Lewati ke konten
Tumor dan patologi

Melanoma Koroid dan Badan Siliaris

1. Apa itu melanoma koroid dan badan siliaris?

Section titled “1. Apa itu melanoma koroid dan badan siliaris?”

Melanoma uveal (uveal melanoma, UM) adalah tumor ganas yang berasal dari melanosit di uvea (iris, badan siliaris, koroid). Ini adalah tumor intraokular primer paling umum pada orang dewasa, dengan lebih dari 90% berasal dari koroid, sekitar 7% dari badan siliaris, dan 2% dari iris. Artikel ini berfokus pada melanoma koroid dan badan siliaris.

Insidennya sekitar 1/20 dari negara Barat, yaitu 0,025 per 100.000 populasi. Pada orang kulit putih, insidensinya 2–8 per 1.000.000, sedikit lebih sering pada pria, dengan puncak usia sekitar 60 tahun. Kurang dari 1% dari seluruh melanoma uveal terjadi pada usia di bawah 18 tahun. Secara global, sekitar 6 juta orang per tahun didiagnosis dengan melanoma okular 6).

Pola metastasis semuanya melalui hematogen (karena tidak ada pembuluh limfatik di uvea), dengan kecenderungan kuat ke hati. Metastasis hati ditemukan pada 70–90% kasus, sisanya ke paru-paru, tulang, dan kulit 6). Lebih dari 62% metastasis menjadi nyata secara klinis dalam 5 tahun setelah pengobatan tumor primer, tetapi sisanya dapat terdeteksi setelah lebih dari 25 tahun. Karena metastasis dapat muncul beberapa tahun hingga lebih dari 10 tahun setelah pengobatan, pemantauan metastasis jangka panjang diperlukan.

Median overall survival (OS) after metastasis is estimated at 10–13 months based on a meta-analysis (2,494 patients, 78 papers), with survival beyond 5 years in about 2% and beyond 3 years in 13% 13). One-year survival rates are reported as 43–52%. The 12-year mortality rate is approximately 40%, similar regardless of local treatment choice 2). Five-year survival for medium-sized tumors is 70–80% (no difference between eye-sparing therapy and enucleation), indicating no significant difference in life prognosis based on treatment modality.

For intermediate- to high-risk patients, liver imaging every 6–12 months for 10 years is recommended 14).

Q How rare is choroidal melanoma?
A

In Western countries, the incidence among Caucasians is 2–8 per million population, making it the most common primary intraocular tumor in adults, but the absolute number is small. The incidence in Asia is about 1/20 of that in the West, at 0.025 per 100,000 population. It is more common in Caucasians and even rarer in Asians.

Fundus photograph, B-mode ultrasound, and OCT image of choroidal melanoma
Fouad YA, et al. Bacillary layer detachment with malignant choroidal tumors: a case series. BMC Ophthalmol. 2023. Figure 1. PMCID: PMC10077734. License: CC BY.
Panel (A) shows a non-pigmented elevated lesion with pigmentation in the left eye, (B) shows a dome-shaped tumor with low to moderate internal reflectivity, and (C) shows subretinal fluid, cystoid edema, and basal laminar deposit (BALAD). This corresponds to choroidal melanoma discussed in section “2. Main Symptoms and Clinical Findings.”

Sekitar 30% pasien tidak bergejala pada kunjungan pertama, dan ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan kesehatan atau pemeriksaan penyakit lain. Jika gejala muncul, rinciannya adalah penurunan penglihatan 38%, fotopsia 9%, floaters 7%, defek lapang pandang perifer 6%, dan nyeri mata 2%.

Selama tumor masih kecil dan berada di perifer fundus, umumnya tidak bergejala. Seiring pertumbuhan, gejala berikut muncul.

  • Fotopsia dan floaters: Dapat diamati sejak tahap awal.
  • Defek lapang pandang: Meluas dari perifer ke sentral seiring pertumbuhan tumor.
  • Metamorfopsia dan penurunan penglihatan: Menjadi signifikan jika melibatkan makula. Sering disertai ablasi retina serosa, yang memperjelas gangguan lapang pandang dan penglihatan.
  • Perdarahan vitreus: Dapat menyebabkan penurunan penglihatan mendadak akibat perdarahan dari tumor.
  • Nyeri mata: Sangat jarang, terjadi pada kurang dari 2% melanoma koroid. Penyebab utamanya adalah glaukoma sekunder akibat peningkatan tekanan intraokular atau nekrosis tumor 4).

Gejala melanoma badan siliar menunjukkan karakteristik berikut karena kekhasan lokasi anatomisnya 5).

  • Penurunan ketajaman penglihatan tanpa nyeri (kabur): keluhan paling sering.
  • Astigmatisme akibat pergeseran lensa: pergerakan ke depan dari lensa dan iris oleh tumor.
  • Defek lapang pandang tanpa nyeri saat tumor memasuki sumbu visual.
  • Penurunan ketajaman penglihatan dengan nyeri akibat peningkatan tekanan intraokular mendadak: disebabkan oleh glaukoma sudut tertutup sekunder.

Peningkatan tekanan intraokular sekunder ditemukan pada hingga 17% pasien saat diagnosis melanoma badan siliaris3).

Melanoma Koroid

Penampilan tipikal: muncul unilateral sebagai massa koroid berwarna abu-abu kecoklatan, berbentuk kubah, dengan batas tidak teratur.

Pigmen: 55% berpigmen berat, 30% campuran, 15% tanpa pigmen, dengan variasi warna yang beragam.

Bentuk seperti jamur: Sekitar 20% menembus membran Bruch dan berbentuk seperti jamur (kancing warna). Membesar dengan cepat setelah menembus membran Bruch.

Cairan subretina: Sering disertai ablasi retina serosa.

Melanoma Badan Siliaris

Ukuran saat ditemukan: Karena lokasi anatomis yang tersembunyi, seringkali berukuran relatif besar saat ditemukan.

Pembuluh darah sentinel: Sering disertai pembuluh darah episklera yang melebar dan berkelok-kelok tepat di atas tumor.

Perubahan segmen anterior: Sering terjadi pergeseran ke depan dari lensa dan diafragma iris, serta glaukoma sudut tertutup sekunder.

Ekstensi ekstraokular: Terdapat risiko ekstensi ekstraokular melalui kanal emisaris.

Kriteria Diferensiasi Nevus Berisiko Tinggi (TFSOM-UHHD)

Section titled “Kriteria Diferensiasi Nevus Berisiko Tinggi (TFSOM-UHHD)”

Untuk membedakan nevus koroid dan melanoma, evaluasi 8 item berikut:

  • Thickness (Ketebalan): lebih dari 2 mm
  • Fluid (Cairan): adanya cairan subretinal
  • Symptoms (Gejala): fotopsia dan floaters
  • Orange pigment (Pigmen Oranye): pigmen lipofuscin oranye
  • Margin (Margin): dalam 3 mm dari diskus optikus
  • Ultrasound Hollow (Ultrasonografi Hollow): reflektivitas internal rendah pada ultrasonografi
  • Halo absent: tidak adanya halo (lingkaran cahaya)
  • Drusen absent: tidak adanya drusen

Jika tidak ada faktor risiko, probabilitas pertumbuhan dalam 5 tahun hanya 3%, tetapi dengan 1 faktor risiko meningkat menjadi 38%, dan dengan 2 atau lebih faktor risiko meningkat menjadi lebih dari 50%.

Klasifikasi ukuran berdasarkan protokol COMS ditunjukkan di bawah ini. Digunakan untuk memilih strategi pengobatan.

KlasifikasiTinggi puncakDiameter basal maksimum
Kecil1,0–2,5 mm5,0–16,0 mm
Sedang2,5–10 mm<16 mm
Besar>10 mm>16 mm

Berikut adalah poin-poin diferensiasi tumor utama yang terjadi di koroid.

Melanoma GanasHemangiomaTumor Metastasis
WarnaHitam, abu-abu, cokelatJingga kemerahanKekuning-putihan
BentukTinggiSpindelPlat
Ablasi retinaTidak ada hingga sedangTidak ada hingga ringanBerat
PertumbuhanRelatif lambatTidak adaCepat
Q Bagaimana membedakan "tahi lalat" (nevus) koroid dengan melanoma?
A

Dievaluasi dengan 8 faktor risiko TFSOM-UHHD. Dengan 0 faktor, probabilitas pertumbuhan dalam 5 tahun hanya 3%, tetapi dengan 2 faktor atau lebih meningkat menjadi lebih dari 50%. Diperlukan pemantauan rutin dengan USG dan fotografi fundus.

Kejadian terutama bersifat sporadis. Penyebabnya tidak diketahui, tetapi diduga melibatkan kelainan gen penekan tumor dan onkogen, serta paparan sinar matahari. Faktor risiko utama ditunjukkan di bawah ini.

  • Warna iris terang, kulit putih, mudah terbakar sinar matahari: Banyak ditemukan pada orang Kaukasia/Skandinavia.
  • Nevus uvea: Faktor risiko paling umum. Sekitar 10% berasal dari nevus yang sudah diketahui. Sekitar 6% orang Kaukasia memiliki nevus koroid, dengan frekuensi keganasan 1/5000 hingga 1/8845.
  • Melanositosis okular kongenital, melanositoma, neurofibromatosis: Faktor risiko yang jarang.
  • Riwayat keluarga melanoma uvea: Jarang namun dilaporkan.
  • Sinar ultraviolet: Perannya masih belum pasti.

Korespondensi antara mutasi gen dan risiko metastasis ditunjukkan di bawah ini.

Gen yang termutasiFrekuensi mutasiRisiko metastasis / Karakteristik
GNAQ/GNA1183–89%Mutasi inisiasi yang saling eksklusif. Tidak terkait langsung dengan risiko metastasis
BAP145%Risiko metastasis tertinggi (puncak besar 3,5 tahun), kelas 2
SF3B123%Risiko sedang. Ditandai dengan metastasis lambat (puncak besar 7 tahun)
EIF1AX17%Risiko metastasis paling rendah

Mutasi GNAQ/GNA11 dianggap sebagai kejadian awal pembentukan tumor, dan mutasi ini saja tidak memiliki hubungan signifikan dengan ukuran tumor atau risiko metastasis. Terdapat heterogenitas intratumor, di mana profil genetik dapat berbeda pada area yang berbeda secara morfologis (misalnya, monosomi 3 umum di seluruh area, sementara delesi 6q hanya terbatas pada area pigmen) 2).

Mutasi BAP1 terkait dengan risiko metastasis tertinggi 1), sedangkan mutasi EIF1AX terkait dengan risiko terendah 1).

Secara histologis, diklasifikasikan menjadi tipe sel spindel dan tipe sel epiteloid. Kasus dengan proporsi sel epiteloid yang lebih tinggi dianggap memiliki prognosis yang lebih buruk. Tipe campuran juga ada.

Q Bagaimana mutasi genetik melanoma uveal mempengaruhi prognosis?
A

Mutasi BAP1 memiliki risiko metastasis tertinggi (puncak utama 3,5 tahun), mutasi SF3B1 ditandai dengan metastasis lambat (puncak utama 7 tahun), dan mutasi EIF1AX menunjukkan risiko terendah. Selain itu, jika ditemukan delesi kromosom 3 (monosomi 3), metastasis terjadi dengan tingkat tinggi dan prognosis buruk. Informasi mutasi ini diperoleh melalui biopsi aspirasi jarum halus dan digunakan untuk individualisasi rencana surveilans metastasis.

Foto fundus serial sangat penting untuk mendokumentasikan pertumbuhan tumor, dan penggunaan fotografi fundus sudut lebar (seperti Optos) juga berguna. Pada autofluoresensi fundus, sifat autofluoresensi lipofuscin digunakan untuk mengidentifikasi fluoresensi oranye (pigmen oranye) yang lebih terang daripada drusen.

Pemeriksaan Ultrasonografi (Pemeriksaan Diagnostik Utama)

Section titled “Pemeriksaan Ultrasonografi (Pemeriksaan Diagnostik Utama)”

Pemeriksaan ultrasonografi merupakan inti dari diagnosis melanoma uveal. Melanoma maligna menunjukkan atenuasi yang khas.

  • A-scan: Reflektivitas internal sedang hingga rendah (88%), pola desendens (sudut kappa positif), konfirmasi aliran darah intratumor.
  • B-scan: Massa menonjol berbentuk kubah (paling sering) atau seperti jamur, zona akustik kosong di dalam tumor, cekungan koroid, dan cairan subretina.
  • A-scan melanoma badan siliaris: Spike tinggi dan reflektivitas internal rendah-sedang merupakan ciri khas5).
  • Mikroskop ultrasonik biomikroskopi: Berguna untuk visualisasi lebih detail melanoma badan siliaris.
  • Ultrasonografi Doppler warna: Aliran darah berdenyut terlihat di dasar tumor (tidak ada pada nevus koroid).
  • FA: Pada fase awal hingga pertengahan, terlihat pembuluh darah intratumor dan hiperfluoresensi titik-titik multipel serta bercak, dan pada fase akhir menunjukkan hiperfluoresensi difus dan kebocoran pigmen. Terdapat campuran fluoresensi blokade (hipofluoresensi) akibat pigmen dan hiperfluoresensi akibat deposit lipofuscin di tingkat RPE.
  • ICGA: Pembuluh darah intratumor terlihat lebih jelas (pola sirkulasi ganda). Unggul dalam menangkap pembuluh darah intratumor.

SD-OCT memvisualisasikan perubahan neurosensori retina dan RPE. Temuan karakteristik pada EDI-OCT (berdasarkan studi pada 37 mata) adalah sebagai berikut.

  • Bayangan koroid optik (100%)
  • Kompresi dan penipisan lamina kapilaris koroid (100%)
  • Cairan subretina (92%)
  • Endapan lipofuscin subretina (95%)
  • Fotoreseptor berumbai (49%): Berguna untuk membedakan melanoma kecil dari nevus
  • Hilangnya zona ellipsoid, material hiperreflektif subretina (SRHM), dan ablasi lapisan batang dan kerucut (BALAD)

Menunjukkan sinyal tinggi pada gambar T1-weighted dan sinyal rendah pada gambar T2-weighted. Juga digunakan untuk memantau ukuran tumor setelah iradiasi plak I-125 7).

Pada pemeriksaan SPECT dengan tracer 123I-IMP (iofetamin), 24 jam setelah injeksi intravena, terlihat akumulasi abnormal yang sesuai dengan mata yang terkena, menjadikannya metode pemeriksaan dengan sensitivitas dan spesifisitas yang sangat baik. FDG-PET juga kadang digunakan untuk diagnosis.

  • Ultrasonografi Hati: Digunakan untuk skrining dan surveilans. Metastasis umumnya hipoekoik (67%). Sensitivitas tinggi 95–100% dan tanpa paparan radiasi, sehingga cocok untuk surveilans rutin 13).
  • MRI Hati: Kemampuan identifikasi metastasis hati lebih baik daripada CT. Sensitivitas 83–100% tanpa paparan radiasi 13). Direkomendasikan sebagai pemeriksaan pencitraan non-ionisasi 14).
  • CT: Penting untuk penentuan stadium metastasis paru dan ekstrahepatik. Meskipun ada paparan radiasi, CT wajib untuk evaluasi stadium awal 14).
  • PET-CT: Metastasis melanoma menunjukkan akumulasi FDG. Sensitivitas 94,2% dan spesifisitas 83,3% (CT: 55,3% dan 84,4%) 6).
  • Tes biomarker berbasis darah selain tes fungsi hati umumnya tidak diterima secara luas13).

Untuk pasien risiko sedang hingga tinggi, surveilans metastasis dianjurkan setiap 6–12 bulan selama 10 tahun14).

Tes molekuler dari jaringan tumor atau sel yang diperoleh melalui biopsi jarum penting untuk stratifikasi risiko metastasis.

  • Monosomi 3 (delesi kromosom 3) : Jika terdeteksi, risiko metastasis tinggi dan prognosis buruk. Tingkat kelangsungan hidup 5 tahun menurun dari sekitar 100% menjadi sekitar 50%14).
  • Peningkatan kromosom 8q dan delesi 1p : Berkorelasi dengan penurunan tingkat kelangsungan hidup14).
  • Peningkatan kromosom 6p : Faktor prognosis baik (kemungkinan efek protektif)14).
  • Imunohistokimia ekspresi nuklir BAP1 : Penting untuk stratifikasi prognosis. Hilangnya ekspresi nuklir BAP1 menunjukkan mutasi BAP1 dan terkait dengan risiko metastasis tinggi14).
  • LUMPO (Liverpool Uveal Melanoma Prognosticator Online): Alat prediksi prognosis yang telah divalidasi secara eksternal14).

Dilakukan pada kasus dengan diagnosis klinis yang tidak pasti. Biasanya dilakukan bersamaan dengan pemasangan brachyterapi plak. Meskipun terdapat kontroversi karena risiko penyebaran tumor, prosedur ini semakin sering dilakukan untuk stratifikasi prognosis melalui profil genetik. Mengingat heterogenitas intratumor, pengambilan sampel dari beberapa area yang berbeda secara morfologis sangat dianjurkan2).

Positif terhadap S-100, HMB-45, MART-1 (MelanA), dan vimentin. Untuk konfirmasi, disarankan menggunakan setidaknya dua jenis antibodi melanositik dan sitokeratin (penanda epitel). Evaluasi semi-kuantitatif indeks proliferasi dengan Ki-67 juga dilakukan. Pada melanoma badan siliaris, HMB-45 positif kuat telah dikonfirmasi5). Pewarnaan inti BAP1 berperan sebagai alat bantu penting dalam klasifikasi prognosis2).

Tujuan pengobatan ada tiga: (1) mempertahankan penglihatan yang berguna pada mata yang terkena, (2) menghancurkan tumor, dan (3) mencegah metastasis dan kekambuhan.

Selama diagnosis banding dengan nevus koroid belum jelas, observasi ketat dilanjutkan dengan melakukan fotografi fundus dan pemeriksaan ultrasonografi mode-B. Nevus koroid (ketebalan <2 mm, tanpa gejala) diperiksa ulang 3 bulan setelah pemeriksaan awal, kemudian diobservasi setiap 6 bulan. Untuk lesi dengan ketebalan <3 mm, dilakukan fotografi fundus, FA, dan ultrasonografi A/B mode pada awal, diperiksa ulang setelah 3-4 bulan, kemudian fotografi fundus setiap 6-12 bulan seumur hidup. Tumor kecil dengan 3 atau lebih faktor risiko segera memulai pengobatan tanpa menunggu catatan pertumbuhan.

Brakiterapi

Brakiterapi episkleral dengan Ru-106: Plak yang mengandung ruthenium-106 (sumber beta) dijahitkan pada sklera di atas tumor. Karena sinar beta, jarak iradiasi jaringan pendek, cocok untuk tumor kecil hingga sedang. Fasilitas yang dapat melakukannya terbatas.

Plak I-125: Plak COMS yang mengandung yodium-125 dijahitkan pada sklera di atas tumor. Dosis radiasi yang diresepkan adalah 90 Gy ke puncak tumor. Terutama digunakan di Amerika Utara.

Indikasi: Pilihan pertama untuk tumor berukuran kecil hingga sedang.

Efek samping: Makulopati dan retinopati radiasi, katarak, glaukoma neovaskular, neuropati optik, nekrosis sklera. Sebagian besar terjadi dalam 5 tahun setelah pengobatan.

Kekambuhan: 80% kekambuhan lokal terjadi dalam 3 tahun. 98% dapat dideteksi dengan foto fundus berwarna.

Prognosis penglihatan: Data COMS 3 tahun menunjukkan 43–49% pasien memiliki ketajaman penglihatan 20/200 (setara 0,1) atau lebih buruk. Retinopati radiasi merupakan penyebab utama 10).

Terapi Proton

Karakteristik: Terapi partikel yang memfokuskan dosis radiasi pada tumor melalui efek puncak Bragg. Terapi penyelamatan bola mata.

Indikasi: Pilihan penyelamatan bola mata untuk tumor berukuran kecil hingga sedang.

Efektivitas pengobatan: Beberapa kasus melaporkan regresi tumor lengkap 6 bulan setelah terapi proton.

Keuntungan: Dosis radiasi ke jaringan normal di sekitarnya rendah.

Indikasi untuk radioterapi eksternal seperti terapi partikel berat dan CyberKnife semakin meluas. Meskipun bola mata dapat dipertahankan, komplikasi seperti neuropati optik dan glaukoma neovaskular sering menyebabkan hilangnya fungsi penglihatan. Fasilitas yang dapat melakukannya terbatas, tetapi ini diposisikan sebagai salah satu pilihan.

Termoterapi transpupil (transpupillary thermotherapy, TTT) diindikasikan untuk melanoma koroid kecil (ketebalan ≤3 mm). Parameter utama ditunjukkan di bawah ini9).

ParameterNilai Pengaturan
Panjang gelombang810 nm (inframerah dekat)
Daya400–1.000 mW
Diameter spot3.000 μm
Waktu penyinaran1–3 menit per spot
Kedalaman penetrasi3–4 mm

Pada terapi “sandwich” yang menggabungkan termoterapi transpupil dan brakiterapi (plak), tingkat kekambuhan 5 tahun dilaporkan 3% untuk penggunaan 125I dan 10% untuk 106Ru9).

Jika ukuran tumor relatif kecil dan terutama terletak di anterior, reseksi lokal yang hanya mengangkat sebagian sklera dan tumor dapat dilakukan.

Enukleasi diindikasikan untuk tumor besar (klasifikasi COMS: tinggi puncak >10 mm, diameter basal maksimum >16 mm) ketika pelestarian bola mata sulit dilakukan. Hingga saat ini, enukleasi masih menjadi salah satu pilihan. Untuk kekambuhan orbital setelah enukleasi, pembedahan dan radioterapi dipertimbangkan dalam konferensi multidisiplin. Radioterapi direkomendasikan dengan dosis 45–50 Gy dalam 20 fraksi, 2 Gy per fraksi.

Pilihan terapi sistemik untuk melanoma uveal metastatik sangat terbatas dibandingkan dengan melanoma kulit.

  • Tebentafusp: Protein fusi bispesifik reseptor sel T untuk pasien HLA-A*02:01 positif. Uji fase III menunjukkan perbaikan signifikan dalam OS (perpanjangan median 6 bulan dibandingkan dengan pilihan investigator), menjadikannya obat efektif pertama untuk melanoma uveal metastatik14). Protokol pemberian: IV sekali seminggu (peningkatan dosis 20 → 30 → 68 mg)7).
  • Penghambat pos pemeriksaan imun: Tingkat respons monoterapi sekitar 5%, kombinasi nivolumab + ipilimumab 12–18%. Efeknya terbatas dibandingkan melanoma kulit 14).
  • Penghambat MEK: Aktivitas rendah baik sebagai monoterapi maupun kombinasi 14).
  • Terapi lokal hati: Reseksi hati (jika R0 memungkinkan), perfusi hati terisolasi (PHP), terapi radiasi internal selektif (SIRT), dan kemoembolisasi arteri hepatik (TACE) merupakan pilihan. PHP dan SIRT menunjukkan OS terpanjang 14).
  • Median OS setelah metastasis: 10–13 bulan dalam meta-analisis, 13% bertahan lebih dari 3 tahun 13).

Pemantauan mata yang dirawat dilakukan setiap 6 bulan selama 2–5 tahun, kemudian setahun sekali. Kasus regresi tumor lengkap dapat dialihkan ke dokter mata setempat, dan kasus enukleasi + reseksi R0 dapat dialihkan ke prostodontis setelah penyembuhan luka.

Untuk surveilans metastasis, pada pasien berisiko tinggi dianjurkan MRI hati atau USG setiap 6 bulan, pada pasien berisiko rendah setiap 12 bulan 14). Pencitraan non-ionisasi (MRI/USG) dianjurkan untuk menghindari paparan radiasi. Pada pasien dengan risiko metastasis tinggi yang terdeteksi monosomi 3, pemantauan metastasis diperkuat.

Q Apakah ada pengobatan yang dapat menyelamatkan bola mata?
A

Untuk tumor kecil hingga sedang, brakhiterapi (seperti terapi penempelan sklera 106Ru), terapi proton, terapi ion berat, dan cyberknife adalah pilihan, dan seringkali bola mata dapat dipertahankan. Untuk tumor besar, enukleasi mungkin diperlukan, namun telah ditunjukkan bahwa pilihan pengobatan tidak mempengaruhi tingkat metastasis atau kelangsungan hidup secara keseluruhan, sehingga prioritas diberikan pada prognosis hidup sambil mempertimbangkan kemungkinan mempertahankan fungsi visual.

Q Apa pilihan pengobatan jika ditemukan metastasis?
A

Jika HLA-A*02:01 positif, tebentafusp menjadi kandidat lini pertama. Ini adalah obat pertama yang menunjukkan perbaikan signifikan dalam OS pada uji fase III. Untuk metastasis terbatas hati, jika reseksi R0 memungkinkan, pertimbangkan hepatektomi. Terapi lokal hati (PHP, SIRT, TACE, dll.) juga merupakan pilihan. Efektivitas inhibitor checkpoint imun terbatas dibandingkan dengan melanoma kulit (tingkat respons tunggal sekitar 5%), dan penting untuk melakukan konferensi multidisiplin di fasilitas khusus sebelum memulai pengobatan.

Mekanisme patogenesis melanoma uveal berbeda dari melanoma kulit dan melalui jalur molekuler yang unik.

Mutasi Q209 pada GNAQ/GNA11 adalah yang paling umum, dan mutasi R183 serta G48L juga telah diidentifikasi 1). Mutasi ini mengganggu aktivitas GTPase, menyebabkan keadaan aktivasi pengikatan GTP yang konstan 1). Mutasi GNAQ/GNA11 mengaktifkan beberapa jalur sinyal secara terus-menerus, termasuk jalur MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 1). Mutasi GNAQ/GNA11 merupakan kejadian awal dalam pembentukan tumor dan tidak terkait secara signifikan dengan ukuran tumor atau risiko metastasis.

Mutasi driver sekunder (BAP1, SF3B1, EIF1AX) terjadi hampir sepenuhnya secara eksklusif satu sama lain dan memiliki implikasi penting dalam stratifikasi risiko metastasis. Mutasi BAP1 diklasifikasikan sebagai kelas 2 (risiko metastasis tinggi), sedangkan median kelangsungan hidup keseluruhan setelah metastasis pada pembawa mutasi SF3B1 adalah 3,9 tahun (95% CI 2,3–6,2) dengan tingkat kelangsungan hidup 12 bulan sebesar 94%, menunjukkan perjalanan yang relatif baik. Pada metastasis, GNAQ (57%) dan GNA11 (36%) terdeteksi secara eksklusif satu sama lain.

Mutasi inisiasi yang jarang seperti CYSLTR2 dan PLCB4 terdeteksi pada hampir semua melanoma uveal yang tersisa.

Karena tidak ada pembuluh limfatik di uvea, semua metastasis terjadi secara hematogen 6). Pada awal perkembangan, lesi kecil dan datar, tetapi ketika menjadi lebih tinggi, lesi menembus membran Bruch dan membesar dengan cepat. Hal ini dapat menyebabkan ablasi retina serosa di sekitarnya.

Sel tumor yang bersirkulasi terdeteksi pada 10–88% pasien. Tropisme yang menonjol ke hati dijelaskan oleh teori seed and soil. Mikrometastasis dapat terjadi sejak dini pada fase asimtomatik tumor primer. Monosomi 3 pada metastasis ditemukan pada 70–100%, dan mutasi BAP1 pada 60–80%. Kasus metastasis ke lokasi langka seperti tiroid juga telah dilaporkan 11).

Dua pola pertumbuhan metastasis hati diketahui: infiltratif sinusoidal dan nodular periportal. Pada tipe infiltratif, pembentukan ruang sinusoidal palsu melalui produksi kolagen merupakan mekanisme utama, sedangkan pada tipe nodular, angiogenesis yang diinduksi VEGF berperan utama 13).

Konsentrasi VEGF intratumor secara signifikan lebih tinggi daripada mata sehat dan berkorelasi positif dengan diameter basal dan tinggi tumor 3). Pemberian sistemik anti-VEGF (bevacizumab) menunjukkan efek penghambatan metastasis pada model tikus, namun pemberian intravitreal justru mempercepat pertumbuhan tumor, hasil yang kontradiktif telah dilaporkan 3).

Kasus melanoma badan siliaris yang tumbuh cepat setelah injeksi bevacizumab intravitreal telah dilaporkan (diameter basal 2,51→18,0 mm, tinggi 6,23→11,0 mm/7 minggu) 3). Waktu penggandaan median melanoma koroid biasanya 154–511 hari, sehingga pertumbuhan cepat ini tidak lazim.

Heterogenitas Intratumor dan Mikro Lingkungan Imun

Section titled “Heterogenitas Intratumor dan Mikro Lingkungan Imun”

Heterogenitas intratumor ada baik secara morfologis maupun genetik, mempengaruhi akurasi prediksi prognosis dari biopsi 2). Inilah alasan mengapa pengambilan sampel dari beberapa lokasi dianjurkan 2).

Tanda tangan gen terkait autophagy 9 (9-ARG: IKBKE, BNIP1, ITGA6, FKBP1A, DLC1, PRKCD, GABARAPL1, LMCD1, TUSC1) telah terbukti berguna untuk memprediksi prognosis melanoma uveal (divalidasi pada 80 sampel TCGA + 150 sampel GEO)8). Pada kelompok risiko tinggi, jalur IL6-JAK-STAT3, angiogenesis, dan spesies oksigen reaktif diperkaya, dan infiltrasi sel imun (sel T CD8, sel T CD4 memori teraktivasi) meningkat, namun dilaporkan temuan paradoks bahwa fenotip imunosupresif ini terkait dengan prognosis buruk8). Hal ini diduga terkait dengan fakta bahwa mata merupakan organ imunoprivilese.


7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Section titled “7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)”

Tebentafusp adalah protein fusi bispesifik reseptor sel T yang dirancang untuk pasien HLA-A02:01 positif7). Protein ini mengenali antigen terkait tumor gp100 pada kompleks HLA-A02:01 dan mengaktifkan sel T untuk menghasilkan efek antitumor.

Dalam uji fase III, pada pasien melanoma uveal metastatik HLA-A*02:01 positif, tebentafusp menunjukkan perbaikan signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan (perpanjangan median 6 bulan dibandingkan dengan kontrol pilihan peneliti)14).

Laporan kasus oleh Krohn dkk. (2025) mencatat perjalanan klinis yang baik pada pasien melanoma uveal metastatik yang menerima tebentafusp (IV mingguan: peningkatan dosis 20→30→68 mg) berdasarkan uji fase III, dengan stabilisasi metastasis hati dan tidak ada lesi baru setelah 26 bulan pengobatan7). Pada pasien yang sama, ketebalan koroid sentral mata kanan menipis 49% dari 241 μm menjadi 123 μm, dan diamati depigmentasi fundus, poliosis alis dan bulu mata, serta bercak depigmentasi kulit.

gp100 juga diekspresikan pada melanosit koroid normal, dan diduga terkait dengan mekanisme penipisan koroid7). Efek samping okular dapat bersifat ireversibel, sehingga pemantauan oftalmologi rutin diperlukan selama pemberian obat.

Saat ini, bukti untuk terapi sistemik adjuvan masih belum mencukupi, dan pemberian di luar kerangka uji klinis tidak direkomendasikan14). Pada keluarga dengan mutasi germline BAP1 (sindrom predisposisi BAP1), terdapat peningkatan risiko beberapa kanker (karsinoma sel ginjal, mesothelioma, melanoma kulit, dll.) dan menjadi subjek konseling genetik14).

Gambaran Klinis Langka Tipe Nekrosis Tumor

Section titled “Gambaran Klinis Langka Tipe Nekrosis Tumor”

Wagle dkk. (2022) melaporkan kasus nekrosis tumor melanoma uveal setelah vaksinasi COVID-1912). Melanoma uveal tipe nekrosis mencakup 3–6% dari seluruh kasus dan kadang-kadang menimbulkan kesulitan dalam diagnosis patologis.

Kombinasi inhibitor Gαq (YM-254890) dan inhibitor MEK (trametinib/binimetinib) menunjukkan efek antitumor sinergis secara in vitro dan in vivo 1). Penghambatan Gαq tunggal menyebabkan pemulihan sinyal MAPK dalam 24 jam, tetapi kombinasi dengan inhibitor MEK menekan pemulihan sinyal MAPK 1).

  • Selumetinib: Uji fase II menunjukkan perbaikan PFS (vs dacarbazine/temozolomide), tetapi uji fase III selumetinib + dacarbazine (uji SUMIT) tidak menunjukkan perbaikan PFS 1). Inhibitor MEK, baik tunggal maupun kombinasi, memiliki tingkat aktivitas yang rendah 14).
  • Mekanisme resistensi: Peningkatan sinyal RTK IGF1R dan ROR1/2, peningkatan sinyal AKT, dan peningkatan ekspresi GPCR (reseptor endotelin B) telah diidentifikasi, dan kemungkinan dapat diatasi dengan inhibitor pan-HDAC 1).
  • Inhibitor PKC, decitabine (inhibitor DNA methyltransferase), dan klorokuin (inhibitor autophagy) juga sedang diteliti sebagai kandidat kombinasi dengan inhibitor MEK 1).

Pada melanoma uveal, efek inhibitor checkpoint imun terbatas dibandingkan dengan melanoma kulit. Tingkat respons tunggal dilaporkan sekitar 5%, dan kombinasi nivolumab + ipilimumab sebesar 12–18% 14).

Pada kasus metastasis jantung oleh Madani dkk. (2022), diberikan nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg (setiap 3 minggu × 4 siklus) dilanjutkan terapi pemeliharaan nivolumab, namun terjadi progresi penyakit 6). Setelah itu diganti dengan terapi nab-paclitaxel dan temozolomide, namun akhirnya berujung pada hasil yang buruk.

Sebagai pendekatan lokal untuk lesi metastasis, telah diteliti: reseksi hati, ablasi frekuensi radio, embolisasi arteri hepatika, perfusi hati perkutan dengan kemoterapi melfalan (PHP), brakhiterapi mikrosfer itrium-90 (SIRT), dan terapi termal induksi laser berpanduan MR. PHP dan SIRT menunjukkan OS terpanjang 14).

Mikro Lingkungan Imun dan Biomarker Prognostik

Section titled “Mikro Lingkungan Imun dan Biomarker Prognostik”

Sinyal prognostik 9-ARG berpotensi memberikan petunjuk untuk personalisasi terapi imun 8). Deteksi mutasi somatik patogenik MBD4 dilaporkan dapat memprediksi respons terhadap inhibitor checkpoint.

Q Apakah obat tebentafusp itu?
A

Tebentafusp adalah protein fusi bispesifik reseptor sel T untuk pasien melanoma uveal metastatik yang positif HLA-A*02:01. Obat ini menargetkan antigen terkait tumor gp100 dan merupakan obat pertama yang secara signifikan memperbaiki kelangsungan hidup keseluruhan pada melanoma uveal metastatik dalam uji fase III. Selama pemberian, perlu perhatian terhadap efek samping okular seperti penipisan koroid dan depigmentasi fundus.


  1. Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4530. PMID:33355300; PMCID:PMC7925419.
  2. Cristina Fonseca, Rita Pinto-Proença, Sabrina Bergeron, Luís Miguel Pires, Júlia Fernandes, Isabel Marques Carreira, et al. Intratumoral Heterogeneity in Uveal Melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2020;7(1):17-25. doi:10.1159/000508517.
  3. Ma J, Roelofs KA, Russell L, Weis E, Chen SH. Rapid growth of primary uveal melanoma following intravitreal bevacizumab injection: a case report and review of the literature. Digital journal of ophthalmology : DJO. 2021;26(3):27-30. doi:10.5693/djo.02.2020.06.001. PMID:33867879; PMCID:PMC8031910.
  4. Jain S, Phoong KY.. Unusual presentation of a choroidal melanoma. BMJ Case Rep. 2021;14(5):e240983. doi:10.1136/bcr-2020-240983. PMID:34045197; PMCID:PMC8162134.
  5. Tigari B, Saini M, Manchanda S, Vankdoth S. Large ciliary body melanoma. BMJ case reports. 2021;14(11). doi:10.1136/bcr-2021-246386. PMID:34764100; PMCID:PMC8587378.
  6. Madani A, Omar NE, Mustafa G, Petkar M, Mohamed S, Al Kuwari M, Karim SA, Mohsen R.. Cardiac Metastases from Choroidal Melanoma. Clin Case Rep. 2022;10(7):e6080. doi:10.1002/ccr3.6080. PMID:35865765; PMCID:PMC9290777.
  7. Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, Straume O. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC ophthalmology. 2025;25(1):464. doi:10.1186/s12886-025-04274-7. PMID:40817046; PMCID:PMC12357441.
  8. Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Bioscience reports. 2021;41(8). doi:10.1042/BSR20211098. PMID:34374416; PMCID:PMC8380919.
  9. Finger PT. Laser treatment for choroidal melanoma. Surv Ophthalmol. 2023;68(2):211-224.
  10. Binkley EM, Lozano LP, Riker MJ, Pennington EC, Tucker BA, Stone EM, Boldt HC, Mullins RF.. Vascular Findings in the Choriocapillaris in a Case of Radiation Retinopathy Secondary to Choroidal Melanoma. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):589-598. doi:10.1159/000525568. PMID:36160486; PMCID:PMC9459633.
  11. Thanadar RR, Siddiqui UM, Bai S, Hou R.. Uveal Melanoma Metastasis to the Thyroid. Case Rep Endocrinol. 2023;2023:2118672. doi:10.1155/2023/2118672. PMID:37621445; PMCID:PMC10447162.
  12. Wagle AM, Wu BC, Gopal L, Sundar G.. Necrosis of uveal melanoma post-COVID-19 vaccination. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1837-1840. doi:10.4103/ijo.ijo_3040_21. PMID:35502089; PMCID:PMC9333048.
  13. Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, Grossniklaus HE, Kivelä TT.. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041. doi:10.1016/j.preteyeres.2022.101041. PMID:34999237.
  14. Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;188:37-51.

Salin teks artikel dan tempelkan ke asisten AI pilihan Anda.