Le complicanze periorbitarie causate dalla radioterapia sono il termine generico per indicare le complicanze acute e croniche che interessano le strutture periorbitarie, come palpebre, sistema lacrimale, orbita, cornea e congiuntiva, dopo l’irradiazione della regione intorno agli occhi.
La radioterapia (terapia radiante) comprende principalmente due tipi.
Radioterapia esterna: metodo in cui la radiazione ionizzante viene diretta su un’area specifica da una sorgente esterna al corpo.
Radioterapia interna (brachiterapia): metodo in cui sorgenti sigillate (placca, semi, fili) vengono posizionate all’interno o vicino alla sede del tumore, oppure vengono iniettati radioisotopi non sigillati.
Le indicazioni comprendono il tumore della palpebra, il tumore intraoculare e i tumori orbitali, e il trattamento viene usato con intento curativo, adiuvante postoperatorio, adiuvante preoperatorio e palliativo. Nei bambini viene impiegato per il retinoblastoma e il rabdomiosarcoma, e sia negli adulti sia nei bambini anche per malattie infiammatorie orbitarie come il pseudotumore orbitario e la malattia oculare tiroidea.
La radioterapia danneggia direttamente il DNA e induce l’apoptosi cellulare. Le complicanze compaiono secondo il seguente andamento temporale.
Complicanze acute (entro poche settimane dopo l’irradiazione): edema, congestione vascolare
Complicanze croniche (da mesi ad anni dopo): fibrosi, cicatrizzazione, danno vascolare, atrofia, danno nervoso, neoplasia maligna secondaria
QDopo quanto tempo compaiono le complicanze della radioterapia?
A
Le complicanze acute (edema, congestione, eritema) compaiono entro poche settimane dall’irradiazione. Le complicanze croniche (fibrosi, cicatrizzazione, atrofia ossea, neoplasia maligna secondaria) si manifestano da mesi ad anni dopo. Vedi anche la sezione “Cause e fattori di rischio”.
Fase acuta: eritema e gonfiore delle palpebre, sensazione di corpo estraneo, lacrimazione, fotofobia, fastidio.
Fase cronica: calo della vista, visione offuscata, affaticamento oculare, sensazione di secchezza (occhio secco), lacrimazione (in caso di ostruzione del dotto lacrimale), secrezione mucopurulenta, dolore e impatto psicosociale dovuto all’asimmetria facciale.
I reperti variano a seconda delle strutture esposte alle radiazioni.
Reperti delle palpebre
Cambiamenti cutanei acuti: l’eritema compare entro 24 ore dall’irradiazione e progredisce in pallore o iperpigmentazione e formazione di croste. La formazione di croste raggiunge il picco tra 10 e 20 giorni, scompare in 2-4 settimane e guarisce completamente entro 8 settimane.
Cambiamenti cutanei cronici: atrofia cutanea, fibrosi e telangectasie. L’accorciamento della lamella anteriore può causare ectropion cicatriziale (cicatricial ectropion).
Alterazioni del margine palpebrale: madarosi, trichiasi e distichiasi acquisita.
Reperti del sistema lacrimale e del tessuto ghiandolare
Atrofia della ghiandola lacrimale: danno e necrosi degli acini sierosi. Le alterazioni più precoci compaiono entro 48 ore dalla prima dose di radioterapia e l’atrofia inizia entro 2 giorni dalla radioterapia.
Occhio secco: si sviluppa per la riduzione combinata dello strato acquoso del film lacrimale (danno della ghiandola lacrimale, delle ghiandole di Krause e delle ghiandole di Wolfring) e dello strato lipidico (disfunzione delle ghiandole di Meibomio).
Ostruzione del deflusso lacrimale: aderenze reattive, restringimento e cicatrizzazione ostacolano il deflusso delle lacrime. Una lesione prossimale porta a stenosi canalicolare. Una lesione distale porta a ostruzione acquisita del dotto nasolacrimale. I sintomi dell’ostruzione acquisita del dotto nasolacrimale includono lacrimazione, sensazione di corpo estraneo, visione offuscata, secrezione muco-purulenta, dolore e dacriocistite.
Reperti orbitali
Bambini: l’alterata crescita ossea causa ipoplasia dell’orbita, delle palpebre e del viso. Raney et al. hanno riportato ipoplasia orbitaria nel 59% dopo radioterapia per rabdomiosarcoma.
Adulti: l’atrofia e la fibrosi dei tessuti molli orbitali, insieme ad atrofia e deformità ossee, causano asimmetria facciale ed enoftalmo (enophthalmos). L’irradiazione ad alta dose può causare osteonecrosi.
Pazienti senza occhio: la sindrome della cavità post-enucleazione (post-enucleation socket syndrome, PESS) e la sindrome da contrazione orbitale possono impedire il mantenimento di una protesi oculare.
QPerché compare l’occhio secco dopo la radioterapia?
A
Il danno e l’atrofia degli acini sierosi della ghiandola lacrimale riducono lo strato acquoso del film lacrimale. Allo stesso tempo, la disfunzione delle ghiandole di Meibomio causa anche la perdita dello strato lipidico, quindi si verificano insieme l’occhio secco evaporativo e l’occhio secco da carenza acquosa.
La causa principale è l’irradiazione della regione orbitaria (radioterapia a fasci esterni e brachiterapia). La radiazione danneggia il DNA e induce l’apoptosi, e l’esposizione involontaria dei tessuti normali adiacenti provoca complicanze. Tutti i danni dipendono dalla dose, e la lesione del sistema di drenaggio lacrimale e del tessuto ghiandolare progredisce in modo cumulativo e dose-dipendente.
I fattori di rischio per le complicanze cutanee sono indicati di seguito.
Fattore di rischio
Contenuto
Sesso
Maschio
Età
Età avanzata
Esposizione ambientale
Storia di precedente esposizione al sole
Malattie sistemiche
Diabete e malattie del tessuto connettivo
Un rischio particolare nei bambini è che, se esposti alle radiazioni durante il periodo di crescita ossea, lo sviluppo delle ossa venga fortemente inibito. Più giovane è il bambino, più gravi sono la deformità e il rallentamento della crescita.
Come complicanza a lungo termine dopo la radioterapia, possono insorgere tumori maligni secondari. Levergood et al. (2024) hanno riportato un paziente con anamnesi di irradiazione del viso che presentava una neuropatia multipla dei nervi cranici unilaterale progressiva e a cui è stato diagnosticato un tumore maligno della guaina dei nervi periferici tramite biopsia linfonodale2).
QChi è più a rischio di complicanze cutanee da radiazioni?
A
Uomini, anziani, persone con una storia di esposizione solare e persone con malattie sistemiche come il diabete e le malattie del tessuto connettivo hanno un rischio più alto. Più fattori di questi si sommano, maggiore è la prudenza necessaria.
Microscopia alla lampada a fessura: valutazione del segmento anteriore. Valutazione delle anomalie della posizione delle palpebre, della direzione delle ciglia e del film lacrimale. Conferma del restringimento degli sbocchi puntali.
Exoftalmometria (misurazione della protrusione oculare): valutazione dell’enoftalmo. Una differenza tra i due lati di 2 mm o più è clinicamente significativa.
Esami di imaging: TC e RM per valutare la struttura ossea dell’orbita e valutare atrofia dei tessuti molli, fibrosi e osteonecrosi.
Esami delle vie lacrimali: lavaggio delle vie lacrimali e dacriocistografia per identificare il sito dell’ostruzione.
Istopatologia (biopsia della ghiandola lacrimale): conferma del danno agli acini sierosi, della riduzione di dimensioni e numero e della necrosi.
Trattamento medico (prima scelta): utilizzare quanto segue per l’irritazione della superficie oculare causata da trichiasi, distichiasi, entropion, ectropion e lagoftalmo.
Epilazione manuale delle ciglia (epilation): una procedura semplice che può essere ripetuta.
Lubrificanti topici: proteggono la superficie oculare con colliri e pomata oftalmica.
Lente a contatto terapeutica (bandage contact lens): protegge la superficie oculare e riduce il dolore.
Trattamento chirurgico: per trichiasi e distichiasi, eseguire elettrolisi (adatta alle lesioni localizzate), crioterapia delle radici delle ciglia, divisione lamellare del margine palpebrale con innesto, oppure innesto di mucosa orale (limitato ai casi refrattari).
La gestione dell’entropion cicatriziale in base alla gravità è mostrata di seguito.
Gravità
Procedura
Lieve
Escissione cutanea per la rotazione del margine palpebrale
Moderato
Escissione tarsale parziale esterna, escissione tarsale a tutto spessore + suture evergenti, incisione orizzontale della palpebra
Grave
Rilascio del tessuto cicatriziale + allungamento della lamella posteriore (innesto di cartilagine auricolare, innesto di palato duro, allotrapianto)
Nell’ectropion cicatriziale, si esegue un allungamento della lamella anteriore con innesto cutaneo.
Corticosteroidi topici: hanno effetti antinfiammatori e vasocostrittori, ma il loro uso sulla pelle delle palpebre è di solito evitato.
Medicazioni in idrogel, creme topiche contenenti trolamina: usate per la cura della pelle nella dermatite da radiazioni.
Gestione graduale della cheratopatia da esposizione: lubrificanti topici → taping palpebrale → tarsorrafia temporanea (tarsorrhaphy) → trapianto di membrana amniotica → rilascio del tessuto fibroso + innesto cutaneo a tutto spessore, in quest’ordine.
Gestione delle complicanze del sistema lacrimale e del tessuto ghiandolare
Riduzione dello strato acquoso del film lacrimale: lubrificanti topici (lacrime artificiali, gel, pomate).
Disfunzione residua delle ghiandole di Meibomio: la doxiciclina orale a basso dosaggio sopprime la lipasi batterica, riduce le molecole infiammatorie e stabilizza il film lacrimale.
Perdita completa della funzione delle ghiandole di Meibomio: ripristinare la componente lipidica con collirio di perfluorohexyl octane (nome commerciale Meibo). Imita il meibum naturale e allevia l’occhio secco evaporativo.
Gestione chirurgica:
Ostruzione parziale prossimale dei canalicoli: ricostruire il lume con trepanazione, quindi posizionare uno stent o eseguire una canaliculoplastica con pallone.
Posizionamento profilattico di stent: il posizionamento preventivo prima della RT può ridurre il rischio di complicanze, ma le indicazioni chiare non sono ancora definite.
Ostruzione del canalicolo comune e delle strutture distali: eseguire una dacriocistorinostomia (dacryocystorhinostomy, DCR). Può risolvere efficacemente l’ostruzione acquisita del dotto nasolacrimale nella maggior parte dei casi dopo radioterapia di testa e collo.
Bambini: la chiave della gestione è favorire il normale sviluppo dell’orbita, delle palpebre e del volto. Dopo enucleazione, posizionare l’impianto più grande possibile e usare conformer con aumento graduale di dimensioni ed espansori (idrogel, silicone, idrofili).
Enoftalmo: una differenza tra i due lati di 2 mm o più è clinicamente significativa. Eseguire una ricostruzione orbitaria (impianti a foglio per la parete mediale e il pavimento orbitario).
Sindrome della cavità post-enucleazione / sindrome da contrazione orbitaria: ricostruzione del fornice, allungamento della lamella posteriore (innesti mucosi, innesti di cartilagine auricolare, innesti di palato duro), innesto dermo-adiposo e, nelle contrazioni gravi, lembo libero microvascolare (in collaborazione con la chirurgia plastica).
Osteonecrosi: innesto osseo (dipende dall’apporto di sangue del letto ricevente) oppure lembo osteocutaneo (dipende dall’anastomosi microvascolare). Una scarsa vascolarizzazione aumenta il rischio di infezione e di fallimento dell’innesto.
QQuali interventi chirurgici esistono per l’ostruzione delle vie lacrimali dopo radioterapia?
A
La tecnica chirurgica dipende dalla sede dell’ostruzione. L’ostruzione parziale del canalicolo prossimale viene trattata con posizionamento di stent o canaliculoplastica con palloncino. L’ostruzione del canalicolo comune o delle strutture distali risponde bene alla dacriocistorinostomia, che può risolvere l’ostruzione acquisita del dotto nasolacrimale nella maggior parte dei casi dopo radioterapia del capo e del collo. La dacriocistorinostomia può fallire se la cicatrizzazione è grave.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza
Il danno cellulare indotto dalle radiazioni deriva dal danno diretto al DNA causato dalle radiazioni ionizzanti e dall’induzione dell’apoptosi.
Risposta acuta: reazione infiammatoria dopo l’irradiazione -> edema, congestione vascolare. L’eritema cutaneo e la formazione di croste raggiungono il picco tra 10 e 20 giorni. Anche una piccola dose inferiore a 1.5 Gy per frazione può causare eritema acuto.
Meccanismo della risposta cronica:
Fibrosi: differenziazione terminale precoce dei fibroblasti -> marcato deposito di collagene (nell’arco di mesi) -> indurimento e contrazione dei tessuti. Accorciamento della lamella anteriore -> ectropion cicatriziale -> lagoftalmo -> può progredire verso cheratopatia, cheratinizzazione corneale, neovascolarizzazione corneale, ulcera corneale e perforazione corneale.
Lesione vascolare: danno dell’endotelio vascolare → ipossia tissutale → atrofia e fibrosi dei tessuti molli.
Effetti sull’osso: danno a osteociti, osteoblasti e osteoclasti → alterazione del rimodellamento osseo. Nei bambini inibisce la crescita ossea; negli adulti può causare atrofia e deformità ossee; ad alte dosi può provocare necrosi ossea.
Patologia della ghiandola lacrimale: danno, atrofia e necrosi degli acini sierosi. Le prime alterazioni compaiono entro 48 ore dalla prima dose di radioterapia e l’atrofia della ghiandola lacrimale inizia entro 2 giorni dalla radioterapia.
Patologia del sistema di drenaggio lacrimale: aderenze reattive, restringimento fibrotico e cicatrizzazione → ostacolo al deflusso → stenosi dei canalicoli o ostruzione acquisita del dotto nasolacrimale.
La vasculopatia da radiazioni può minacciare la vista, ma può essere controllata con una regolare terapia anti-VEGF intravitreale (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept), rendendo possibile la conservazione della vista a lungo termine1). Anche la retinopatia da radiazioni, la neuropatia ottica e la cataratta sono importanti complicanze intraoculari1).
Come complicanza a lungo termine dopo l’esposizione alle radiazioni, possono insorgere tumori maligni secondari. Sono stati segnalati casi di tumore maligno della guaina dei nervi periferici dopo irradiazione del viso2).
7. Ricerche più recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Posizionamento preventivo di uno stent canalicolare: si suggerisce che il posizionamento profilattico di uno stent prima della radioterapia possa ridurre il rischio di ostruzione delle vie lacrimali, ma non sono ancora stati stabiliti criteri chiari di indicazione.
Soluzione oftalmica di perfluorohexyloctane (Meibo): nei casi in cui la disfunzione delle ghiandole di Meibomio sia scomparsa del tutto, sta attirando l’attenzione come nuova opzione per reintegrare dall’esterno lo strato lipidico. È una formulazione che imita il meibum naturale e si prevede efficacia nell’occhio secco evaporativo.
Gestione della vasculopatia da radiazioni con terapia anti-VEGF: La terapia anti-VEGF intravitreale sta attirando attenzione come trattamento della maculopatia da radiazioni. Si ritiene che il trattamento precoce porti a esiti visivi migliori, e vi sono segnalazioni secondo cui iniziare entro 6 mesi dall’irradiazione con placca può essere efficace nel prevenire una grave perdita visiva nei pazienti ad alto rischio1).
Progressi nelle tecniche di irradiazione: Le tecniche per localizzare e confinare il trattamento al tessuto bersaglio hanno fatto grandi progressi, ma il rischio di esposizione ai tessuti normali adiacenti rimane ancora presente.
Abhilasha Maheshwari, Paul T. Finger. Laser treatment for choroidal melanoma: Current concepts. Survey of Ophthalmology. 2023;68(2):211-224. doi:10.1016/j.survophthal.2022.05.002.
Levergood NR, Hepp C, Mackay DD. Unraveling a Rare Cause of Progressive Unilateral Cranial Polyneuropathy. Ophthalmology. 2025;132(4):e67. doi:10.1016/j.ophtha.2024.05.013. PMID:38864788.
