O melanoma uveal (MU) é um tumor maligno que se origina dos melanócitos da úvea (íris, corpo ciliar e coroide). É o tumor intraocular primário mais comum em adultos, sendo mais de 90% originários da coroide, cerca de 7% do corpo ciliar e 2% da íris. Este artigo aborda o melanoma de coroide e corpo ciliar.
A frequência de ocorrência é cerca de 1/20 da observada no Ocidente, com 0,025 casos por 100.000 habitantes. Em brancos, a incidência é de 2 a 8 por milhão de pessoas, com ligeiro predomínio masculino e pico de incidência por volta dos 60 anos. Menos de 1% de todos os melanomas uveais ocorrem em menores de 18 anos. Globalmente, cerca de 6 milhões de pessoas são diagnosticadas com melanoma ocular anualmente 6).
O padrão de metástase é exclusivamente hematogênico (devido à ausência de vasos linfáticos na úvea), com forte tropismo para o fígado. Metástases hepáticas são observadas em 70-90% dos casos, e outras metástases ocorrem para pulmão, ossos e pele 6). Mais de 62% das metástases tornam-se clinicamente evidentes dentro de 5 anos após o tratamento do tumor primário, mas as restantes podem ser detectadas após mais de 25 anos. Como as metástases podem se manifestar vários anos ou até mais de uma década após o tratamento, é necessário um monitoramento de longo prazo.
A mediana de sobrevida global (OS) após metástase é de 10 a 13 meses em meta-análise (2494 pacientes, 78 artigos), com cerca de 2% sobrevivendo mais de 5 anos e 13% estimados em sobrevida superior a 3 anos13). A taxa de sobrevida em 1 ano é relatada como 43-52%. A mortalidade em 12 anos é de aproximadamente 40%, quase a mesma independentemente da escolha do tratamento local2). A taxa de sobrevida em 5 anos é de 70-80% para tumores de tamanho médio (sem diferença entre terapias de preservação ocular e enucleação), e está claro que não há grande diferença no prognóstico de vida devido ao tipo de tratamento.
Para pacientes de risco médio a alto, recomenda-se continuar exames de imagem hepática a cada 6-12 meses por 10 anos14).
QO melanoma de coroide é um tumor tão raro?
A
No Ocidente, a incidência em brancos é de 2 a 8 por milhão de pessoas, sendo o tumor intraocular primário mais comum em adultos, mas o número absoluto é pequeno. A frequência de ocorrência é cerca de 1/20 da do Ocidente, com 0,025 por 100.000 habitantes. É mais comum em brancos e ainda menos frequente em asiáticos.
Fouad YA, et al. Bacillary layer detachment with malignant choroidal tumors: a case series. BMC Ophthalmol. 2023. Figure 1. PMCID: PMC10077734. License: CC BY.
O painel (A) mostra uma lesão elevada não pigmentada e pigmentação no olho esquerdo, (B) um tumor em forma de cúpula com eco interno baixo a médio, (C) mostra líquido sub-retiniano, edema cístico e descolamento da membrana basal (BALAD). Corresponde ao melanoma de coroide tratado na seção “2. Principais sintomas e achados clínicos”.
Cerca de 30% dos pacientes são assintomáticos na primeira consulta, sendo descobertos incidentalmente durante exames de rotina ou investigação de outras doenças. Quando os sintomas aparecem, a distribuição é: diminuição da acuidade visual em 38%, fotopsia em 9%, moscas volantes em 7%, defeito de campo visual periférico em 6% e dor ocular em 2%.
Enquanto o tumor é pequeno e está localizado na periferia do fundo de olho, geralmente é assintomático. Com o crescimento, os seguintes sintomas aparecem.
Fotopsia e moscas volantes: observados relativamente no início.
Defeito de campo visual: espalha-se da periferia para o centro à medida que o tumor se expande.
Metamorfopsia e diminuição da acuidade visual: tornam-se proeminentes quando a mácula é afetada. Frequentemente complica-se com descolamento seroso da retina, manifestando distúrbios de campo visual e visão.
Hemorragia vítrea: pode causar diminuição súbita da visão devido a sangramento do tumor.
Dor ocular: extremamente rara, ocorrendo em menos de 2% dos melanomas de coroide. A principal causa é glaucoma secundário devido ao aumento da pressão intraocular ou necrose tumoral 4).
Os sintomas do melanoma de corpo ciliar apresentam as seguintes características devido à peculiaridade de sua localização anatômica 5).
Perda de visão indolor (visão turva): queixa mais comum.
Astigmatismo por deslocamento do cristalino: deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris devido ao tumor.
Defeito de campo visual indolor quando o tumor invade o eixo visual.
Perda de visão dolorosa devido ao aumento súbito da pressão intraocular: causada por glaucoma secundário de ângulo fechado.
O aumento secundário da pressão intraocular é observado em até 17% dos pacientes no diagnóstico de melanoma de corpo ciliar3).
Aparência típica: apresenta-se como uma massa coroidal unilateral, elevada, em forma de cúpula, de cor cinza-acastanhada, com bordas irregulares.
Pigmentação: 55% são pigmentados, 30% mistos, 15% não pigmentados, com coloração variada.
Forma de cogumelo: Cerca de 20% rompem a membrana de Bruch e assumem forma de cogumelo (botão colorido). Crescem rapidamente após a perfuração da membrana de Bruch.
Líquido sub-retiniano: Frequentemente acompanhado de descolamento seroso da retina.
Melanoma de corpo ciliar
Tamanho no diagnóstico: Devido à localização anatômica oculta, frequentemente são maiores quando detectados.
Vasos sentinela: Frequentemente acompanhados de vasos episclerais dilatados e tortuosos diretamente sobre o tumor.
Alterações do segmento anterior: Deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris, propenso a glaucoma secundário de ângulo fechado.
Extensão extraocular: Risco de extensão extraocular através dos canais emissários.
Critérios de diferenciação para nevos de alto risco (TFSOM-UHHD)
Pigmento laranja (Orange pigment): pigmento laranja de lipofuscina
Margem (Margin): a 3 mm ou menos do disco óptico
Ultrassom oco (Ultrasound Hollow): baixa refletividade interna ao ultrassom
Halo ausente: ausência de halo (auréola)
Drusas ausentes: ausência de drusas
Quando não há fatores de risco, a probabilidade de crescimento em 5 anos é de apenas 3%, mas com um fator sobe para 38% e com dois ou mais fatores ultrapassa 50%.
QComo distinguir uma "pinta" (nevo) coroidal de um melanoma?
A
Avalia-se com os 8 fatores de risco TFSOM-UHHD. Com 0 fatores, a probabilidade de crescimento em 5 anos é de apenas 3%, mas com 2 ou mais fatores, sobe para mais de 50%. É necessário acompanhamento regular com ultrassom e fotografias do fundo de olho.
A ocorrência é principalmente esporádica. A causa é desconhecida, mas suspeita-se do envolvimento de anormalidades em genes supressores de tumor e oncogenes, além da exposição solar. Os principais fatores de risco são mostrados abaixo.
Cor da íris clara, pele branca, propensão a queimaduras solares: comum em caucasianos e povos nórdicos.
Nevo uveal: o fator de risco mais comum. Cerca de 10% surgem de nevos conhecidos. Aproximadamente 6% dos caucasianos têm nevo coroidal, e a frequência de malignização é de 1/5000 a 1/8845.
Melanocitose ocular congênita, melanocitoma, neurofibromatose: fatores de risco raros.
Histórico familiar de melanoma uveal: raro, mas relatado.
Radiação ultravioleta: o papel é considerado incerto.
A correspondência entre mutações genéticas e risco de metástase é mostrada abaixo.
Gene mutado
Frequência da mutação
Risco de metástase / Características
GNAQ/GNA11
83–89%
Mutações iniciais mutuamente exclusivas. Sem associação direta com risco de metástase
BAP1
45%
Maior risco de metástase (pico grande em 3,5 anos), classe 2
SF3B1
23%
Risco moderado. Caracterizado por metástase tardia (pico grande em 7 anos)
EIF1AX
17%
Menor risco de metástase
As mutações GNAQ/GNA11 são consideradas eventos iniciais na formação do tumor, e essas mutações isoladamente não têm associação significativa com o tamanho do tumor ou risco de metástase. Existe heterogeneidade intratumoral, e diferentes regiões morfológicas podem apresentar perfis genéticos distintos (a monossomia 3 é comum em todas as regiões, enquanto a deleção 6q pode estar limitada apenas às áreas pigmentadas) 2).
A mutação BAP1 está associada ao maior risco de metástase 1), enquanto a mutação EIF1AX está associada ao menor risco 1).
Histologicamente, são classificados em tipo celular fusiforme e tipo celular epitelioide. Casos com maior proporção de células epitelioides têm pior prognóstico de sobrevida. Também existem tipos mistos.
QComo as mutações genéticas do melanoma uveal afetam o prognóstico?
A
A mutação BAP1 apresenta o maior risco de metástase (pico principal em 3,5 anos), a mutação SF3B1 é caracterizada por metástase tardia (pico principal em 7 anos), e a mutação EIF1AX mostra o menor risco. Além disso, a deleção do cromossomo 3 (monossomia 3), quando detectada, está associada a alta taxa de metástase e mau prognóstico. Essas informações sobre mutações são obtidas por biópsia aspirativa por agulha fina e utilizadas para individualizar o plano de vigilância de metástases.
Fotografias seriadas do fundo de olho são extremamente importantes para registrar o crescimento tumoral, sendo útil também o uso de retinografia de campo amplo (como Optos). Na autofluorescência de fundo, utiliza-se a propriedade de autofluorescência da lipofuscina para identificar fluorescência alaranjada mais brilhante que a drusas (pigmento laranja).
AF: nas fases inicial a média, observam-se vasos intratumorais e hiperfluorescência puntiforme e em placas múltiplas; na fase tardia, hiperfluorescência difusa e vazamento de pigmento. Há mistura de fluorescência de bloqueio (hipofluorescência) devido ao pigmento e hiperfluorescência por depósitos de lipofuscina no nível do EPR.
ICGA: os vasos intratumorais são visualizados mais claramente (padrão de circulação dupla). Superior para avaliação dos vasos intratumorais.
Mostra-se hiperintenso em imagens ponderadas em T1 e hipointenso em imagens ponderadas em T2. Também é usado para acompanhar o tamanho do tumor após irradiação com placa de I-125 7).
Na cintilografia SPECT com 123I-IMP (iofetamina) como traçador, 24 horas após a injeção intravenosa, obtém-se uma imagem de acúmulo anormal correspondente ao olho afetado, sendo um método de exame com excelente sensibilidade e especificidade. A FDG-PET também pode ser usada para diagnóstico.
Ultrassonografia hepática: Usada para triagem e vigilância. As metástases geralmente são hipoecoicas (67%). A sensibilidade é alta, de 95 a 100%, e como não há exposição à radiação, é adequada para vigilância regular 13).
RM hepática: Tem maior capacidade de identificação de metástases hepáticas do que a TC. Sensibilidade de 83 a 100% e sem exposição à radiação 13). É recomendada como exame de imagem não ionizante 14).
TC: Essencial para o estadiamento de metástases pulmonares e extra-hepáticas. Embora haja exposição à radiação, é obrigatória para a avaliação inicial do estadiamento 14).
PET-TC: As metástases de melanoma apresentam captação de FDG. Sensibilidade de 94,2% e especificidade de 83,3% (TC: 55,3% e 84,4%) 6).
Exames de biomarcadores baseados no sangue não são geralmente aceitos além dos testes de função hepática13).
Para pacientes de risco intermediário a alto, recomenda-se vigilância de metástases a cada 6 a 12 meses por 10 anos14).
Testes moleculares em tecido tumoral ou células obtidas por biópsia por agulha são importantes para a estratificação do risco de metástase.
Monossomia 3 (deleção do cromossomo 3): quando detectada, há alta taxa de metástase e mau prognóstico. A taxa de sobrevida em 5 anos cai de aproximadamente 100% para cerca de 50%14).
Ganho do cromossomo 8q e deleção do 1p: correlacionam-se com menor sobrevida14).
Ganho do cromossomo 6p: fator de bom prognóstico (possível efeito protetor)14).
Imuno-histoquímica para expressão nuclear de BAP1: importante para estratificação prognóstica. A perda da expressão nuclear de BAP1 sugere mutação em BAP1 e está associada a alto risco de metástase14).
Realizada em casos com diagnóstico clínico incerto. Geralmente é feita durante a inserção da braquiterapia com placa. Há controvérsia devido ao risco de disseminação tumoral, mas tem sido cada vez mais realizada para estratificação prognóstica por meio do perfil genético. Considerando a heterogeneidade tumoral, é desejável a amostragem de múltiplas áreas morfologicamente distintas2).
S-100, HMB-45, MART-1 (MelanA) e vimentina são positivos. Para confirmação, recomenda-se o uso de pelo menos dois anticorpos melanocíticos em combinação com citoqueratina (marcador epitelial). A avaliação semiquantitativa do índice proliferativo por Ki-67 também é realizada. No melanoma de corpo ciliar, foi confirmada forte positividade para HMB-455). A coloração nuclear de BAP1 desempenha um papel auxiliar importante na classificação prognóstica2).
Diagnóstico diferencial do melanoma de corpo ciliar: melanocitoma, adenoma derivado do epitélio pigmentar. O monitoramento regular com microscopia ultrassônica de biomicroscopia é importante.
Enquanto a diferenciação do nevo coroideano não for clara, deve-se continuar a observação rigorosa com fotografias do fundo de olho e ultrassonografia modo B. Nevo coroideano (espessura < 2 mm, assintomático) deve ser reexaminado após 3 meses e, em seguida, a cada 6 meses. Para lesões com espessura < 3 mm, realizar inicialmente fotografia do fundo de olho, angiografia fluoresceínica e ultrassonografia modos A/B, reexaminar após 3-4 meses e, depois, continuar com fotografias do fundo de olho a cada 6-12 meses por toda a vida. Tumores pequenos com 3 ou mais fatores de risco devem ser tratados imediatamente, sem aguardar registro de crescimento.
Braquiterapia com placa de Rutênio-106: Sutura de uma placa contendo rutênio-106 (fonte β) sobre a esclera no local do tumor. Devido à radiação β, a distância de irradiação tecidual é curta, sendo adequada para tumores pequenos a médios. As instalações onde pode ser realizada são limitadas.
Placa de I-125: Sutura de uma placa COMS contendo iodo-125 sobre a esclera no local do tumor. A dose de radiação prescrita no ápice do tumor é de 90 Gy. Usada principalmente na América do Norte.
Indicação: primeira escolha para tumores pequenos a médios.
Recorrência: 80% das recorrências locais ocorrem em até 3 anos. 98% são detectáveis por fotografia colorida do fundo de olho.
Prognóstico visual: Dados de 3 anos do COMS mostram que 43-49% dos pacientes atingem 20/200 (equivalente a 0,1) ou menos. A retinopatia por radiação é a principal causa 10).
Terapia com prótons
Características: Terapia de partículas que concentra a dose no tumor pelo efeito de pico de Bragg. Terapia de preservação ocular.
Indicação: Opção de preservação ocular para tumores pequenos a médios.
Eficácia do tratamento: Há relatos de casos de regressão completa do tumor 6 meses após a terapia com prótons.
Vantagens: Baixa dose de radiação nos tecidos normais circundantes.
As indicações para radioterapia externa, como terapia com partículas pesadas e CyberKnife, estão se expandindo. Embora seja possível preservar o olho, complicações como neuropatia óptica e glaucoma neovascular frequentemente resultam em perda da função visual. As instalações onde esses tratamentos podem ser realizados são limitadas, mas eles são considerados uma opção.
A termoterapia transpupilar (TTT) é indicada para melanomas coroidais pequenos (espessura ≤ 3 mm). Os principais parâmetros são mostrados abaixo 9).
Parâmetro
Valor definido
Comprimento de onda
810 nm (infravermelho próximo)
Potência
400 a 1.000 mW
Diâmetro do ponto
3.000 μm
Tempo de irradiação
1 a 3 minutos por ponto
Profundidade
3 a 4 mm
Na “terapia sanduíche”, que combina termoterapia transpupilar e braquiterapia (placa), a taxa de recorrência em 5 anos é relatada como 3% com o uso de 125I e 10% com o uso de 106Ru9).
Quando o tumor é relativamente pequeno, especialmente localizado anteriormente, pode-se realizar a ressecção local, removendo apenas parte da esclera e o tumor.
A enucleação é indicada para tumores grandes (classificação COMS: altura apical >10 mm, maior diâmetro basal >16 mm) quando a preservação do olho é difícil. Ainda hoje é considerada uma das opções. Para recorrência orbital após enucleação, considera-se cirurgia e radioterapia em conferência multidisciplinar. A radioterapia é recomendada com 2 Gy/fr, totalizando 45-50 Gy em 20 frações.
As opções de tratamento sistêmico para melanoma uveal metastático são significativamente mais limitadas em comparação com o melanoma cutâneo.
Tebentafusp: uma proteína de fusão biespecífica do receptor de células T para pacientes HLA-A*02:01 positivos. O estudo de fase III demonstrou melhora significativa na sobrevida global (extensão mediana de 6 meses em comparação com a escolha do investigador), sendo o primeiro agente eficaz para melanoma uveal metastático14). O protocolo de administração é IV semanal (escalonamento de 20 → 30 → 68 mg)7).
Inibidores de checkpoint imunológico: a taxa de resposta monoterápica é de aproximadamente 5%, e com a combinação de nivolumabe + ipilimumabe, de 12 a 18%. O efeito é limitado em comparação ao melanoma cutâneo 14).
Inibidores de MEK: baixa taxa de atividade tanto em monoterapia quanto em combinação 14).
Terapias locais hepáticas: ressecção hepática (quando R0 é possível), perfusão hepática percutânea (PHP), radioterapia interna seletiva (SIRT) e quimioembolização arterial hepática (TACE) são opções. PHP e SIRT apresentam a maior sobrevida global 14).
Sobrevida global mediana após metástase: 10 a 13 meses em meta-análise, com 13% sobrevivendo mais de 3 anos 13).
A vigilância do olho afetado após o tratamento deve ser realizada a cada 6 meses por 2 a 5 anos, depois anualmente. Casos de regressão tumoral completa podem ser transferidos para um optometrista local, e casos de enucleação com ressecção R0 podem ser transferidos para um ocularista após a cicatrização da ferida.
Para vigilância de metástases, recomenda-se ressonância magnética hepática ou ultrassom a cada 6 meses para pacientes de alto risco, e exames de imagem hepática a cada 12 meses para pacientes de baixo risco 14). Imagens não ionizantes (RM, ultrassom) são recomendadas para evitar exposição à radiação. Em pacientes com alto risco de metástase detectado por monossomia do cromossomo 3, o monitoramento de metástases deve ser intensificado.
QExiste tratamento que permite preservar o globo ocular?
A
Para tumores pequenos a médios, opções como braquiterapia (por exemplo, aplicação de placa de rutênio-106), terapia com prótons, íons pesados e CyberKnife estão disponíveis, sendo frequentemente possível preservar o olho. Em tumores grandes, pode ser necessária a enucleação, mas foi demonstrado que a escolha do tratamento não afeta a taxa de metástase ou a sobrevida global. Assim, prioriza-se o prognóstico de vida enquanto se avalia a possibilidade de preservação da função visual.
QQuais são as opções de tratamento se forem encontradas metástases?
A
Se HLA-A*02:01 positivo, tebentafusp é a primeira opção de escolha. É o primeiro medicamento a demonstrar melhora significativa na sobrevida global em um estudo de fase III. Para metástases hepáticas limitadas, considera-se a ressecção hepática se R0 for possível. Terapias locais hepáticas (como PHP, SIRT, TACE) também são opções. O efeito dos inibidores de checkpoint imunológico é limitado em comparação com o melanoma cutâneo (taxa de resposta de cerca de 5% em monoterapia), sendo importante realizar uma conferência multidisciplinar em centro especializado antes de iniciar o tratamento.
6. Fisiopatologia e mecanismos detalhados de desenvolvimento
O mecanismo de desenvolvimento do melanoma uveal é diferente do melanoma cutâneo, seguindo vias moleculares distintas.
A mutação Q209 no GNAQ/GNA11 é a mais comum, e as mutações R183 e G48L também foram identificadas1). Essas mutações prejudicam a atividade GTPase, resultando em um estado de ativação constitutiva ligada ao GTP1). As mutações GNAQ/GNA11 levam à ativação sustentada de múltiplas vias de sinalização, incluindo a via MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK)1). As mutações GNAQ/GNA11 são eventos precoces na formação tumoral e não estão significativamente associadas ao tamanho do tumor ou ao risco de metástase.
Mutações driver secundárias (BAP1, SF3B1, EIF1AX) ocorrem de forma quase completamente mutuamente exclusiva e são importantes para a estratificação do risco de metástase. A mutação BAP1 é classificada como classe 2 (alto risco de metástase), enquanto portadores de mutação SF3B1 apresentam um curso relativamente favorável, com mediana de sobrevida global após metástase de 3,9 anos (IC 95% 2,3–6,2) e taxa de sobrevida global em 12 meses de 94%. Nas metástases, GNAQ (57%) e GNA11 (36%) são detectados de forma mutuamente exclusiva.
Mutações iniciadoras raras, como CYSLTR2 e PLCB4, são detectadas em quase todos os melanomas uveais restantes.
Como não há vasos linfáticos na úvea, todas as metástases ocorrem por via hematogênica6). No início, as lesões são pequenas e planas, mas quando se tornam elevadas, rompem a membrana de Bruch e aumentam rapidamente. Pode ocorrer descolamento seroso da retina ao redor.
Células tumorais circulantes são detectadas em 10-88% dos pacientes. A notável preferência pelo fígado é explicada pela teoria da semente e solo. Micrometástases podem ocorrer precocemente, desde a fase assintomática do tumor primário. A monossomia 3 é encontrada em 70-100% das metástases, e mutações no BAP1 em 60-80%. Casos de metástase para locais raros, como a tireoide, também foram relatados 11).
Dois padrões de crescimento de metástases hepáticas são conhecidos: infiltrativo sinusoidal e nodular periportal. No tipo infiltrativo, a formação de pseudosinusoides por produção de colágeno é o principal mecanismo; no tipo nodular, a angiogênese induzida por VEGF é o mecanismo principal 13).
A concentração intra tumoral de VEGF é significativamente maior do que em olhos saudáveis e se correlaciona positivamente com o diâmetro basal e a altura do tumor 3). A administração sistêmica de anti-VEGF (bevacizumabe) mostrou efeito inibidor de metástase em modelos murinos, mas a administração intravítrea acelerou o crescimento tumoral, um resultado contraditório 3).
Um caso de melanoma de corpo ciliar com crescimento rápido após injeção intravítrea de bevacizumabe foi relatado (diâmetro basal de 2,51 para 18,0 mm, altura de 6,23 para 11,0 mm em 7 semanas) 3). O tempo de duplicação mediano do melanoma de coroide usual é de 154 a 511 dias, tornando esse crescimento rápido atípico.
Heterogeneidade intratumoral e microambiente imunológico
A heterogeneidade intratumoral existe tanto morfológica quanto geneticamente, afetando a precisão da biópsia na predição prognóstica 2). Esta é a razão pela qual a amostragem de múltiplos locais é recomendada 2).
Foi demonstrado que uma assinatura de 9 genes relacionados à autofagia (9-ARG: IKBKE, BNIP1, ITGA6, FKBP1A, DLC1, PRKCD, GABARAPL1, LMCD1, TUSC1) é útil para a previsão prognóstica do melanoma uveal (validado em 80 casos do TCGA + 150 casos do GEO)8). No grupo de alto risco, as vias IL6-JAK-STAT3, angiogênese e espécies reativas de oxigênio estão enriquecidas, e a infiltração de células imunes (células T CD8+ e células T CD4+ de memória ativadas) está aumentada, embora um achado paradoxal tenha sido relatado: um fenótipo imunossupressor associado a mau prognóstico8). Acredita-se que isso esteja relacionado ao fato de o olho ser um órgão imunoprivilegiado.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Tebentafusp é uma proteína de fusão biespecífica de receptor de células T projetada para pacientes HLA-A02:01 positivos7). Ela reconhece o antígeno tumoral gp100 no complexo HLA-A02:01 e ativa as células T, exercendo efeito antitumoral.
No estudo de fase III, foi demonstrada uma melhora significativa na sobrevida global (extensão mediana de 6 meses em comparação com o controle de escolha do investigador) em pacientes com melanoma uveal metastático HLA-A*02:01 positivo14).
O relato de caso de Krohn et al. (2025) documentou uma evolução favorável em um paciente com melanoma uveal metastático tratado com tebentafusp (IV semanal: escalonamento de 20 → 30 → 68 mg) com base em um estudo de fase III, com estabilização das metástases hepáticas e ausência de novas lesões após 26 meses de tratamento 7). No mesmo paciente, a espessura coroidal central do olho direito diminuiu 49%, de 241 μm para 123 μm, e foram observados despigmentação do fundo, poliose dos cílios e sobrancelhas e manchas de despigmentação cutânea.
A gp100 também é expressa em melanócitos coroidais normais, o que pode estar relacionado ao mecanismo de afinamento coroidal 7). Os efeitos colaterais oculares podem ser irreversíveis, sendo necessária monitorização oftalmológica regular durante o tratamento.
Atualmente, as evidências para terapia sistêmica adjuvante são insuficientes, e sua administração fora de ensaios clínicos não é recomendada 14). Famílias com mutações na linhagem germinativa do BAP1 (síndrome de predisposição ao BAP1) apresentam risco aumentado de múltiplos cânceres (carcinoma de células renais, mesotelioma, melanoma cutâneo, etc.) e são candidatas a aconselhamento genético14).
Wagle et al. (2022) relataram um caso de necrose tumoral de melanoma uveal após vacinação contra COVID-19 12). O melanoma uveal necrótico representa 3 a 6% de todos os casos e pode apresentar dificuldades no diagnóstico patológico.
A combinação de um inibidor de Gαq (YM-254890) com um inibidor de MEK (trametinibe/binimetinibe) demonstrou efeito antitumoral sinérgico in vitro e in vivo 1). A inibição isolada de Gαq resulta na recuperação da sinalização MAPK em 24 horas, mas a combinação com o inibidor de MEK suprime essa recuperação 1).
Selumetinibe: O estudo de fase II mostrou melhora na sobrevida livre de progressão (SLP) em comparação com dacarbazina/temozolomida, mas o estudo de fase III (SUMIT) com selumetinibe + dacarbazina não demonstrou melhora na SLP 1). Os inibidores de MEK, tanto em monoterapia quanto em combinação, apresentam baixas taxas de atividade 14).
Mecanismos de resistência: Foram identificados aumento da sinalização de RTK via IGF1R e ROR1/2, aumento da sinalização de AKT e aumento da expressão de GPCR (receptor de endotelina B), com potencial de superação por inibidores pan-HDAC 1).
Inibidores de PKC, decitabina (inibidor de DNA metiltransferase) e cloroquina (inibidor de autofagia) também estão sendo estudados como candidatos à combinação com inibidores de MEK 1).
No melanoma uveal, o efeito dos inibidores de checkpoint imunológico é limitado em comparação ao melanoma cutâneo. A taxa de resposta em monoterapia é de aproximadamente 5%, e com a combinação de nivolumabe + ipilimumabe, de 12 a 18% 14).
No caso de metástase cardíaca relatado por Madani et al. (2022), foi administrado nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (a cada 3 semanas por 4 ciclos) seguido de manutenção com nivolumab, mas houve progressão da doença 6). Posteriormente, a terapia foi alterada para nab-paclitaxel + temozolomida, mas o desfecho final foi desfavorável.
Como abordagens locais para lesões metastáticas, estão sendo estudadas: hepatectomia, ablação por radiofrequência, embolização da artéria hepática, quimioterapia de perfusão hepática percutânea com melfalano (PHP), radioterapia por proximidade com microesferas de ítrio-90 (SIRT) e terapia térmica induzida por laser guiada por RM. PHP e SIRT apresentam a maior sobrevida global 14).
Microambiente imunológico e biomarcadores prognósticos
A assinatura prognóstica 9-ARG pode fornecer insights para a personalização da imunoterapia 8). A detecção de mutações somáticas patogênicas no MBD4 pode prever a resposta a inibidores de checkpoint.
QO que é tebentafusp?
A
É uma proteína de fusão biespecífica de receptor de células T para pacientes com melanoma uveal metastático HLA-A*02:01 positivo. Tem como alvo o antígeno tumoral gp100 e é o primeiro medicamento a melhorar significativamente a sobrevida global no melanoma uveal metastático em um estudo de fase III. Durante a administração, é necessário estar atento a efeitos colaterais oculares, como afinamento coroidal e despigmentação do fundo.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4530. PMID:33355300; PMCID:PMC7925419.
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