Uveite tubercolare (tubercolosi oculare)

Punti chiave in sintesi

Punti chiave a colpo d’occhio

• L’uveite tubercolare è causata dall’infezione intraoculare del Mycobacterium tuberculosis o da una reazione immunitaria.
• La forma clinica più comune è l’uveite posteriore, con reperti tipici come tubercoloma coroidale, coroidite serpiginosa e vasculite retinica obliterante.
• Il quadro clinico è estremamente variabile e richiede la diagnosi differenziale con molte malattie come la sarcoidosi e la toxoplasmosi.
• La rilevazione del Mycobacterium tuberculosis dall’occhio è difficile; la diagnosi si basa principalmente su test ausiliari come la reazione di Mantoux, il test di rilascio dell’interferone-gamma (IGRA) e i reperti di imaging toracico.
• Il trattamento principale è la terapia antitubercolare combinata con più farmaci (rifampicina, isoniazide, pirazinamide, etambutolo), con l’uso accessorio di corticosteroidi.
• Una diagnosi e un trattamento precoci portano a una buona prognosi, mentre un ritardo diagnostico può causare gravi deficit visivi o peggioramento della tubercolosi sistemica.

1. Cos’è l’uveite tubercolare (tubercolosi oculare)

L’uveite tubercolare (tubercular uveitis; TB-uveitis) è un termine generico per le condizioni in cui il Mycobacterium tuberculosis (Mtb) provoca infiammazione all’interno dell’occhio¹⁾. Tuttavia, è quasi impossibile rilevare direttamente il Mtb dall’occhio, e clinicamente la diagnosi si basa su test immunologici e sulla risposta al trattamento antitubercolare.

La tubercolosi è una causa importante di uveite infettiva, specialmente nei paesi ad alta prevalenza, rappresentando il 22,9-48,0% delle uveiti infettive in India e Indonesia¹⁾. La prevalenza tra tutti i pazienti con uveite è riportata tra lo 0,2 e il 10,5% nei centri di terzo livello a livello mondiale²⁾. In Giappone, il tasso di incidenza della tubercolosi è significativamente più alto rispetto ai paesi occidentali sviluppati, specialmente nelle grandi città. Inoltre, con l’aumento dei viaggiatori provenienti da paesi ad alta prevalenza di tubercolosi, questa malattia deve essere sempre considerata nella diagnosi differenziale dell’uveite.

La compromissione visiva nell’uveite tubercolare può essere grave. È stato riportato che circa un terzo dei pazienti ha una migliore acuità visiva inferiore a 3/60¹⁾. L’edema maculare uveale e il glaucoma secondario si verificano in circa il 30% dei pazienti¹⁾.

Q Si può sviluppare tubercolosi oculare senza tubercolosi polmonare?

A

La tubercolosi oculare può svilupparsi anche in assenza di lesioni polmonari attive. Spesso non si riscontrano reperti polmonari o sono limitati⁵⁾. Se sono presenti segni immunologici di infezione tubercolare, come un IGRA positivo, è necessario sospettare una tubercolosi oculare indipendentemente dalla presenza di lesioni polmonari.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi variano a seconda della sede e della gravità dell’infiammazione.

• Riduzione dell’acuità visiva: si verifica in seguito a uveite posteriore o edema maculare. Spesso ad evoluzione lenta e progressiva.
• Miodesopsie (corpi mobili vitreali): causate da opacità vitreali dovute a vitrite.
• Visione offuscata (annebbiamento visivo): dovuta a infiammazione della camera anteriore o opacità vitreali.
• Arrossamento: presente nell’uveite anteriore o nella sclerite.
• Dolore oculare: compare in caso di sclerite o infiammazione acuta anteriore.
• Cefalea e acufeni: associati a quadri clinici simili alla malattia di Harada⁴⁾.

Reperti clinici

L’uveite tubercolare può presentarsi in qualsiasi forma: anteriore, intermedia, posteriore o panuveite¹⁾. La forma posteriore è il quadro clinico più frequente.

Uveite anteriore

L’infiammazione è di tipo granulomatoso.

• Precipitati corneali posteriori a grasso di montone: grandi precipitati lipidici sulla superficie posteriore della cornea¹⁾.
• Noduli iridei: noduli di Koeppe sul bordo pupillare e noduli di Busacca nella parte intermedia dell’iride¹⁾.
• Sinechie posteriori a base larga: segno di infiammazione cronica.
• Ipema e vitrite anteriore: presenti in caso di infiammazione grave.
• Cataratta complicata: formazione di cataratta secondaria a infiammazione cronica¹⁾.

Uveite intermedia

• Opacità vitreali a palla di neve (snowball): si osservano opacità vitreali bianche e sferiche ¹⁾.
• Essudati della pars plana (snowbanking): associati a vasculite retinica periferica ¹⁾.

Uveite posteriore

È il tipo clinico più frequente e presenta i seguenti reperti caratteristici.

Tubercolosi coroidale

Tubercolosi miliare della coroide: piccole essudazioni giallo-biancastre disseminate sotto la retina. Noduli di 1/2-1/6 del diametro papillare che assumono l’aspetto di una coroidite multifocale. Di solito bilaterale, frequente in caso di immunodeficienza cellulare come nell’AIDS.

Tubercoloma coroidale: massa giallo-biancastra di dimensioni maggiori di una papilla ottica, localizzata vicino al polo posteriore. Granuloma composto da cellule epitelioidi e cellule giganti di Langhans, con necrosi caseosa. Molto raro.

Coroidite

Coroidite serpiginosa (simile a serpiginosa): tipicamente risparmia la fovea e si presenta con lesioni serpiginose associate a infiammazione vitreale. Si raccomanda di iniziare la terapia antitubercolare anche con un solo test di rilascio dell’interferone gamma positivo ²⁾.

Coroidite geografica: si presenta come lesioni atrofiche coroidali di forma irregolare.

• Vasculite retinica: insorge a causa di una reazione immunitaria alle proteine costituenti del Mycobacterium tuberculosis. Si manifesta con periflebite retinica e vasculite obliterante, con emorragie retiniche e guaine bianche venose. L’area di non perfusione si espande relativamente rapidamente, portando a neovascolarizzazione ed emorragia vitreale; l’emorragia vitreale ricorrente è anche chiamata malattia di Eales.
• Edema maculare cistoide: si verifica come complicanza dell’infiammazione posteriore.
• Neurite ottica/papillite: si presenta come tubercoloma del nervo ottico o edema papillare ¹⁾.

Manifestazioni extraoculari

• Sclerite: la sclerite tubercolare isolata è frequente nella sclera posteriore ⁶⁾.
• Palpebre e ghiandola lacrimale: si presentano con noduli a marmellata di mele (lupus volgare) o ascessi palpebrali.
• Cheratocongiuntivite flictenulare: si presenta come nodulo infiammatorio al limbus corneale.

Q Qual è la forma clinica più comune di uveite tubercolare?

A

L’uveite posteriore è la forma clinica più comune. I reperti tipici includono noduli tubercolari coroidali, coroidite serpiginosa e vasculite retinica obliterante ¹⁾.

3. Cause e fattori di rischio

La patogenesi dell’uveite tubercolare non è completamente compresa. Sono stati proposti tre meccanismi ¹⁾.

• Infezione diretta da Mycobacterium tuberculosis: i batteri raggiungono i tessuti oculari per via ematogena e provocano direttamente l’infiammazione. La coroide, ricca di flusso sanguigno e con elevata pressione parziale di ossigeno, è un ambiente favorevole per i batteri.
• Reazione immunitaria (in assenza di batteri): una risposta immunitaria eccessiva agli antigeni del Mycobacterium tuberculosis extraoculare induce infiammazione intraoculare. Può manifestarsi anche in assenza di batteri vivi nell’occhio.
• Reazione autoimmune: la reattività crociata tra antigeni del Mycobacterium tuberculosis e antigeni retinici (mimetismo antigenico) può indurre autoimmunità antiretinica ¹⁾. Nell’uveite tubercolare attiva e latente, la positività sierica degli anticorpi antiretinici (ARA) è risultata più alta rispetto ai soggetti sani ¹⁾.

Attualmente è difficile distinguere clinicamente questi meccanismi e sono necessari ulteriori studi patologici per ottimizzare l’approccio terapeutico¹⁾.

I fattori di rischio includono:

• Stato di immunosoppressione: AIDS, uso di farmaci immunosoppressori, anziani
• Residenza o viaggio in aree ad alta prevalenza di tubercolosi
• Storia di reclusione: alto rischio di esposizione alla tubercolosi in ambienti chiusi⁵⁾
• Storia di contatto con pazienti affetti da tubercolosi

Prevenzione e cura quotidiana

• La tubercolosi si trasmette per via aerea tramite goccioline. È importante evitare il contatto ravvicinato con pazienti affetti da tubercolosi.
• Chi ha una storia di viaggi in aree ad alta prevalenza di tubercolosi dovrebbe sottoporsi a controlli medici regolari.
• Quando si utilizzano farmaci biologici o steroidi durante il trattamento dell’uveite, è importante discutere con il medico curante il rischio di riattivazione della tubercolosi.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi definitiva di uveite tubercolare è la rilevazione del Mycobacterium tuberculosis nel fluido intraoculare o nel tessuto oculare ²⁾. Tuttavia, poiché la carica batterica è estremamente bassa e i campioni bioptici sono molto piccoli, è raro dimostrare i batteri tramite coltura o striscio ¹⁾²⁾. Pertanto, nella maggior parte dei casi, il trattamento viene effettuato sulla base di una diagnosi presuntiva.

Esami immunologici

Metodo di esame	Caratteristiche	Note
Reazione di Mantoux	Reazione allergica di tipo IV al Mycobacterium tuberculosis	Influenzata dalla vaccinazione BCG
Test di rilascio dell’interferone gamma	Misura l’interferone gamma. Non influenzato da BCG	Positivo anche in caso di infezione latente
T-SPOT	Metodo ELISPOT. Utile per rilevare infezione tubercolare pregressa	Ha gli stessi limiti del test di rilascio dell’interferone gamma

• Reazione di Mantoux: se fortemente positiva, fornisce un indizio importante nella diagnosi differenziale con la sarcoidosi. Tuttavia, può risultare negativa in caso di immunità cellulare ridotta, come nella tubercolosi miliare o nell’AIDS.
• Test di rilascio dell’interferone-gamma (QuantiFERON-TB Gold Plus, ecc.): misura la produzione di interferone-gamma da parte dei linfociti T CD4/CD8 specifici per il Mycobacterium tuberculosis. Ha il vantaggio di non essere influenzato dalla vaccinazione BCG. Nei paesi a bassa prevalenza, la percentuale di uveiti di origine sconosciuta è significativamente più alta nei pazienti con test di rilascio dell’interferone-gamma positivo rispetto a quelli negativi (59% vs 39%) ¹⁾.
• Combinazione di reazione di Mantoux e test di rilascio dell’interferone-gamma: l’uso combinato migliora la sensibilità diagnostica per la tubercolosi oculare ³⁾.

Tuttavia, durante la terapia con corticosteroidi o immunosoppressori, la reazione di Mantoux e il test di rilascio dell’interferone-gamma possono risultare falsamente negativi. Se possibile, eseguire i test prima di iniziare l’immunosoppressione ⁸⁾.

Bruzzone et al. (2024) hanno riportato un caso di coroidite multifocale tubercolare diagnosticata dopo che il QuantiFERON-TB Gold Plus è risultato positivo a seguito di due reazioni di Mantoux negative ⁸⁾. Questo rapporto evidenzia l’importanza del momento in cui viene eseguito il test di rilascio dell’interferone-gamma.

Test PCR

Viene eseguito il test PCR su fluidi intraoculari (umore acqueo, umore vitreo). La PCR in tempo reale (ad esempio, targeting la sequenza IS6110) è utile, ma in una revisione sistematica la positività della PCR è solo del 55% e la specificità è insufficiente ¹⁾. In paesi ad alta prevalenza come l’India, l’uso di primer MPB64 può raggiungere una positività fino al 70% ¹⁾.

Esami di imaging

• Radiografia del torace: è un esame obbligatorio. Si verifica anche la presenza di lesioni pregresse.
• TC del torace: anche in assenza di anomalie alla radiografia, possono essere rilevate lesioni nodulari o cavitarie⁵⁾.

Criteri diagnostici

Il gruppo di lavoro Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) ha stabilito i criteri di classificazione per l’uveite tubercolare¹⁾. Di seguito sono elencati i quadri clinici con una forte associazione.

• Uveite anteriore con noduli iridei
• Coroidite serpiginosa
• Tubercoloma coroidale
• Vasculite retinica occlusiva
• Coroidite multifocale (in presenza di tubercolosi sistemica attiva)

Sebbene non sia possibile una diagnosi definitiva solo con i reperti oculari, la classificazione dei fenotipi suggestivi di uveite tubercolare aiuta nella diagnosi presuntiva⁷⁾.

Il gruppo Collaborative Ocular Tuberculosis Study (COTS) ha proposto linee guida facili da usare in ambito clinico, applicabili a un contesto clinico più ampio¹⁾²⁾.

Diagnosi differenziale

• Sarcoidosi: è la più importante diagnosi differenziale dal punto di vista clinico. Poiché entrambe presentano infiammazione granulomatosa, il test di Mantoux e l’IGRA sono cruciali per la diagnosi differenziale.
• Malattia di Behçet: va considerata in caso di vasculite retinica.
• Toxoplasmosi: in caso di retinite o vitrite, la tubercolosi può presentare un quadro clinico simile³⁾⁶⁾.
• Malattia di VKH (Vogt-Koyanagi-Harada): è necessaria la diagnosi differenziale in caso di distacco sieroso retinico bilaterale o ispessimento coroidale ⁴⁾.

Attenzione prima dell’uso di steroidi e immunosoppressori

Se si diagnostica un’uveite non infettiva senza considerare adeguatamente la possibilità di un’uveite tubercolare e si somministrano steroidi, immunosoppressori o farmaci biologici, si può aggravare non solo la sintomatologia oculare ma anche indurre una tubercolosi sistemica grave. In particolare, prima di somministrare farmaci biologici, è necessario riconsiderare la possibilità di un’uveite tubercolare.

Q Anche se il QuantiFERON è positivo, non significa necessariamente tubercolosi oculare?

A

Un IGRA positivo indica una reazione immunitaria al Mycobacterium tuberculosis, ma può essere positivo anche in caso di infezione latente, quindi non conferma la tubercolosi oculare. La diagnosi si basa sulla presenza di reperti oculari tipici, sull’esclusione di altre malattie e sulla risposta al trattamento ¹⁾²⁾.

5. Trattamento standard

Farmaci antitubercolari (ATT)

Il cardine del trattamento dell’uveite tubercolare è la terapia antitubercolare combinata con più farmaci (ATT) ¹⁾. È stato riportato che l’ATT riduce il tasso di recidiva di circa il 75% ²⁾.

Il regime standard della terapia RIPE è il seguente.

• Fase iniziale intensiva (2 mesi): associazione di 4 farmaci: isoniazide (INH) + rifampicina (RFP) + pirazinamide (PZA) + etambutolo (EB)
• Fase di mantenimento (4 mesi): associazione di 2 farmaci: INH + RFP

La durata standard del trattamento è di 6-9 mesi⁵⁾.

Il test terapeutico con isoniazide è considerato importante. Se circa una settimana dopo l’inizio dell’assunzione di isoniazide si osserva una regressione o un’esacerbazione dell’infiammazione (reazione al farmaco), si considera efficace. Se non si osserva effetto dopo un mese, si considera inefficace e si sospende. Se efficace, si aggiungono altri farmaci come la rifampicina.

Criteri per l’inizio dell’ATT (consenso COTS)

Nella coroidite serpiginosa e nel tubercoloma coroidale, se un test immunologico (TST/IGRA) è positivo, si raccomanda di iniziare l’ATT anche in assenza di reperti suggestivi di tubercolosi all’imaging toracico²⁾. Per altri fenotipi clinici, si valuta in modo complessivo il quadro clinico, i test immunologici e i reperti di imaging.

Corticosteroidi

In combinazione con ATT è efficace nel controllo dell’infiammazione posteriore⁵⁾. Di solito viene iniziato contemporaneamente o subito dopo l’inizio dell’ATT e ridotto gradualmente nell’arco di 4-6 settimane. Anche le linee guida COTS supportano l’utilità della terapia steroidea adiuvante per l’uveite tubercolare⁵⁾.

Trattamento delle complicanze

• Neovascularizzazione coroidale (CNV): è indicata la terapia anti-VEGF⁵⁾.
• Emovitreo e distacco di retina trazionale: può essere necessaria la vitrectomia⁵⁾.

Tossicità oculare dei farmaci antitubercolari

• L’etambutolo può causare neuropatia ottica (riduzione dell’acuità visiva, difetti del campo visivo, discromatopsia) e richiede un monitoraggio regolare della funzione visiva.
• Anche l’isoniazide è stata associata a neuropatia ottica e neurite ottica retrobulbare, ma con frequenza inferiore rispetto all’etambutolo.
• Si raccomanda il monitoraggio dell’acuità visiva e della visione dei colori prima e durante il trattamento.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato di insorgenza

La patogenesi dell’uveite tubercolare è complessa e coinvolge sia l’infezione diretta che meccanismi immuno-mediati ¹⁾.

Via di infezione diretta

Il Mycobacterium tuberculosis si diffonde per via ematogena dal focolaio polmonare primario ai tessuti oculari. La coroide, grazie all’elevato flusso sanguigno e alla pressione parziale di ossigeno, offre un ambiente favorevole alla colonizzazione del batterio. Sono stati riportati granulomi con necrosi caseosa nei tessuti oculari ¹⁾. La formazione di granulomi composti da cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate di Langhans coinvolge una reazione immunitaria cellulo-mediata centrata sui macrofagi.

Meccanismi immuno-mediati

Anche in assenza di batteri vivi nell’occhio, una reazione immunitaria eccessiva agli antigeni del Mycobacterium tuberculosis può causare infiammazione intraoculare.

Nella revisione di Putera et al. (2023) viene presentato uno studio animale in cui solo i topi pre-sensibilizzati con antigeni del Mycobacterium tuberculosis hanno sviluppato uveite cronica ¹⁾. Ciò suggerisce che la memoria immunitaria verso gli antigeni del Mycobacterium tuberculosis svolga un ruolo importante nell’insorgenza dell’infiammazione oculare.

Meccanismo autoimmune

È stato proposto il coinvolgimento di una reazione autoimmune attraverso il mimetismo antigenico tra antigeni del Mycobacterium tuberculosis e antigeni retinici ¹⁾. Sono stati riportati casi di uveite anteriore granulomatosa simile all’uveite tubercolare dopo instillazione endovescicale di BCG, con linfociti T periferici che producevano alti livelli di IL-2 e IFN-γ ¹⁾. Nell’uveite tubercolare attiva e latente, la positività sierica degli anticorpi antiretinici (ARA) è più elevata rispetto ai controlli sani ¹⁾.

Meccanismo della vasculite retinica

Si ritiene che la vasculite retinica sia causata da una reazione immunitaria contro le proteine costituenti del Mycobacterium tuberculosis. La vasculite obliterante porta a una rapida espansione delle aree retiniche non perfuse, causando neovascolarizzazione ed emorragia vitreale. È stata segnalata un’associazione con la malattia di Eales, con casi positivi alla PCR per Mycobacterium tuberculosis.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)

Ai pazienti: leggere attentamente

Quanto segue è attualmente in fase di ricerca o in sperimentazione clinica e non rappresenta un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi futuri della medicina.

Terapia diretta all’ospite (Host-Directed Therapy; HDT)

Oltre alla terapia antitubercolare standard (ATT), si stanno studiando approcci che potenziano la risposta immunitaria dell’ospite per aumentare l’efficacia dell’ATT ¹⁾. Con l’aumento della tubercolosi farmacoresistente, diversi farmaci candidati per la terapia diretta all’ospite (HDT) sono in fase di valutazione nel campo della tubercolosi polmonare.

Putera et al. (2023) suggeriscono che l’HDT potrebbe essere applicabile anche all’uveite tubercolare¹⁾. Quando una risposta immunitaria eccessiva al Mycobacterium tuberculosis causa danni tissutali, un approccio immunomodulante potrebbe essere utile. Tuttavia, le evidenze precliniche nell’occhio tubercolare sono ancora limitate.

Relazione tra uveite tubercolare e malattia di VKH

Amjad et al. (2024) hanno riportato il caso di una donna di 55 anni con IGRA positiva che ha sviluppato un distacco sieroso retinico bilaterale simile alla VKH⁴⁾. Ha risposto notevolmente alla terapia con steroidi pulsati, ma presentava un reperto atipico di perivasculite nella retina periferica. Si suggerisce che una reazione di ipersensibilità alla tubercolosi possa aver indotto un quadro clinico simile alla VKH.

Casi misti come questo dimostrano che, nelle aree endemiche per la tubercolosi, è estremamente importante distinguere tra VKH e tubercolosi oculare ⁴⁾.

Diversi quadri clinici della tubercolosi oculare posteriore

Faneli et al. (2026) hanno riportato 6 casi di tubercolosi oculare posteriore⁵⁾. Sono state incluse diverse forme cliniche come granuloma coroidale, coroidite multifocale, coroidite serpiginosa e vasculite retinica occlusiva. In tutti i casi, la terapia RIPE combinata con steroidi ha portato alla risoluzione dell’infiammazione. Quattro pazienti avevano una storia di detenzione, mentre reperti polmonari sono stati osservati solo in tre casi. In un caso complicato da neovascolarizzazione coroidale, è stata aggiunta terapia anti-VEGF.

Casi atipici e condizioni simili alla retinopatia autoimmune

Hou et al. (2025) hanno riportato il caso di un uomo di 36 anni con presunta tubercolosi oculare che simulava una retinopatia autoimmune ⁹⁾. Dopo un peggioramento con la somministrazione di steroidi, la vista e la struttura maculare sono migliorate notevolmente dopo un mese di sola terapia ATT.

Babalola (2025) ha riportato un caso atipico di tubercolosi oculare in un ragazzo di 15 anni con atrofia ottica bilaterale e membrana epiretinica ¹⁰⁾. La storia familiare di tubercolosi e la presenza di noduli coroideali hanno fornito indizi per la diagnosi presunta.

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8. Riferimenti

1. Putera I, Schrijver B, ten Berge JCEM, et al. The immune response in tubercular uveitis and its implications for treatment: From anti-tubercular treatment to host-directed therapies. Prog Retin Eye Res. 2023;95:101189. doi:10.1016/j.preteyeres.2023.101189.
2. Agrawal R, Testi I, Mahajan S, et al. Collaborative Ocular Tuberculosis Study Consensus Guidelines on the Management of Tubercular Uveitis—Report 1: Guidelines for Initiating Antitubercular Therapy in Tubercular Choroiditis. Ophthalmology. 2021;128:266-276.
3. Bromeo AJ, Lerit SJ, Arcinue C. Ocular tuberculosis masquerading as atypical ocular toxoplasmosis. GMS Ophthalmol Cases. 2023;13:Doc19.
4. Amjad M, Zafar A. A Case of Vogt-Koyanagi-Harada Disease and Retinal Peri-Phlebitis in a Patient With Presumed Ocular Tuberculosis. Cureus. 2024;16(7):e64200.
5. Faneli AC, Souza GM, Neto PFS, et al. Chasing shadows: case series of six posterior segment manifestations of ocular tuberculosis. AME Case Rep. 2026;10:50.
6. Chong WK, Khoo Kah Kuen K, Mun-Wei L, et al. Infectious Sclerouveitis in an Immunocompetent Patient: A Probable Case of Simultaneous Ocular Tuberculosis and Toxoplasmosis. Cureus. 2022;14(11):e31726.
7. Gupta A, Bansal R, Gupta V, et al. Ocular signs predictive of tubercular uveitis. Am J Ophthalmol. 2020;205:72-80.
8. Bruzzone F, Plebani M, Koryllou A, et al. The importance of QuantiFERON Gold Plus test for the diagnosis of presumed ocular tuberculosis. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2024;241:432-434.
9. Hou SM, Liu Q, Zhang XH, et al. Presumed ocular tuberculosis masquerading as autoimmune retinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;38:102296.
10. Babalola YO. Bilateral optic atrophy and epiretinal membranes: an atypical presentation of ocular tuberculosis. Niger Med J. 2025;66(1):389-393.