Histiositosis Sel Langerhans

Sekilas Poin Penting

Poin Penting Penyakit Ini

• Langerhans cell histiocytosis (LCH) adalah penyakit langka yang ditandai dengan proliferasi klonal sel Langerhans.
• Sering terjadi pada anak-anak, dengan insidensi tahunan 2–9 per juta orang, dan usia median diagnosis adalah 3 tahun.
• Di orbita, muncul sebagai lesi osteolitik di bagian superior lateral, dengan proptosis sebagai gejala utama.
• Diagnosis pasti memerlukan pewarnaan imun untuk CD1a, S-100, dan Langerin (CD207).
• Lesi tunggal dapat diharapkan prognosis yang baik dengan pengobatan lokal (kuretase dan injeksi steroid).
• Tipe multi-organ memerlukan kemoterapi sistemik dengan vinblastin dan prednison.
• Mutasi BRAF V600E terdeteksi pada 50-65% kasus, dan pengembangan terapi target molekuler sedang berlangsung.

1. Apa itu Histiositosis Sel Langerhans?

Histiositosis Sel Langerhans (LCH) adalah penyakit di mana sel Langerhans, sel penyaji antigen yang berasal dari sumsum tulang, menginfiltrasi dan berproliferasi secara monoklonal di berbagai organ. Dahulu disebut “histiositosis X” dan mencakup tiga penyakit berikut.

• Granuloma eosinofilik: Infiltrasi tulang soliter hingga multipel. Hampir tidak ada disfungsi organ. Paling sering terjadi.
• Penyakit Hand-Schuller-Christian: Penyakit kronis progresif dengan tiga gejala utama: defek tulang, diabetes insipidus, dan proptosis
• Penyakit Letterer-Siwe: Menyerang bayi dan anak kecil, melibatkan organ sistemik. Prognosis buruk

Pada tahun 1868, dokter Jerman Paul Langerhans pertama kali mendeskripsikan sel Langerhans di epidermis. Diperlukan waktu lebih dari satu abad untuk memahami asal hematopoietik dan fungsi presentasi antigennya. Pada tahun 2016, International Histiocyte Society mengusulkan klasifikasi revisi, di mana LCH diklasifikasikan ke dalam kelompok L (kelompok Langerhans)⁴⁾.

Epidemiologi

LCH terutama merupakan penyakit anak-anak, dengan puncak insidensi antara usia 1-10 tahun. Insidensi tahunan dilaporkan 4,6-8,9 per juta anak di bawah 15 tahun¹⁾²⁾³⁾. Usia median saat diagnosis adalah 3 tahun²⁾, dengan rasio laki-laki:perempuan 1,5:1, sedikit lebih sering pada laki-laki⁴⁾. Anak di bawah 2 tahun memiliki perjalanan yang lebih agresif dan prognosis lebih buruk. Mencakup 1-3% tumor orbita pada anak.

Q Seberapa umum LCH pada anak-anak?

A

Insiden tahunan LCH adalah sekitar 5-9 per juta anak di bawah usia 15 tahun. Ini mencakup 1-3% dari tumor orbita pada anak-anak, jarang namun merupakan salah satu diagnosis banding penting tumor orbita anak.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala utama LCH orbita adalah sebagai berikut:

• Proptosis: akibat lesi litik tulang orbita. Sering unilateral
• Pembengkakan dan kemerahan kelopak mata: akibat penyebaran inflamasi ke jaringan lunak orbita, memberikan penampilan mirip selulitis orbita
• Nyeri: Pasien mungkin mengeluh nyeri di area yang terkena
• Sakit kepala dan gangguan penglihatan: Terjadi ketika lesi sinus sfenoid meluas ke kanalis optikus¹⁾

Pada anak di bawah 2 tahun, penyakit ini berkembang pesat dan sering melibatkan banyak organ.

Temuan Klinis (temuan yang dikonfirmasi dokter saat pemeriksaan)

Lesi LCH cenderung menyukai sumsum tulang yang aktif secara hematopoietik, sehingga paling sering ditemukan di orbit superotemporal.

Granuloma Eosinofilik

Lesi tulang soliter: Sering terjadi pada usia di bawah 20 tahun, terutama di bawah 10 tahun.

Temuan pencitraan: Massa dengan destruksi tulang. Defek tulang litik (lesi punch-out).

Prognosis: Baik, dapat sembuh spontan.

Penyakit Hand-Schuller-Christian

Trias utama: Proptosis, lesi tulang litik (defek tulang multipel pada kranium), diabetes insipidus.

Defek tulang: >90% terjadi pada kranium (termasuk tulang orbita).

Lainnya: Lesi kulit (xantoma), lesi paru, infiltrasi kelenjar hipofisis.

Penyakit Letterer-Siwe

Onset: Sebagian besar terjadi sebelum usia 1 tahun.

Sistemik: Hepatosplenomegali, limfadenopati, eksim kulit, demam, kelemahan umum.

Prognosis: Sangat buruk.

Dalam sebuah studi terhadap 24 kasus berurutan di fasilitas kesehatan tersier, keterlibatan orbita ditemukan pada 9 kasus (37,5%). Tulang yang paling sering terkena adalah tulang frontal (n = 6), diikuti oleh tulang zigomatikum (n = 3), tulang sfenoid (n = 3), dan maksila (n = 2).

Temuan sistemik di luar orbita, lesi tulang adalah yang paling sering (sekitar 80%), dengan tulang tengkorak sebagai yang terbanyak²⁾⁴⁾. Lesi kulit ditemukan pada sekitar sepertiga pasien, muncul sebagai ruam mirip dermatitis seboroik, papula eritematosa, dan vesikel kecil⁴⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Etiologi LCH belum sepenuhnya dipahami. Dahulu terdapat perdebatan apakah bersifat neoplastik atau reaktif, namun pengetahuan genetika molekuler terkini telah meningkatkan pemahaman sebagai penyakit neoplastik.

• Mutasi BRAF V600E: Kelainan genetik terpenting yang terdeteksi pada 50-65% pasien LCH²⁾. Diidentifikasi pada tahun 2010, menyebabkan pengakuan kembali LCH sebagai penyakit neoplastik¹⁾. Mutasi ini terkait dengan perjalanan klinis yang lebih berat.
• Mutasi MAP2K1: Ditemukan pada hingga 33% pasien LCH dengan BRAF tipe liar¹⁾.
• Jalur MAPK: Mutasi di atas semuanya menyebabkan aktivasi konstitutif jalur MAPK (mitogen-activated protein kinase), mendorong proliferasi klonal sel Langerhans¹⁾²⁾.

Ada hipotesis bahwa disfungsi imun sementara (seperti infeksi virus) memicu proliferasi yang dimediasi sitokin dari sel Langerhans yang rentan.

Faktor Risiko

Pada anak di bawah 2 tahun, risiko keterlibatan multi-organ tinggi, dan perjalanan penyakit lebih invasif. Tingkat kelangsungan hidup keseluruhan pada anak di bawah 2 tahun adalah 50%, sedangkan pada anak di atas 2 tahun adalah 87%.

Q Bagaimana mutasi BRAF V600E terkait dengan LCH?

A

Mutasi BRAF V600E adalah kelainan genetik yang terdeteksi pada 50-65% pasien LCH, yang mengaktifkan jalur MAPK secara konstitutif dan mendorong proliferasi sel Langerhans. Keberadaan mutasi ini terkait dengan tipe multi-organ yang lebih parah.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pencitraan Diagnostik

• CT: Tampak sebagai defek tulang litik di dinding superolateral orbita hingga sayap sfenoid. Peningkatan kontras minimal. Jika ditemukan perubahan tulang litik pada anak, sangat mencurigakan LCH.
• MRI: Massa jaringan lunak dengan intensitas sinyal setara otot pada T1-weighted. Meningkat baik dengan kontras gadolinium dan supresi lemak. Pada evaluasi SSP, hilangnya sinyal tinggi hipofisis posterior dan penebalan tangkai hipofisis (>3 mm) merupakan ciri khas³⁾.
• 18F-FDG PET/CT: Berguna untuk mendeteksi lesi sistemik, namun ada laporan hasil negatif palsu¹⁾³⁾.

Pemeriksaan Histopatologi (Diagnosis Pasti)

Untuk diagnosis pasti, biopsi wajib dilakukan. Pewarnaan imun berikut menjadi kriteria diagnosis¹⁾²⁾³⁾.

• CD1a: penanda permukaan membran
• Protein S-100: pewarnaan inti dan sitoplasma
• Langerin (CD207): penanda terkait granula Birbeck

Secara histologis, ditemukan lesi granulomatosa yang terdiri dari sel Langerhans, makrofag, eosinofil, limfosit T, dan sel plasma. Ditandai dengan infiltrasi sel histiosit dengan sitoplasma yang cukup banyak dan eosinofilik pucat serta inti yang berlekuk seperti ginjal. Di bawah mikroskop elektron, terlihat granula Birbeck berbentuk raket tenis.

Pemeriksaan molekuler

Tes mutasi BRAF V600E berguna untuk membantu diagnosis dan menentukan rencana pengobatan²⁾⁶⁾.

Diagnosis Banding

Penyakit yang perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding lesi orbita pada anak adalah sebagai berikut:

Patofisiologi	Penyakit Representatif
Inflamasi	Selulitis orbita, pseudotumor orbita, sarkoidosis
Tumor ganas	Rhabdomyosarcoma, leukemia, neuroblastoma metastatik
Tumor lainnya	Sarkoma Ewing, metastasis orbita dari tumor Wilms
Granulomatosa	Granulomatosis dengan poliangiitis (GPA)

Q Tes apa yang diperlukan untuk diagnosis pasti LCH?

A

Untuk diagnosis pasti, pemeriksaan histopatologi melalui biopsi sangat penting. Imunostaining positif untuk CD1a, S-100, dan Langerin (CD207) harus dikonfirmasi. Pencitraan diagnostik (CT/MRI) berguna untuk menilai luas lesi.

5. Pengobatan Standar

Panduan Pengobatan

Setelah diagnosis granuloma eosinofilik dipastikan, pertama-tama dilakukan observasi dengan pencitraan diagnostik. Pada kasus dengan gejala inflamasi atau nyeri yang tidak membaik, atau risiko fraktur tinggi, dilakukan kuretase bedah untuk mendorong penyembuhan spontan. Kortikosteroid atau radiasi dosis rendah juga dapat digunakan.

Pada penyakit Hand-Schuller-Christian, kortikosteroid efektif mengendalikan inflamasi granulomatosa. Imunosupresan dan radiasi dosis rendah juga digunakan.

Terapi steroid dan kemoterapi efektif, dan pada kasus refrakter, transplantasi sel punca hematopoietik juga dilakukan.

Protokol Standar Internasional

Pada semua pasien LCH orbita, biopsi diperlukan untuk memastikan diagnosis dan menyingkirkan keganasan lainnya. Rujukan ke dokter onkologi anak direkomendasikan.

Sistem tunggal, lesi tunggal

Terapi lokal: Kuretase terbatas + injeksi steroid intralesi.

Observasi: Regresi spontan setelah biopsi dapat diharapkan.

Metilprednisolon: Injeksi intralesi tunggal menyebabkan 31 dari 35 lesi (89%) menghilang.

Tingkat kekambuhan: Sekitar 15%.

Tipe Multisentrik dan Multi-Organ

Lini pertama: Kemoterapi sistemik dengan vinblastin dan prednison (selama 12 bulan) ¹⁾²⁾.

Protokol LCH-III: Prednison awal 40 mg/m² selama 4 minggu + vinkristin 6 mg/m² IV setiap minggu (M1-6). Prednison pemeliharaan + vinkristin setiap 3 minggu + 6-MP 50 mg/m²/hari (M7-52) ⁵⁾.

Lesi SSP berisiko tinggi: Terapi sistemik wajib.

Perhatian dalam Pengobatan

Lesi tulang orbita dengan perluasan retro-orbital atau intrakranial dianggap sebagai “lesi risiko SSP” dan terapi lokal saja tidak cukup. Karena kemoterapi sistemik wajib dilakukan, pastikan untuk berkolaborasi dengan spesialis onkologi anak dalam menentukan rencana pengobatan. Radioterapi tidak direkomendasikan sebagai terapi standar; sebuah studi retrospektif melaporkan 5 dari 12 pasien meninggal setelah radioterapi untuk LCH multi-organ ¹⁾. Semua pasien LCH dianjurkan untuk menjalani follow-up minimal 5 tahun ¹⁾.

Q Bagaimana cara mengobati LCH orbita?

A

Untuk lesi tunggal tanpa perluasan intrakranial, terapi dasar adalah kuretase terbatas dan injeksi steroid intralesi. Untuk tipe multi-organ atau lesi risiko SSP, diperlukan kemoterapi sistemik dengan vinblastin dan prednison (selama 12 bulan).

Prognosis

Jika bukan tipe multi-organ dan anak berusia di atas 2 tahun, prognosisnya baik. Dalam studi kohort Mayo Clinic terhadap 314 pasien, 97% pasien LCH tulang soliter (114 dari 114) mencapai bebas penyakit setelah pengobatan. Tingkat bebas penyakit adalah 91% untuk penyakit sistem tunggal dan 74% untuk penyakit multisistem, dengan perbedaan signifikan (P < 0,003).

LCH orbita sering muncul sebagai lesi tunggal yang terisolasi, tetapi karena pemeriksaan awal yang negatif pun dapat mengungkapkan keterlibatan multi-organ kemudian, pemantauan rutin sangat penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi utama LCH adalah proliferasi klonal sel Langerhans imatur yang defektif. Sel Langerhans patologis mengekspresikan penanda CD1a+/CD207 (Langerin)+ dan membentuk lesi granulomatosa di berbagai jaringan³⁾.

Aktivasi Abnormal Jalur MAPK

Mutasi BRAF V600E terdeteksi pada sekitar 50-65% kasus LCH²⁾. Selain itu, mutasi MAP2K1 ditemukan pada hingga 33% kasus tipe liar BRAF¹⁾. Kedua mutasi tersebut secara konstitutif mengaktifkan jalur sinyal RAS-RAF-MEK-ERK (jalur MAPK), mendorong proliferasi sel sebagai tumor mieloid klonal¹⁾.

Mutasi BRAF V600E yang terjadi pada tingkat sel prekursor mieloid dikaitkan dengan tipe multi-organ yang lebih berat, sedangkan yang terjadi pada tingkat sel dendritik yang berdiferensiasi dikaitkan dengan gambaran klinis yang lebih terlokalisasi²⁾.

Perkembangan Histologis

Lesi LCH berkembang secara bertahap³⁾.

• Fase proliferasi: Proliferasi aktif sel Langerhans. Pada pencitraan, tampak sebagai lesi litik tulang dengan batas tidak jelas
• Fase granuloma: Infiltrasi campuran eosinofil, limfosit, dan makrofag
• Fase xanthoma: Akumulasi sel busa yang mengandung lipid
• Fase fibrosis: Jaringan parut pada lesi. Pada pencitraan, tampak batas jelas dengan tepi sklerotik

---

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Dibaca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Penghambat BRAF

Vemurafenib menunjukkan efektivitas dan keamanan awal untuk LCH refrakter dengan mutasi BRAF V600E positif dalam uji coba fase II label terbuka (studi VE-BASKET)¹⁾. Namun, diperlukan uji coba lebih lanjut untuk aplikasi klinis.

Penghambat MEK

Terdapat laporan penggunaan inhibitor MEK cobimetinib dalam pengobatan LCH kongenital ²⁾. Inhibitor protein kinase yang menargetkan jalur MAPK dapat menjadi pilihan pengobatan penting di masa depan untuk kasus refrakter.

Target Terapi Baru Lainnya

SIRPa (signal regulatory protein alpha) adalah protein transmembran yang diekspresikan pada sel dendritik CD1a+, dan telah diusulkan sebagai target terapi baru untuk LCH ²⁾. Selain itu, mutasi germline pada gen SMAD6 dilaporkan dapat meningkatkan kerentanan terhadap LCH, sehingga pemahaman tentang predisposisi genetik semakin berkembang ²⁾. Terapi personalisasi melalui integrasi terapi target molekuler dan imunoterapi diharapkan menjadi prospek masa depan.

---

8. Referensi

1. Li MS, Wu XL, Huang A, Wang H. Langerhans cell histiocytosis in sphenoid sinus with vision impairment: Case report and literature review. Science Progress. 2024;107(3):1-10.
2. Hanifa H, Alshwayyat S, Maksoud C, et al. Multisystem Langerhans cell histiocytosis in a pediatric patient: a rare case report with literature review and future directions. Ann Hematol. 2025;104:3067-3072.
3. Cheng YF, Wang CC, Tsai PS, Lin DC, Huang WH. Langerhans cell histiocytosis of the thyroid mimicking thyroiditis in a boy: a case report and literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:66.
4. Medina MA, Meyer W, Echeverri C, Builes LN. Histiocitosis de celulas de Langerhans: reporte de caso y revision de la literatura. Biomedica. 2021;41:396-402.
5. Cao Y, Wu QQ, Yan WH, et al. Langerhans cell histiocytosis in children with refractory diarrhoea and hypoalbuminaemia as the initial presentation: two case reports and a literature review. BMC Pediatrics. 2024;24:203.
6. Hou Y, Yang Y, Liao X, et al. Delayed diagnosis of pituitary LCH with BRAFV600E mutation: A case report and literature review. Medicine. 2025;104:42(e45274).