放射線療法による眼窩周囲合併症とは、眼周囲領域への放射線照射に伴い、眼瞼・涙道系・眼窩・角結膜などの眼窩周囲構造に生じる急性および慢性の合併症の総称である。
放射線療法（放射線治療）には主に2種類がある。
適応疾患には眼瞼癌・眼内癌・眼窩腫瘍があり、根治的・術後補助・術前補助・緩和の各目的で用いられる。小児では網膜芽細胞腫・横紋筋肉腫の治療に、成人・小児ともに眼窩偽腫瘍・甲状腺眼症などの眼窩炎症性疾患に対しても使用される。
放射線はDNAを直接損傷し、細胞のアポトーシスを誘発する。合併症は以下の時間経過で出現する。
急性合併症（浮腫・充血・紅斑）は照射後数週間以内に出現する。慢性合併症（線維化・瘢痕化・骨萎縮・二次性悪性腫瘍）は数ヶ月〜数年後に発生する。詳細は「原因とリスク要因」の項も参照。
放射線照射を受ける構造によって、出現する所見が異なる。
眼瞼の所見
急性皮膚変化：紅斑が照射24時間以内に出現し、蒼白化または色素沈着過剰・痂皮形成へと進行する。痂皮形成は10〜20日でピークとなり、2〜4週間で消失、8週間までに完治する。
慢性皮膚変化：皮膚萎縮、線維化、毛細血管拡張。前葉短縮により瘢痕性外反（cicatricial ectropion）を生じる。
眼瞼縁の変化：睫毛脱落（madarosis）、睫毛乱生（trichiasis）、後天的副睫毛（distichiasis）。
内反・外反：前葉損傷→瘢痕性外反。後葉損傷→瘢痕性内反（cicatricial entropion）。
涙道系・腺組織の所見
涙腺萎縮：漿液性腺胞の損傷・壊死。放射線療法初回投与後48時間以内に最早期変化が出現し、放射線療法後2日以内に萎縮が始まる。
ドライアイ：涙液の水層減少（涙腺・クラウゼ腺・ウォルフリング腺の損傷）と脂質層の減少（マイボーム腺機能不全）が重複して生じる。
涙道閉塞：反応性癒着・狭窄・瘢痕化により涙液流出障害をきたす。近位損傷→涙小管狭窄。遠位損傷→後天性鼻涙管閉塞。後天性鼻涙管閉塞の症状は流涙・異物感・かすみ目・粘膿性分泌物・疼痛・涙嚢炎。
眼窩の所見
小児：骨成長阻害により眼窩・眼瞼・顔面の形成不全が生じる。Raney らは横紋筋肉腫の放射線療法後の59%に眼窩形成不全を報告している。
成人：眼窩軟部組織の萎縮・線維化と骨萎縮・奇形→顔面非対称・眼球陥凹（enophthalmos）。高線量照射では骨壊死を生じる。
無眼球患者：眼球摘出後眼窩症候群（post-enucleation socket syndrome, PESS）や眼窩収縮症候群→義眼保持不能となることがある。
涙腺の漿液性腺胞が損傷・萎縮して涙液の水層が減少する。同時にマイボーム腺機能不全により脂質層も失われるため、蒸発亢進型ドライアイと水濡れ不良型ドライアイが重複して生じる。
主要な原因は眼窩周囲への放射線照射（外部放射線療法・小線源治療）である。放射線はDNAを損傷してアポトーシスを誘発し、隣接正常組織への不注意な曝露が合併症の原因となる。すべての障害は線量依存的であり、涙道系・腺組織への損傷は蓄積的かつ線量依存的に進行する。
皮膚合併症のリスク因子を以下に示す。
| リスク因子 | 内容 |
|---|---|
| 性別 | 男性 |
| 年齢 | 高齢 |
| 環境曝露 | 過去の日光曝露歴 |
| 全身疾患 | 糖尿病・膠原病 |
小児特有のリスクとして、骨成長期に放射線曝露を受けると骨発育阻害が顕著となる。若年ほど変形・成長抑制が重度である。
放射線照射後の長期合併症として二次性悪性腫瘍が発生することがある。Levergoodら（2024）は顔面放射線照射歴のある患者で進行性片側性脳神経多発ニューロパチーを呈し、リンパ節生検で悪性末梢神経鞘腫瘍と診断された症例を報告している2)。
男性・高齢者・過去の日光曝露歴がある方、および糖尿病・膠原病などの全身性疾患を持つ方でリスクが高い。これらの因子が重なるほど注意が必要である。
放射線照射後の眼窩周囲病変では、以下との鑑別が重要である。
内科的管理（第一選択）：睫毛乱生・副睫毛・内反・外反・兎眼による眼表面刺激に対して以下を用いる。
外科的管理：睫毛乱生・副睫毛に対しては電気分解（局所性病変に適）、睫毛根の冷凍凝固術、眼瞼縁の層状分割＋移植、口腔粘膜移植（難治例に限定）を行う。
瘢痕性内反の重症度別管理を以下に示す。
| 重症度 | 術式 |
|---|---|
| 軽度 | 眼瞼縁回旋のための皮膚切除 |
| 中等度 | 外部部分瞼板切除術、全層瞼板切除＋外反縫合、横切開眼瞼切開術 |
| 重度 | 瘢痕組織解除＋後葉延長（耳介軟骨移植・硬口蓋移植・同種移植片） |
瘢痕性外反には、皮膚移植による前葉延長を行う。
内科的管理：
外科的管理：
小児：正常な眼窩・眼瞼・顔面発育の促進が管理の要点。眼球摘出後は可能な限り大きなインプラントを配置し、コンフォーマーの段階的サイズアップ・拡張器（ハイドロゲル・シリコン・親水性）を用いる。
眼球陥凹：2mm以上の左右差が臨床的に重要。眼窩再建術（内側壁・眼窩底へのシートインプラント）を行う。
眼球摘出後眼窩症候群・眼窩収縮症候群：円蓋部再建・後葉延長（粘膜移植・耳介軟骨移植・硬口蓋移植）・真皮脂肪移植・重度収縮では微小血管遊離皮弁（形成外科との共同管理）を行う。
骨壊死：骨移植（受容床の血流に依存）または骨皮弁（微小血管吻合に依存）。血管分布不良により感染・移植失敗リスクが高い。
閉塞部位によって術式が異なる。涙小管近位部の部分閉塞にはステント留置またはバルーン涙小管形成術を行う。総涙小管・遠位構造の閉塞には涙嚢鼻腔吻合術が有効で、頭頸部の放射線療法後のほとんどの症例で後天性鼻涙管閉塞を解消できる。重度の瘢痕化がある場合は涙嚢鼻腔吻合術が失敗することがある。
放射線の細胞傷害は、電離放射線によるDNAの直接損傷とアポトーシスの誘発によって生じる。
急性反応：照射後の炎症反応→浮腫、血管充血。皮膚の紅斑・痂皮形成は10〜20日でピークとなる。1回1.5 Gy未満の小線量でも急性紅斑が生じうる。
慢性反応のメカニズム：
涙腺の病態：漿液性腺胞の損傷・萎縮・壊死。放射線療法初回投与後48時間以内に最早期変化が出現し、放射線療法後2日以内に涙腺萎縮が始まる。
涙液排泄系の病態：反応性癒着・線維性狭窄・瘢痕化→流出障害→涙小管狭窄または後天性鼻涙管閉塞。
放射線血管症は視力を脅かしうるが、定期的な硝子体内抗VEGF療法（ベバシズマブ・ラニビズマブ・アフリベルセプト）により抑制し、長期的な視力維持が可能とされる1)。放射線網膜症・視神経症・白内障も眼内合併症として重要である1)。
放射線照射後の長期合併症として二次性悪性腫瘍が発生しうる。顔面照射後に悪性末梢神経鞘腫瘍が発生した症例が報告されている2)。
予防的涙小管ステント留置：放射線療法前の予防的ステント留置が涙道閉塞リスクを低下させる可能性が示唆されているが、明確な適応基準は未確立である。
ペルフルオロヘキシルオクタン点眼液（Meibo）：マイボーム腺機能不全が完全消失した症例において、脂質層を外部から補充する新しい選択肢として注目されている。天然マイバムを模倣した製剤であり、蒸発亢進型ドライアイへの効果が期待されている。
抗VEGF療法による放射線血管症の管理：硝子体内抗VEGF療法は放射線黄斑症に対する治療として注目されている。早期治療がより良好な視力転帰をもたらすとされ、高リスク患者ではプラーク照射後6ヶ月以内の開始が重度視力低下の予防に有効との報告がある1)。
放射線照射技術の進歩：標的組織への局所化・封じ込め技術は大きく進歩しているが、隣接正常組織への曝露リスクは依然として存在する。
