La histiocitosis de células de Langerhans (LCH) es una enfermedad en la que las células de Langerhans, que son células presentadoras de antígenos derivadas de la médula ósea, infiltran y proliferan monoclonalmente en varios órganos. Anteriormente denominada “histiocitosis X”, incluye las siguientes tres enfermedades:
En 1868, el médico alemán Paul Langerhans describió por primera vez las células de Langerhans en la epidermis. Tomó más de un siglo dilucidar su origen hematopoyético y función de presentación de antígenos como células dendríticas. En 2016, la Sociedad Internacional de Histiocitos propuso una clasificación revisada, categorizando la LCH en el grupo L (grupo de Langerhans)4).
La LCH es principalmente una enfermedad infantil, con un pico de incidencia entre 1 y 10 años. La incidencia anual se reporta en 4.6–8.9 por millón de niños menores de 15 años1)2)3). La mediana de edad al diagnóstico es de 3 años2), y la proporción hombre:mujer es de 1.5:1, con un ligero predominio masculino4). Los niños menores de 2 años tienden a tener un curso más agresivo y peor pronóstico. La LCH representa del 1 al 3% de los tumores orbitarios en niños.
La incidencia anual de LCH es de aproximadamente 5 a 9 por cada 1 millón de niños menores de 15 años. Representa del 1 al 3% de los tumores orbitarios pediátricos y, aunque es raro, es un diagnóstico diferencial importante en niños con tumores orbitarios.
Los síntomas principales de la LCH orbitaria son los siguientes:
En niños menores de 2 años, progresa rápidamente y a menudo afecta múltiples órganos.
Las lesiones de LCH prefieren la médula ósea con actividad hematopoyética, por lo que en la órbita se encuentran con mayor frecuencia en la órbita superotemporal.
Granuloma eosinofílico
Lesión ósea solitaria: Ocurre con frecuencia en personas de 20 años o menos, especialmente en menores de 10 años.
Hallazgos de imagen: Formación de tumor con destrucción ósea. Defectos osteolíticos (lesiones en sacabocados).
Pronóstico: Favorable, se espera curación espontánea.
Enfermedad de Hand-Schuller-Christian
Tríada: Exoftalmos, lesiones óseas osteolíticas (defectos óseos múltiples en el cráneo) y diabetes insípida.
Defectos óseos: Más del 90% ocurren en el cráneo (incluyendo los huesos orbitarios).
Otros: Lesiones cutáneas (xantomas), lesiones pulmonares, infiltración hipofisaria.
Enfermedad de Letterer-Siwe
Inicio: La mayoría ocurre antes del año de edad.
Sistémico: Hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, eccema cutáneo, fiebre, debilidad general.
Pronóstico: Extremadamente malo.
En un estudio de 24 casos consecutivos en una institución médica terciaria, se observó afectación orbitaria en 9 casos (37.5%). El sitio más afectado fue el hueso frontal (n = 6), seguido del hueso cigomático (n = 3), esfenoides (n = 3) y maxilar (n = 2).
Como hallazgos sistémicos fuera de la órbita, las lesiones óseas son las más frecuentes (aproximadamente 80%), siendo el cráneo el sitio más común 2)4). Las lesiones cutáneas se observan en aproximadamente un tercio de los pacientes, manifestándose como erupciones similares a la dermatitis seborreica, pápulas eritematosas y vesículas pequeñas 4).
La etiología de la LCH no se comprende completamente. Hubo un debate entre origen neoplásico o reactivo, pero los hallazgos moleculares genéticos recientes han avanzado la comprensión de la LCH como una enfermedad neoplásica.
Una hipótesis es que la disfunción inmune transitoria (p. ej., infección viral) induce la proliferación mediada por citocinas de las células de Langerhans susceptibles.
La mutación BRAF V600E es una anomalía genética detectada en el 50–65% de los pacientes con LCH. Activa constitutivamente la vía MAPK, promoviendo la proliferación de las células de Langerhans. La presencia de esta mutación se asocia con una enfermedad multisistémica más grave.
La biopsia es esencial para el diagnóstico definitivo. Las siguientes tinciones inmunohistoquímicas son criterios diagnósticos 1)2)3).
Histológicamente, se observan lesiones granulomatosas compuestas por células de Langerhans, macrófagos, eosinófilos, linfocitos T y células plasmáticas. Es característica la infiltración de células histiocitoides con citoplasma eosinofílico pálido relativamente abundante y núcleos reniformes. La microscopía electrónica revela gránulos de Birbeck en forma de raqueta de tenis.
La prueba de mutación BRAF V600E es útil para la ayuda diagnóstica y la toma de decisiones terapéuticas2)6).
Las siguientes enfermedades deben considerarse en el diagnóstico diferencial de las lesiones orbitarias pediátricas:
| Patología | Enfermedades Representativas |
|---|---|
| Inflamatorio | Celulitis orbitaria, pseudotumor orbitario, sarcoidosis |
| Tumores malignos | Rabdomiosarcoma, leucemia, neuroblastoma metastásico |
| Otros tumores | Sarcoma de Ewing, metástasis orbitaria de tumor de Wilms |
| Granulomatoso | Granulomatosis con poliangeítis (GPA) |
El examen histopatológico mediante biopsia es esencial para el diagnóstico definitivo. La inmunotinción debe confirmar la positividad para CD1a, S-100 y Langerina (CD207). Las imágenes diagnósticas (TC, RM) son útiles para evaluar la extensión de la lesión.
Una vez confirmado el diagnóstico patológico de granuloma eosinófilo, primero se realiza un seguimiento con imágenes. En casos donde los síntomas inflamatorios o el dolor no mejoran, o con alto riesgo de fractura, se realiza un legrado quirúrgico para promover la curación natural. También se pueden usar corticosteroides o radioterapia de baja dosis.
En la enfermedad de Hand-Schüller-Christian, los corticosteroides son efectivos para controlar la inflamación granulomatosa. También se usan inmunosupresores y radioterapia de baja dosis.
La terapia con esteroides y la quimioterapia son efectivas, y en casos refractarios también se realiza el trasplante de células madre hematopoyéticas.
En todos los pacientes con LCH orbitario, es necesaria una biopsia para confirmar el diagnóstico y descartar otras neoplasias malignas. Se recomienda la derivación a un oncólogo pediátrico.
Sistema único, lesión única
Tratamiento local: Legrado limitado más inyección intralesional de esteroides.
Observación: Se puede esperar regresión espontánea después de la biopsia.
Metilprednisolona: Inyección intralesional única resultó en desaparición de 31 de 35 lesiones (89%).
Tasa de recurrencia: Aproximadamente 15%.
Tipo Multicéntrico y Multiorgánico
Primera línea: Quimioterapia sistémica con vinblastina más prednisona (12 meses) 1)2).
Protocolo LCH-III: Pred inicial 40 mg/m2 durante 4 semanas + VCR 6 mg/m2 IV semanal (S1-6). Mantenimiento Pred + VCR q3s + 6-MP 50 mg/m2/día (S7-52) 5).
Lesiones de riesgo para SNC: La terapia sistémica es obligatoria.
Para una lesión única sin extensión intracraneal, el legrado limitado y la inyección intralesional de esteroides son el tratamiento básico. Para la enfermedad multisistémica o lesiones de riesgo para el SNC, se requiere quimioterapia sistémica con vinblastina y prednisona (durante 12 meses).
El pronóstico es bueno para niños de 2 años o más sin enfermedad multisistémica. En un estudio de cohorte de la Clínica Mayo con 314 pacientes, el 97% (114 de 114) de los pacientes con LCH ósea aislada logró supervivencia libre de enfermedad después del tratamiento. La supervivencia libre de enfermedad fue del 91% para la enfermedad de un solo sistema y del 74% para la enfermedad multisistémica, una diferencia significativa (P < 0.003).
La LCH orbitaria a menudo se presenta como una lesión única aislada, pero es esencial un seguimiento regular porque puede descubrirse afectación multiorgánica más tarde incluso si la evaluación inicial es negativa.
La patología central de la LCH es la proliferación clonal de células de Langerhans inmaduras defectuosas. Las células de Langerhans patológicas expresan los marcadores CD1a+/CD207 (Langerina)+ y forman lesiones granulomatosas en varios tejidos 3).
Se detecta la mutación BRAF V600E en aproximadamente el 50-65% de los casos de LCH 2). Además, se encuentran mutaciones de MAP2K1 en hasta el 33% de los casos con BRAF de tipo salvaje 1). Ambas mutaciones activan constitutivamente la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK (vía MAPK), impulsando la proliferación celular tumoral mieloide clonal 1).
Se sugiere que la mutación BRAF V600E que ocurre a nivel de células progenitoras mieloides se asocia con enfermedad multiorgánica más grave, mientras que la mutación a nivel de células dendríticas diferenciadas se relaciona con una presentación clínica más localizada 2).
Las lesiones de LCH progresan en etapas3).
Para la LCH refractaria con mutación BRAF V600E positiva, vemurafenib ha mostrado eficacia y seguridad iniciales en un ensayo de fase II de etiqueta abierta (estudio VE-BASKET)1). Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos para su aplicación clínica.
Se ha informado del uso del inhibidor de MEK cobimetinib para el tratamiento de LCH congénito 2). Los inhibidores de proteína quinasa dirigidos a la vía MAPK pueden convertirse en una importante opción terapéutica futura para casos refractarios.
SIRPa (proteína reguladora de señales alfa) es una proteína transmembrana expresada en células dendríticas CD1a+ y se ha propuesto como un nuevo blanco terapéutico para LCH 2). Además, se ha informado que mutaciones en la línea germinal del gen SMAD6 pueden aumentar la susceptibilidad a LCH, avanzando en la comprensión de la predisposición genética 2). Se espera que el tratamiento personalizado que integre terapia molecular dirigida e inmunoterapia sea una perspectiva futura.
