Langerhans hücreli histiyositoz (LCH), kemik iliği kaynaklı antijen sunan hücreler olan Langerhans hücrelerinin çeşitli organlara monoklonal olarak sızması ve çoğalmasıyla karakterize bir hastalıktır. Eskiden “histiyositoz X” olarak adlandırılırdı ve aşağıdaki üç hastalığı içerir:
1868’de Alman doktor Paul Langerhans, epidermisteki Langerhans hücrelerini ilk kez tanımladı. Dendritik hücrelerin hematopoietik kökeni ve antijen sunma işlevinin anlaşılması bir asırdan fazla sürdü. 2016’da Uluslararası Histiyositoz Derneği, LCH’nin L grubu (Langerhans grubu) olarak sınıflandırıldığı revize bir sınıflandırma önerdi4).
LCH esas olarak çocukluk çağı hastalığıdır ve 1-10 yaş arasında pik yapar. Yıllık insidans, 15 yaş altı çocuklarda milyonda 4.6-8.9 olarak bildirilmiştir1)2)3). Ortanca tanı yaşı 3’tür2) ve erkek/kız oranı 1.5:1’dir4). 2 yaş altı çocuklar daha agresif bir seyir izler ve prognoz kötüdür. Çocukluk çağı orbital tümörlerinin %1-3’ünü oluşturur.
LCH’nin yıllık insidansı, 15 yaş altı çocuklarda milyonda yaklaşık 5-9’dur. Çocukluk çağı orbital tümörlerinin %1-3’ünü oluşturur ve nadir olmakla birlikte çocukluk çağı orbital tümörlerinin önemli ayırıcı tanılarından biridir.
Orbital LCH’nin başlıca belirtileri şunlardır:
2 yaş altı çocuklarda hızla ilerler ve sıklıkla çoklu organ tutulumu eşlik eder.
LCH lezyonları hematopoetik aktiviteye sahip kemik iliğini tercih eder, bu nedenle orbita içinde en sık süperotemporal bölgede görülür.
Eozinofilik granülom
Soliter kemik lezyonu: 20 yaş ve altı, özellikle 10 yaş altında sık görülür.
Görüntüleme bulguları: Kemik yıkımı ile birlikte kitle oluşumu. Osteolitik defektler (punch-out lezyonları).
Prognoz: İyidir ve kendiliğinden iyileşme beklenebilir.
Hand-Schuller-Christian hastalığı
Üç ana bulgu: Eksoftalmi, osteolitik kemik lezyonları (kafatasında çoklu kemik defektleri), diabetes insipidus.
Kemik defekti: %90’dan fazlası kafatasında (orbita kemikleri dahil) oluşur.
Diğer: cilt lezyonları (ksantoma), akciğer lezyonları, hipofiz infiltrasyonu.
Letterer-Siwe hastalığı
Başlangıç: Çoğunlukla 1 yaş altı.
Sistemik: Hepatosplenomegali, lenfadenopati, cilt egzaması, ateş, genel halsizlik.
Prognoz: Son derece kötü.
Üçüncü basamak sağlık kuruluşundan ardışık 24 olguyu içeren bir çalışmada, 9 olguda (%37.5) orbital tutulum saptandı. En sık tutulan bölge frontal kemik (n=6) olup, bunu sırasıyla zigomatik kemik (n=3), sfenoid kemik (n=3) ve maksilla (n=2) izledi.
Orbita dışı sistemik bulgular arasında en sık kemik lezyonları görülür (yaklaşık %80) ve en sık kafatası tutulur2)4). Deri lezyonları hastaların yaklaşık üçte birinde görülür ve seboreik dermatit benzeri döküntü, eritematöz papül ve küçük veziküller şeklinde ortaya çıkar4).
LCH’nin etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Geçmişte neoplastik mi yoksa reaktif mi olduğu tartışmalıydı, ancak son moleküler genetik bulgular neoplastik bir hastalık olarak anlaşılmasını sağlamıştır.
Geçici bağışıklık yetmezliğinin (virüs enfeksiyonu gibi) duyarlı Langerhans hücrelerinde sitokin aracılı proliferasyonu tetiklediğine dair bir hipotez vardır.
BRAF V600E mutasyonu, LCH hastalarının %50-65’inde saptanan genetik bir anormalliktir ve MAPK yolunu sürekli aktive ederek Langerhans hücrelerinin proliferasyonunu artırır. Bu mutasyonun varlığı daha şiddetli çoklu organ formu ile ilişkilidir.
Kesin tanı için biyopsi zorunludur. Aşağıdaki immün boyamalar tanı kriteridir1)2)3).
Histolojik olarak, Langerhans hücreleri, makrofajlar, eozinofiller, T lenfositler ve plazma hücrelerinden oluşan granülomatöz lezyon görülür. Nispeten bol, soluk eozinofilik sitoplazmaya ve böbrek şeklinde çentikli çekirdeklere sahip histiyosit benzeri hücre infiltrasyonu karakteristiktir. Elektron mikroskopisinde tenis raketi şeklinde Birbeck granülleri tespit edilir.
BRAF V600E mutasyon testi, tanıya yardımcı ve tedavi kararlarının belirlenmesinde faydalıdır2)6).
Çocuklarda orbital lezyonlarda ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklar şunlardır:
| Durum | Temsili Hastalıklar |
|---|---|
| Enflamatuvar | Orbital selülit, orbital psödotümör, sarkoidoz |
| Kötü huylu tümör | Rabdomyosarkom, lösemi, metastatik nöroblastom |
| Diğer tümörler | Ewing sarkomu, Wilms tümörünün orbital metastazı |
| Granülomatöz | Polianjiitli granülomatoz (GPA) |
Kesin tanı için biyopsi ile patolojik inceleme zorunludur. İmmün boyamada CD1a, S-100 ve Langerin (CD207) pozitifliği doğrulanır. Görüntüleme (BT, MR) lezyonun yaygınlığını değerlendirmede faydalıdır.
Eozinofilik granülom tanısı doğrulandığında, öncelikle görüntüleme gibi yöntemlerle takip yapılır. Enflamasyon belirtileri veya ağrı düzelmeyen, kırık riski yüksek olgularda cerrahi küretaj uygulanarak kendiliğinden iyileşme teşvik edilir. Bazen kortikosteroidler veya düşük doz radyoterapi kullanılır.
Hand-Schuller-Christian hastalığında kortikosteroidler granülomatöz enflamasyonu kontrol etmede etkilidir. İmmünsüpresif ilaçlar ve düşük doz radyoterapi de kullanılır.
Steroid tedavisi ve kemoterapi etkilidir; dirençli vakalarda hematopoietik kök hücre nakli de yapılır.
Tüm orbital LCH hastalarında tanıyı doğrulamak ve diğer maligniteleri dışlamak için biyopsi gereklidir. Pediatrik onkoloji uzmanına yönlendirme önerilir.
Tek sistemli, tek odaklı
Lokal tedavi: Sınırlı küretaj + lezyon içi steroid enjeksiyonu.
İzlem: Biyopsi sonrası kendiliğinden gerileme de beklenebilir.
Metilprednizolon: Tek bir lezyon içi enjeksiyonla 35 lezyondan 31’i (%89) kayboldu.
Nüks oranı: Yaklaşık %15.
Multisentrik ve Multi-organ Tipi
Birinci basamak: Vinkristin + Prednizon ile sistemik kemoterapi (12 ay) 1)2).
LCH-III protokolü: Başlangıç Pred 40 mg/m2 4 hafta + VCR 6 mg/m2 iv haftalık (H1-6). İdame Pred + VCR q3w + 6-MP 50 mg/m2/gün (H7-52) 5).
CNS risk lezyonları: Sistemik tedavi zorunludur.
Tek lezyonlu ve intrakraniyal yayılımı olmayan vakalarda sınırlı küretaj ve lezyon içi steroid enjeksiyonu temel tedavidir. Multisistem veya CNS risk lezyonlarında vinblastin ve prednizon ile sistemik kemoterapi (12 ay) gereklidir.
Multisistem hastalık yoksa ve çocuk 2 yaşından büyükse prognoz iyidir. Mayo Clinic’in 314 hastalık kohort çalışmasında, izole kemik LCH’li hastaların %97’si (114 hastada) tedaviden sonra hastalıksız sağkalım elde etmiştir. Hastalıksız sağkalım oranı tek sistem hastalığında %91, çoklu sistem hastalığında %74 olup anlamlı fark bulunmuştur (P < 0.003).
Orbital LCH sıklıkla izole tek bir lezyon olarak ortaya çıkar, ancak ilk değerlendirme negatif olsa bile daha sonra çoklu organ tutulumu saptanabileceğinden düzenli takip zorunludur.
LCH’nin temel patofizyolojisi, kusurlu immatür Langerhans hücrelerinin klonal proliferasyonudur. Patolojik Langerhans hücreleri CD1a+/CD207 (Langerin)+ belirteçlerini eksprese eder ve çeşitli dokularda granülomatöz lezyonlar oluşturur 3).
LCH vakalarının yaklaşık %50-65’inde BRAF V600E mutasyonu saptanır 2). Ayrıca, BRAF vahşi tip vakalarının en fazla %33’ünde MAP2K1 mutasyonu görülür 1). Her iki mutasyon da RAS-RAF-MEK-ERK sinyal yolağını (MAPK yolağı) sürekli olarak aktive eder ve klonal miyeloid tümör olarak hücre proliferasyonunu yönlendirir 1).
BRAF V600E mutasyonunun kemik iliği öncül hücre düzeyinde ortaya çıkmasının daha şiddetli çoklu organ hastalığı ile, farklılaşmış dendritik hücre düzeyinde ortaya çıkmasının ise daha sınırlı klinik tablo ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür 2).
LCH lezyonları aşamalı olarak ilerler3).
BRAF V600E mutasyonu pozitif dirençli LCH için vemurafenib, Faz II açık etiketli bir çalışmada (VE-BASKET çalışması) başlangıç etkinlik ve güvenlik göstermiştir1). Ancak klinik uygulama için daha fazla deneye ihtiyaç vardır.
MEK inhibitörü kobimetinibin (cobimetinib) konjenital LCH tedavisinde kullanıldığına dair raporlar bulunmaktadır 2). MAPK yolunu hedef alan protein kinaz inhibitörleri, dirençli vakalarda gelecekte önemli tedavi seçenekleri olabilir.
SIRPa (sinyal düzenleyici protein alfa), CD1a+ dendritik hücrelerde eksprese edilen bir transmembran proteinidir ve LCH için yeni bir tedavi hedefi olarak önerilmiştir 2). Ayrıca, SMAD6 genindeki germ hattı mutasyonlarının LCH’ye yatkınlığı artırabileceği rapor edilmiş ve genetik yatkınlığın aydınlatılması ilerlemektedir 2). Moleküler hedefli tedavi ve immünoterapinin entegrasyonu ile kişiselleştirilmiş tedavi, gelecek perspektifi olarak beklenmektedir.
