bei etwa 50–65 % der LCH-Fälle wird die BRAF-V600E-Mutation nachgewiesen2). Zudem werden bei bis zu 33 % der BRAF-Wildtyp-Fälle MAP2K1-Mutationen gefunden1). Beide Mutationen aktivieren konstitutiv den RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg (MAPK-Signalweg) und treiben die klonale Zellproliferation als myeloischen Tumor an1).
Es wird angenommen, dass die BRAF-V600E-Mutation auf Ebene der myeloischen Vorläuferzellen mit einer schwereren Multiorganform assoziiert ist, während sie auf Ebene der differenzierten dendritischen Zellen mit einem lokalisierteren klinischen Bild einhergeht2).
LCH-Läsionen schreiten stufenweise voran3).
Vemurafenib hat in einer offenen Phase-II-Studie (VE-BASKET-Studie) bei refraktärem LCH mit BRAF-V600E-Mutation eine vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt1). Für die klinische Anwendung sind jedoch weitere Studien erforderlich.
Der MEK-Inhibitor Cobimetinib wurde zur Behandlung der kongenitalen LCH eingesetzt 2). Proteinkinase-Inhibitoren, die auf den MAPK-Signalweg abzielen, könnten eine wichtige zukünftige Therapieoption für refraktäre Fälle darstellen.
SIRPa (Signal Regulatory Protein Alpha) ist ein Transmembranprotein, das auf CD1a+ dendritischen Zellen exprimiert wird, und wurde als neues therapeutisches Ziel für LCH vorgeschlagen 2). Zudem wurde berichtet, dass Keimbahnmutationen im SMAD6-Gen die Anfälligkeit für LCH erhöhen könnten, und die Aufklärung genetischer Prädispositionen schreitet voran 2). Die personalisierte Medizin durch Integration von zielgerichteter Therapie und Immuntherapie wird als zukünftige Perspektive erwartet.
