Bệnh mô bào tế bào Langerhans

Điểm chính nhìn nhanh

Bệnh mô bào tế bào Langerhans (LCH) là một bệnh hiếm gặp đặc trưng bởi sự tăng sinh dòng vô tính của tế bào Langerhans.
Thường gặp ở trẻ em, tỷ lệ mắc hàng năm là 2–9 trên một triệu người, tuổi chẩn đoán trung bình là 3 tuổi.
Ở hốc mắt, biểu hiện là tổn thương tiêu xương ở vùng trên ngoài, với lồi mắt là triệu chứng chính.
Chẩn đoán xác định cần nhuộm hóa mô miễn dịch với CD1a, S-100 và Langerin (CD207).
Tổn thương đơn độc có thể có tiên lượng tốt với điều trị tại chỗ (nạo và tiêm steroid).
Thể đa cơ quan cần hóa trị toàn thân với vinblastine và prednisone.
Đột biến BRAF V600E được phát hiện trong 50-65% trường hợp, và việc phát triển liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử đang tiến triển.

1. Bệnh mô bào tế bào Langerhans là gì?

Bệnh mô bào tế bào Langerhans (LCH) là bệnh mà các tế bào Langerhans, tế bào trình diện kháng nguyên có nguồn gốc từ tủy xương, xâm nhập và tăng sinh đơn dòng ở nhiều cơ quan. Trước đây được gọi chung là “bệnh mô bào X” và bao gồm ba bệnh sau.

U hạt bạch cầu ái toan: Xâm nhập xương đơn độc đến nhiều ổ. Hầu như không có rối loạn chức năng cơ quan. Thường gặp nhất.
Bệnh Hand-Schuller-Christian: Bệnh mạn tính tiến triển với ba triệu chứng chính: khuyết xương, đái tháo nhạt, và lồi mắt
Bệnh Letterer-Siwe: Xảy ra ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, ảnh hưởng đến các cơ quan nội tạng. Tiên lượng xấu

Năm 1868, bác sĩ người Đức Paul Langerhans lần đầu tiên mô tả tế bào Langerhans ở thượng bì. Phải mất hơn một thế kỷ để hiểu được nguồn gốc tạo máu và chức năng trình diện kháng nguyên của chúng. Năm 2016, Hiệp hội Mô bào Quốc tế đã đề xuất phân loại sửa đổi, trong đó LCH được xếp vào nhóm L (nhóm Langerhans)⁴⁾.

Dịch tễ học

LCH chủ yếu là bệnh ở trẻ em, với đỉnh mắc bệnh từ 1-10 tuổi. Tỷ lệ mắc hàng năm được báo cáo là 4,6-8,9 trên một triệu trẻ em dưới 15 tuổi¹⁾²⁾³⁾. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 3 tuổi²⁾, với tỷ lệ nam:nữ là 1,5:1, hơi phổ biến hơn ở nam⁴⁾. Trẻ em dưới 2 tuổi có diễn biến xâm lấn hơn và tiên lượng xấu hơn. Chiếm 1-3% khối u hốc mắt ở trẻ em.

Q LCH phổ biến ở trẻ em như thế nào?

Tỷ lệ mắc LCH hàng năm khoảng 5-9 ca trên một triệu trẻ em dưới 15 tuổi. Chiếm 1-3% các khối u hốc mắt ở trẻ em, tuy hiếm gặp nhưng là một trong những chẩn đoán phân biệt quan trọng của u hốc mắt trẻ em.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng chính của LCH hốc mắt như sau:

Lồi mắt: do tổn thương tiêu xương hốc mắt. Thường một bên
Sưng và đỏ mi mắt: do viêm lan đến mô mềm hốc mắt, tạo vẻ ngoài giống viêm mô tế bào hốc mắt
Đau: Bệnh nhân có thể kêu đau ở vùng bị ảnh hưởng
Đau đầu và rối loạn thị giác: Xảy ra khi tổn thương xoang bướm lan đến ống thị giác¹⁾

Ở trẻ em dưới 2 tuổi, bệnh tiến triển nhanh và thường liên quan đến nhiều cơ quan.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

Tổn thương LCH ưa thích tủy xương có hoạt động tạo máu, do đó thường gặp nhất ở ổ mắt trên ngoài (superotemporal orbit).

U hạt bạch cầu ái toan

Tổn thương xương đơn độc: Thường gặp ở bệnh nhân dưới 20 tuổi, đặc biệt dưới 10 tuổi.

Hình ảnh học: Khối u kèm phá hủy xương. Khuyết xương tiêu (tổn thương dạng đục lỗ).

Tiên lượng: Tốt, có thể tự lành.

Bệnh Hand-Schuller-Christian

Tam chứng chính: Lồi mắt, tổn thương xương tiêu (khuyết xương đa ổ ở sọ), đái tháo nhạt.

Khuyết xương: >90% xảy ra ở sọ (bao gồm xương ổ mắt).

Khác: Tổn thương da (u vàng), tổn thương phổi, thâm nhiễm tuyến yên.

Bệnh Letterer-Siwe

Khởi phát: Hầu hết xảy ra trước 1 tuổi.

Toàn thân: Gan lách to, nổi hạch, chàm da, sốt, suy nhược toàn thân.

Tiên lượng: Rất xấu.

Trong một nghiên cứu trên 24 ca liên tiếp tại cơ sở y tế cấp ba, tổn thương hốc mắt được ghi nhận ở 9 ca (37,5%). Xương thường bị ảnh hưởng nhất là xương trán (n = 6), tiếp theo là xương gò má (n = 3), xương bướm (n = 3) và xương hàm trên (n = 2).

Về các dấu hiệu toàn thân ngoài hốc mắt, tổn thương xương là thường gặp nhất (khoảng 80%), trong đó xương sọ là nhiều nhất²⁾⁴⁾. Tổn thương da gặp ở khoảng 1/3 bệnh nhân, biểu hiện dưới dạng phát ban giống viêm da tiết bã, sẩn đỏ và mụn nước nhỏ⁴⁾.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Căn nguyên của LCH chưa được hiểu đầy đủ. Trước đây có tranh luận về việc nó là bệnh tân sinh hay phản ứng, nhưng kiến thức di truyền phân tử gần đây đã giúp hiểu rõ hơn về nó như một bệnh tân sinh.

Đột biến BRAF V600E: Bất thường di truyền quan trọng nhất được phát hiện ở 50-65% bệnh nhân LCH²⁾. Được xác định vào năm 2010, dẫn đến việc công nhận lại LCH là bệnh tân sinh¹⁾. Đột biến này liên quan đến diễn biến lâm sàng nặng hơn.
Đột biến MAP2K1: Được tìm thấy ở tới 33% bệnh nhân LCH có BRAF kiểu hoang dã¹⁾.
Con đường MAPK: Các đột biến trên đều gây hoạt hóa cấu tạo con đường MAPK (kinase protein hoạt hóa bằng mitogen), thúc đẩy sự tăng sinh dòng vô tính của tế bào Langerhans¹⁾²⁾.

Có giả thuyết cho rằng rối loạn chức năng miễn dịch tạm thời (như nhiễm virus) kích thích sự tăng sinh qua trung gian cytokine của các tế bào Langerhans nhạy cảm.

Q Đột biến BRAF V600E liên quan đến LCH như thế nào?

Đột biến BRAF V600E là bất thường di truyền được phát hiện ở 50-65% bệnh nhân LCH, kích hoạt liên tục con đường MAPK và thúc đẩy sự tăng sinh tế bào Langerhans. Sự hiện diện của đột biến này liên quan đến thể đa cơ quan nặng hơn.

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán hình ảnh

CT: Xuất hiện dưới dạng khuyết xương tiêu ở thành trên ngoài ổ mắt đến cánh xương bướm. Ngấm thuốc cản quang rất ít. Nếu thấy tổn thương tiêu xương ở trẻ em, cần nghi ngờ mạnh LCH.
MRI: Khối mô mềm có cường độ tín hiệu tương đương cơ trên chuỗi xung T1. Ngấm thuốc tốt sau tiêm gadolinium có ức chế mỡ. Trên đánh giá hệ thần kinh trung ương, mất tín hiệu cao thùy sau tuyến yên và dày cuống tuyến yên (>3 mm) là đặc điểm³⁾.
18F-FDG PET/CT: Hữu ích trong phát hiện tổn thương toàn thân, nhưng có báo cáo âm tính giả¹⁾³⁾.

Xét nghiệm mô bệnh học (Chẩn đoán xác định)

Để chẩn đoán xác định, sinh thiết là bắt buộc. Các nhuộm hóa mô miễn dịch sau đây là tiêu chuẩn chẩn đoán¹⁾²⁾³⁾.

CD1a: dấu ấn bề mặt màng
Protein S-100: nhuộm nhân và bào tương
Langerin (CD207): dấu ấn liên quan đến hạt Birbeck

Về mô học, thấy tổn thương dạng u hạt gồm tế bào Langerhans, đại thực bào, bạch cầu ái toan, tế bào lympho T và tế bào plasma. Đặc trưng bởi sự xâm nhập của tế bào mô bào có bào tương khá phong phú, ưa acid nhạt và nhân hình hạt đậu. Dưới kính hiển vi điện tử, thấy hạt Birbeck hình vợt tennis.

Xét nghiệm phân tử

Xét nghiệm đột biến BRAF V600E hữu ích trong hỗ trợ chẩn đoán và quyết định phác đồ điều trị²⁾⁶⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Các bệnh cần chẩn đoán phân biệt với tổn thương hốc mắt ở trẻ em bao gồm:

Tình trạng bệnh	Bệnh đại diện
Viêm	Viêm mô tế bào hốc mắt, u giả hốc mắt, sarcoidosis
Khối u ác tính	Sarcoma cơ vân, bệnh bạch cầu, u nguyên bào thần kinh di căn
Khối u khác	Sarcoma Ewing, di căn hốc mắt của u Wilms
U hạt	Viêm hạt với viêm đa mạch (GPA)

Q Cần xét nghiệm nào để chẩn đoán xác định LCH?

Để chẩn đoán xác định, cần thiết phải làm xét nghiệm mô bệnh học qua sinh thiết. Nhuộm hóa mô miễn dịch phải xác nhận dương tính với CD1a, S-100 và Langerin (CD207). Chẩn đoán hình ảnh (CT/MRI) hữu ích để đánh giá mức độ tổn thương.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hướng dẫn điều trị

Khi chẩn đoán u hạt bạch cầu ái toan được xác nhận, trước tiên tiến hành theo dõi bằng chẩn đoán hình ảnh. Trong các trường hợp triệu chứng viêm hoặc đau không thuyên giảm, hoặc nguy cơ gãy xương cao, tiến hành nạo phẫu thuật để thúc đẩy lành tự nhiên. Cũng có thể sử dụng corticosteroid hoặc xạ trị liều thấp.

Trong bệnh Hand-Schuller-Christian, corticosteroid có hiệu quả trong việc kiểm soát viêm u hạt. Thuốc ức chế miễn dịch và xạ trị liều thấp cũng được sử dụng.

Liệu pháp steroid và hóa trị có hiệu quả; trong trường hợp kháng trị, ghép tế bào gốc tạo máu cũng được thực hiện.

Phác đồ Chuẩn Quốc tế

Ở tất cả bệnh nhân LCH hốc mắt, sinh thiết là cần thiết để xác định chẩn đoán và loại trừ các bệnh ác tính khác. Khuyến cáo chuyển đến bác sĩ chuyên khoa ung thư nhi.

Đơn hệ thống, đơn tổn thương

Điều trị tại chỗ: Nạo hạn chế + tiêm steroid trong tổn thương.

Theo dõi: Có thể mong đợi sự thoái triển tự nhiên sau sinh thiết.

Methylprednisolone: Tiêm một lần vào tổn thương giúp 31/35 tổn thương (89%) biến mất.

Tỷ lệ tái phát: Khoảng 15%.

Thể Đa Trung Tâm và Đa Cơ Quan

Điều trị đầu tay: Hóa trị toàn thân với vinblastine và prednisone (trong 12 tháng) ¹⁾²⁾.

Phác đồ LCH-III: Prednisone khởi đầu 40 mg/m² trong 4 tuần + vincristine 6 mg/m² tiêm tĩnh mạch hàng tuần (Tuần 1-6). Duy trì Prednisone + vincristine mỗi 3 tuần + 6-MP 50 mg/m²/ngày (Tuần 7-52) ⁵⁾.

Tổn thương thần kinh trung ương nguy cơ cao: Bắt buộc điều trị toàn thân.

Q LCH ổ mắt được điều trị như thế nào?

Đối với tổn thương đơn độc không lan rộng nội sọ, phương pháp cơ bản là nạo hạn chế và tiêm steroid trong tổn thương. Đối với loại đa cơ quan hoặc tổn thương nguy cơ thần kinh trung ương, cần hóa trị toàn thân với vinblastine và prednisone (trong 12 tháng).

Tiên lượng

Nếu không phải loại đa cơ quan và trẻ trên 2 tuổi, tiên lượng tốt. Trong một nghiên cứu thuần tập tại Mayo Clinic trên 314 bệnh nhân, 97% bệnh nhân LCH xương đơn độc (114/114) đạt được sống không bệnh sau điều trị. Tỷ lệ sống không bệnh là 91% đối với bệnh một hệ thống và 74% đối với bệnh đa hệ thống, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P < 0,003).

LCH ổ mắt thường biểu hiện như một tổn thương đơn độc, nhưng vì các xét nghiệm ban đầu âm tính vẫn có thể phát hiện liên quan đa cơ quan sau đó, nên việc theo dõi định kỳ là rất cần thiết.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Sinh lý bệnh trung tâm của LCH là sự tăng sinh dòng vô tính của các tế bào Langerhans chưa trưởng thành khiếm khuyết. Các tế bào Langerhans bệnh lý biểu hiện dấu ấn CD1a+/CD207 (Langerin)+ và hình thành các tổn thương dạng u hạt ở các mô khác nhau³⁾.

Hoạt hóa bất thường con đường MAPK

Đột biến BRAF V600E được phát hiện trong khoảng 50-65% trường hợp LCH²⁾. Ngoài ra, đột biến MAP2K1 được tìm thấy ở tới 33% trường hợp BRAF kiểu dại¹⁾. Cả hai đột biến đều kích hoạt cấu trúc con đường tín hiệu RAS-RAF-MEK-ERK (con đường MAPK), thúc đẩy tăng sinh tế bào như một khối u tủy dòng vô tính¹⁾.

Đột biến BRAF V600E xảy ra ở mức tế bào tiền thân tủy được cho là liên quan đến thể đa cơ quan nặng hơn, trong khi đột biến xảy ra ở mức tế bào tua biệt hóa liên quan đến biểu hiện lâm sàng khu trú hơn²⁾.

Tiến triển Mô học

Các tổn thương LCH tiến triển theo từng giai đoạn³⁾.

Giai đoạn tăng sinh: Tăng sinh tích cực của tế bào Langerhans. Trên hình ảnh, tổn thương tiêu xương không rõ ranh giới
Giai đoạn u hạt: Thâm nhiễm hỗn hợp bạch cầu ái toan, tế bào lympho và đại thực bào
Giai đoạn u vàng: Tích tụ tế bào bọt chứa lipid
Giai đoạn xơ hóa: Sẹo hóa tổn thương. Trên hình ảnh, ranh giới rõ với bờ xơ cứng

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Thuốc ức chế BRAF

Vemurafenib đã cho thấy hiệu quả và an toàn ban đầu đối với LCH kháng trị có đột biến BRAF V600E dương tính trong thử nghiệm giai đoạn II nhãn mở (nghiên cứu VE-BASKET)¹⁾. Tuy nhiên, cần thêm các thử nghiệm lâm sàng để ứng dụng.

Thuốc ức chế MEK

Đã có báo cáo về việc sử dụng thuốc ức chế MEK cobimetinib trong điều trị LCH bẩm sinh ²⁾. Các thuốc ức chế protein kinase nhắm vào con đường MAPK có thể trở thành lựa chọn điều trị quan trọng trong tương lai cho các trường hợp kháng trị.

Các Mục Tiêu Điều Trị Mới Khác

SIRPa (protein alpha điều hòa tín hiệu) là một protein xuyên màng biểu hiện trên tế bào tua CD1a+, và đã được đề xuất như một mục tiêu điều trị mới cho LCH ²⁾. Ngoài ra, các đột biến dòng mầm ở gen SMAD6 được báo cáo có thể làm tăng tính nhạy cảm với LCH, thúc đẩy việc làm sáng tỏ yếu tố di truyền ²⁾. Liệu pháp cá nhân hóa thông qua tích hợp liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử và liệu pháp miễn dịch được kỳ vọng là triển vọng trong tương lai.

8. Tài liệu tham khảo

Li MS, Wu XL, Huang A, Wang H. Langerhans cell histiocytosis in sphenoid sinus with vision impairment: Case report and literature review. Science Progress. 2024;107(3):1-10.
Hanifa H, Alshwayyat S, Maksoud C, et al. Multisystem Langerhans cell histiocytosis in a pediatric patient: a rare case report with literature review and future directions. Ann Hematol. 2025;104:3067-3072.
Cheng YF, Wang CC, Tsai PS, Lin DC, Huang WH. Langerhans cell histiocytosis of the thyroid mimicking thyroiditis in a boy: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:66.
Medina MA, Meyer W, Echeverri C, Builes LN. Histiocitosis de celulas de Langerhans: reporte de caso y revision de la literatura. Biomedica. 2021;41:396-402.
Cao Y, Wu QQ, Yan WH, et al. Langerhans cell histiocytosis in children with refractory diarrhoea and hypoalbuminaemia as the initial presentation: two case reports and a literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:203.
Hou Y, Yang Y, Liao X, et al. Delayed diagnosis of pituitary LCH with BRAFV600E mutation: A case report and literature review. Medicine. 2025;104:42(e45274).