Efusão coroidal (choroidal effusion) é o acúmulo anormal de componentes serosos dos capilares da coroide no espaço supracoroide (espaço extracoroide). Quando o corpo ciliar e a coroide se separam da esclera e o líquido se acumula nesse espaço, elevando-se em direção à cavidade vítrea, denomina-se descolamento coroidal (choroidal detachment). Se ocorrer ruptura de vasos relativamente grandes, resulta em descolamento coroidal hemorrágico, podendo evoluir para hemorragia expulsiva.
Derrame coroidal, derrame coroidal ciliar, e descolamento coroidal seroso são usados quase como sinônimos. Descolamento coroidal é um conceito mais amplo e inclui também o hemorrágico. A classificação geral do descolamento coroidal inclui três grupos: descolamento coroidal idiopático, descolamento coroidal secundário e síndrome de efusão uveal. O descolamento coroidal pós-operatório pertence ao grupo secundário. As causas do descolamento coroidal secundário incluem várias doenças como hipotonia, distúrbio circulatório coroidal, inflamação coroidal e tumores malignos.
A cirurgia de glaucoma é a causa mais comum de descolamento coroidal. Nas Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma (5ª edição), a frequência de complicações precoces após trabeculectomia foi relatada como: câmara anterior rasa (0,9–13%), descolamento coroidal (5–14%), hifema (2,7–11%) e vazamento de humor aquoso pela ferida conjuntival (3,4–14%) 1). No estudo TVT (Tube versus Trabeculectomy), efusão coroidal pós-operatória foi observada em 19% das trabeculectomias e 16% dos implantes de drenagem para glaucoma4). Descolamento coroidal hemorrágico foi relatado em 1,2–2,7% das cirurgias de derivação tubular e 0,6–1,4% das trabeculectomias. Efusão coroidal também foi relatada em 0–15% dos casos após implante de stent de gel XEN452).
Na cirurgia de catarata, a efusão coroidal intraoperatória também ocorre. Na cirurgia de catarata de pequena incisão sem sutura, o tempo de queda da pressão intraocular é curto, portanto a incidência é de cerca de 0,05%. Fatores de risco incluem idade avançada, hipertensão/aterosclerose, pressão intraocular elevada/glaucoma, miopia alta, microftalmia e síndrome de Sturge-Weber.
QO que acontece se ocorrer efusão coroidal após cirurgia de glaucoma?
A
Efusões coroidais pequenas e periféricas são frequentemente assintomáticas e regridem espontaneamente. No entanto, efusões grandes podem causar diminuição da visão ou raso da câmara anterior. A maioria melhora com tratamento conservador com midriáticos e esteroides, mas em casos graves com desaparecimento da câmara anterior ou “kissing choroidal”, pode ser necessária drenagem cirúrgica. Consulte a seção “Métodos de Tratamento Padrão” para detalhes.
Imagens diagnósticas multimodais de descolamento coroidal pós-operatório
Takahashi S, et al. Multimodal imaging of indapamide-induced bilateral choroidal effusion: a case report. BMC Ophthalmol. 2021. Figure 1. PMCID: PMC8567550. License: CC BY.
Imagens da fase aguda: estreitamento angular na lâmpada de fenda (a), câmara anterior extremamente rasa na OCT de segmento anterior (b), efusão coroidal (c), deslocamento anterior do cristalino e edema do corpo ciliar na UBM (d), efusão coroidal bilateral na fotografia colorida de fundo (e), extravasamento vascular na angiografia fluoresceínica (f). Correspondem ao descolamento coroidal discutido na seção “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”.
Efusão coroidal serosa: Ocorre mais frequentemente nos dias 2 a 5 pós-operatórios. Efusões periféricas pequenas são frequentemente assintomáticas. Efusões grandes causam os seguintes sintomas.
Diminuição da visão: Devido a alterações refrativas causadas pela elevação coroidal
Estreitamento do campo visual periférico: Devido à compressão da retina pela coroide elevada
Miopização: Devido ao deslocamento anterior do diafragma íris-cristalino
Descolamento coroidal hemorrágico: Suspeitar se ocorrer dor ocular aguda, náusea e diminuição da visão alguns dias após a cirurgia1). Apresenta-se com dor pulsátil intensa súbita e perda imediata da visão. Náusea e vômito podem acompanhar devido ao estiramento do nervo ciliar.
Ocorrência intraoperatória (durante cirurgia de catarata): O sinal de início é um aumento abrupto da pressão vítrea acompanhado de câmara anterior rasa. Com a elevação da cápsula posterior, há risco de ruptura capsular, e a continuação da cirurgia torna-se difícil se a câmara anterior ficar extremamente rasa. Se o fundo for visível, podem ser observadas pregas coroidais.
Achados Clínicos (o que o médico observa no exame)
Abaixo está uma comparação dos achados clínicos entre efusão serosa e hemorrágica.
Achado
Serosa
Hemorrágica
Pressão intraocular
Geralmente baixa
Geralmente alta
Transiluminação (sinal de Hagen)
Positivo
Negativo
Ultrassom modo B
Sem eco
Hiperecoico
Achados de fundo: O descolamento coroidal é observado à oftalmoscopia como uma elevação rígida, marrom, de superfície lisa, semelhante a uma lente convexa. Nos estágios iniciais ou leves, é visto como uma elevação na pars plana e coroide periférica, e a ora serrata pode ser facilmente observada sem compressão escleral. Grandes descolamentos coroidais mostram elevações multiloculares de até 4, separadas pelos pontos de inserção das veias vorticosas.
Achados de câmara anterior: A profundidade pode ser normal, rasa ou ausente. O deslocamento anterior do cristalino devido ao descolamento coroidal causa câmara anterior rasa.
Achados quando complicado por maculopatia hipotônica: A hipotonia prolongada leva ao encurtamento do comprimento axial, dobras coroidais, dobras maculares, tortuosidade dos vasos retinianos e edema de papila1). Se persistir, pode causar deficiência visual permanente.
Glaucoma secundário: O descolamento coroidal secundário pode causar um ataque agudo de glaucoma. Ocorre oclusão angular devido ao deslocamento anterior do diafragma cristalino-íris, resultando em aumento abrupto da pressão intraocular.
A hipotensão ocular pós-operatória é a causa mais comum. Com base na equação de Starling, a diminuição da pressão intraocular (diminuição da pressão intersticial) faz com que a pressão capilar se torne relativamente mais alta, resultando no acúmulo de líquido no espaço supracoroideano. O aumento da permeabilidade capilar coroidal devido à inflamação também contribui 6).
O acúmulo de líquido no espaço supracoroideano forma um ciclo vicioso da seguinte forma:
Hipotensão ocular pós-operatória → acúmulo de líquido no espaço supracoroideano
Diminuição da função do corpo ciliar → redução da produção de humor aquoso → mais hipotensão
Deslocamento do cristalino para frente → câmara anterior rasa → aumento do descolamento coroidal
Aumento da concentração de proteínas no humor aquoso → aceleração da cicatrização da bolha filtrante
Acredita-se que a ocorrência durante a cirurgia de catarata seja devida à arteriosclerose relacionada à idade e à queda abrupta da pressão intraocular durante a cirurgia, resultando em extravasamento agudo de componentes serosos das artérias ciliares posteriores curtas.
O acúmulo rápido de sangue no espaço supracoroideano ocorre devido à ruptura de um ramo da artéria ciliar posterior. O risco é alto especialmente na descompressão ocular súbita, principalmente quando a cirurgia é iniciada em estado de hipertensão ocular. O uso de antimetabólitos (mitomicina C, 5-FU) também contribui ao agravar a hipotensão 1).
Cirurgia filtrante: A trabeculectomia é a causa mais comum, e também foi relatada na cirurgia de stent XEN gel 2)
Cirurgia de shunt tubular: A incidência de efusão hemorrágica é maior do que na trabeculectomia (1,2-2,7% vs 0,6-1,4%)
Antimetabólitos: O uso de mitomicina C ou 5-FU aumenta o vazamento de humor aquoso ao redor do retalho escleral, agravando a hipotensão 1)
Medicamentos supressores da produção de humor aquoso no pós-operatório: Aumentam o risco de hipotonia e efusão coroidal
Corte precoce de suturas a laser: Leva à filtração excessiva. Recomenda-se atrasar por pelo menos 1 semana
Fatores relacionados ao paciente
Idade avançada, hipertensão, arteriosclerose: Aumento do risco hemorrágico. Também contribui para a ocorrência durante a cirurgia de catarata
Pressão intraocular elevada, glaucoma: A descompressão abrupta da pressão alta pré-operatória é um risco
Miopia elevada, microftalmia, síndrome de Sturge-Weber: Na microftalmia, a compressão das veias vorticosas devido ao espessamento escleral está envolvida
Histórico de cirurgia intraocular: Especialmente vitrectomia prévia é um fator de risco
Uveíte: Aumento da permeabilidade capilar coroidal devido à inflamação
Uso de anticoagulantes e antiplaquetários: Aumento do risco de alterações hemorrágicas3)
O descolamento coroidal é observado como uma elevação rígida, marrom-escura, de superfície lisa, semelhante a uma lente convexa. É característico que a ora serrata seja facilmente observada sem compressão. Em descolamentos grandes, apresenta elevações multiloculadas separadas pelos pontos de inserção das veias vorticosas.
Permite observar a separação do corpo ciliar da esclera e é usada para visualizar a rotação anterior do corpo ciliar. Útil para avaliação detalhada do segmento anterior.
É importante diferenciar de condições que causam estreitamento da câmara anterior e pressão intraocular anormal no pós-operatório.
Descolamento de retina: O descolamento coroidal é distinguido do descolamento de retina por sua localização anterior, extensão à ora serrata e elevações multiloculadas separadas pelos pontos de inserção das veias vorticosas. Ao contrário do descolamento regmatogênico, o descolamento coroidal não se move claramente com os movimentos oculares.
Hemorragia expulsiva: Ocorre agudamente durante a cirurgia com desaparecimento da câmara anterior. A presença de dobras coroidais é útil para diferenciar de efusão coroidal. Frequentemente acompanhada de prolapso súbito do conteúdo ocular e prognóstico reservado.
Síndrome de Má Direção da Irrigação (IMS): Aumento da pressão vítrea durante a cirurgia de catarata, mas diferenciada da efusão coroidal pela ausência de dobras coroidais no fundo de olho.
Glaucoma maligno (desvio do humor aquoso): Suspeita-se quando há câmara anterior rasa sem hipotonia ocular correspondente, descolamento coroidal ou hemorragia supracoroidal. É uma condição em que o humor aquoso flui para a cavidade vítrea, tornando a câmara anterior rasa. As opções de tratamento incluem midriáticos, inibidores da produção de humor aquoso e vitrectomia.
Esclerite posterior: Caracteriza-se pelo sinal T no ultrassom modo B, que mostra espessamento da esclera posterior, coroide e tecido retrobulbar. Acomete mais mulheres de meia-idade, geralmente unilateral, com dor ocular e baixa acuidade visual, frequentemente associada a esclerite anterior ou uveíte.
A base da prevenção é minimizar a hipotonia intraocular intra e pós-operatória1).
Trabeculectomia: Vários pontos são colocados no retalho escleral, e a pressão intraocular é gerenciada posteriormente com lise de sutura a laser (LSL). A colocação de múltiplas suturas durante a cirurgia é comum para reduzir a filtração excessiva1).
Momento da lise de sutura a laser: Atrasar por pelo menos 1 semana. Evitar lise precoce.
Estabilização da câmara anterior: Usar substâncias viscoelásticas ou dispositivos de manutenção da câmara anterior.
A maioria dos derrames coroidais regride com tratamento conservador. Alguns casos melhoram espontaneamente devido à cicatrização do tecido subconjuntival e ao redor do retalho escleral1).
Midriáticos (Sulfato de atropina): Giram o diafragma íris-cristalino para trás para aprofundar a câmara anterior.
Colírios de corticosteroides: Para suprimir a inflamação (grau de recomendação 1B)1).
Curativo compressivo: A compressão precisa do retalho escleral pode melhorar a filtração excessiva1).
Casos graves: Prednisolona oral (1 mg/kg, redução gradual) é usada em combinação5)
Quando a câmara anterior desaparece: Ar ou substância viscoelástica é injetada na câmara anterior para reformá-la
Manejo durante cirurgia de catarata: Se a câmara anterior puder ser formada injetando Healon V® (hialuronato de sódio de alta viscosidade) na câmara anterior, a cirurgia pode continuar. Na cirurgia de catarata de incisão muito pequena, a ferida pode fechar espontaneamente com o aumento da pressão intraocular, então a câmara anterior pode se aprofundar após esperar 20-30 minutos e a cirurgia pode prosseguir. Em casos onde Healon V® é empurrado para fora da ferida, a cirurgia é interrompida e, se a câmara anterior não puder ser formada, a cirurgia é retomada no dia seguinte ou posteriormente.
Se ocorrer efusão coroidal intraoperatória em um olho, o risco é alto também no olho contralateral, portanto a cirurgia do olho contralateral deve ser realizada sob anestesia geral, se possível, ou considere encaminhar para uma instalação que possa realizar anestesia geral.
As indicações para drenagem cirúrgica são as seguintes5):
Desaparecimento da câmara anterior e contato lente-córnea persistente: Alto risco de dano ao endotélio corneano
Descolamento coroidal em beijo (kissing choroidal): Descolamento coroidal grave que toca do nervo óptico ao cristalino
Complicação de descolamento seroso de retina: Descolamento secundário de retina devido à descompensação do mecanismo de bomba do EPR
Hipotonia persistente com vazamento contínuo da bolha
Efusão coroidal persistente que não responde ao tratamento conservador
Técnica: Uma incisão escleral de espessura total é feita 3,5-4,5 mm atrás do limbo para drenar o líquido do espaço supracoroideano. Durante a cirurgia, fluido de irrigação ou substância viscoelástica é injetado na câmara anterior simultaneamente à drenagem para reformar a câmara anterior5).
Drenagem do descolamento coroidal hemorrágico: O sangramento pode ser absorvido espontaneamente, mas se a drenagem for realizada, é aconselhável esperar 7-10 dias até que o sangue se liquefaça1).
Para hipotonia associada à filtração excessiva, as seguintes intervenções são consideradas gradualmente1):
Sutura escleral transconjuntival: Método de suturar o retalho escleral diretamente com fio de náilon sobre a conjuntiva, que demonstrou eficácia a longo prazo como tratamento para maculopatia hipotônica1)
Injeção de sangue autólogo: Há relatos de melhora da maculopatia hipotônica com injeção de sangue autólogo dentro e ao redor da bolha filtrante. No entanto, pode causar aumento agudo da pressão intraocular1)
Sutura escleral aberta: Se não houver melhora com os métodos acima, a conjuntiva é reaberta e o retalho escleral é suturado sob visão direta1)
Fenestração escleral: Se ocorrer descolamento coroidal significativo, o líquido acumulado no espaço supracoroideano é drenado1)
QA efusão coroidal cicatriza sozinha?
A
Muitas efusões coroidais serosas regridem com a cicatrização da ferida pós-operatória e a cicatrização do tecido subconjuntival. A maioria melhora com tratamento conservador com colírios midriáticos e esteroides. No entanto, efusões coroidais grandes ou persistentes requerem drenagem cirúrgica. O descolamento coroidal hemorrágico é mais grave que o seroso e requer intervenção mais agressiva.
QO que é kissing choroidal?
A
Kissing choroidal (descolamento coroidal de contato) é uma condição em que descolamentos coroidais opostos incham tanto que entram em contato um com o outro, do nervo óptico ao cristalino. É acompanhado por desaparecimento da câmara anterior e há alto risco de comprometimento do fluxo sanguíneo retiniano e dano ao endotélio corneano, sendo indicação absoluta para drenagem cirúrgica.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
Histologicamente, a coroide é dividida de fora para dentro em quatro camadas: supracoroide, camada vascular, lâmina coriocapilar e membrana de Bruch. A coroide está firmemente aderida à esclera nos pontos de entrada do nervo óptico e artérias ciliares posteriores no olho, e nos pontos de saída das veias vorticosas do olho. A adesão entre a supracoroide e a esclera é mais frouxa anteriormente e mais forte posteriormente. Esses pontos de adesão determinam a forma multilocular do descolamento coroidal.
O espaço entre a esclera e a coroide é chamado de espaço supracoroideano, e neste espaço existe uma fina membrana de tecido conjuntivo pigmentada chamada supracoroide. Como a adesão anterior entre a supracoroide e a esclera é frouxa, o descolamento coroidal inicial é observado como uma elevação do corpo ciliar plano e da coroide periférica.
Nos capilares coroidais normais, o equilíbrio da pressão hidrostática é mantido. Quando esse equilíbrio é rompido por várias causas, a albumina do sangue extravasa para fora dos capilares e o líquido exsudativo se acumula no espaço supracoroideano 6).
Com a baixa pressão intraocular, a pressão intersticial (≈ pressão intraocular) diminui, tornando a pressão capilar relativamente alta, e o líquido se acumula no espaço supracoroideano. Uma vez formada a efusão coroidal, o soro contendo proteínas se acumula no espaço supracoroideano, e o equilíbrio da pressão oncótica limita a reabsorção uveal. Nos distúrbios circulatórios coroidais, o extravasamento dos capilares coroidais aumenta, e na inflamação coroidal, a permeabilidade capilar aumenta, levando ao extravasamento dos componentes líquidos do sangue para fora dos vasos.
Os ramos da artéria ciliar posterior (artérias ciliares posteriores curtas) se rompem devido à descompressão ocular abrupta, e o sangue se acumula rapidamente no espaço supracoroideano. A queda brusca da pressão intraocular a partir de um estado de hipertensão ocular é o maior fator de risco. Em idosos com arteriosclerose, as paredes vasculares são mais frágeis e o limiar de ruptura é reduzido. Se ocorrer durante a cirurgia, pode levar a uma hemorragia expulsiva, uma complicação grave que resulta na protrusão do conteúdo ocular.
Insuficiência da bomba do EPR e descolamento seroso da retina
Se o descolamento coroidal persistir por um longo período, o mecanismo de barreira do epitélio pigmentar da retina (EPR) entra em descompensação, resultando no acúmulo de líquido sub-retiniano e, consequentemente, em descolamento de retina não regmatogênico. Se o descolamento de retina não regmatogênico associado for prolongado e o epitélio pigmentar da retina sob a fóvea estiver danificado, mesmo que a melhora anatômica seja obtida cirurgicamente, a melhora da acuidade visual será difícil.
Na microftalmia, a anormalidade escleral (espessamento) comprime as veias vorticosas, dificultando a drenagem das veias vorticosas, levando ao acúmulo de líquido sub-retiniano. Há relatos de que o espessamento escleral é devido a uma anormalidade no arranjo das fibras de colágeno.
Na síndrome de efusão uveal, a anormalidade escleral impede o movimento transecleral do líquido rico em proteínas do espaço extravascular coroidal para fora do olho 6). O líquido exsudativo rico em proteínas se acumula no espaço supracoroideano, e o acúmulo de líquido devido à diferença de pressão oncótica persiste. Esta doença se repete com remissões e exacerbações, prolongando-se, e com o descolamento coroidal prolongado, ocorre atrofia coriorretiniana, levando gradualmente à diminuição da função do epitélio pigmentar da retina, causando deficiência visual.
Gass, em 1983, relatou que a esclerectomia parcial e a esclerostomia são eficazes para a síndrome de efusão uveal e, em 1990, relatou melhora da acuidade visual de duas ou mais linhas em aproximadamente 56% dos casos. No entanto, se o descolamento de retina não regmatogênico for prolongado, a recuperação visual é limitada mesmo com melhora anatômica cirúrgica.
Além disso, em distúrbios do metabolismo de mucopolissacarídeos, como a síndrome de Hunter, pode ocorrer espessamento escleral, levando a descolamento coroidal secundário.
A cirurgia de glaucoma minimamente invasiva tende a ter menor risco de derrame coroidal em comparação com a cirurgia filtrante convencional. No entanto, embora o lúmen pequeno do stent de gel XEN45 (cerca de 45 μm) possa teoricamente evitar hipotonia precoce pós-operatória, o derrame coroidal ainda é relatado 2).
Cassottana et al. (2023) relataram um caso de derrame coroidal bilateral em um homem de 84 anos após implante de XEN45. O olho direito melhorou em 1 mês com midriáticos e esteroides, mas o olho esquerdo foi resistente ao tratamento conservador e necessitou de drenagem transescleral após 2 meses. Idade avançada, uso de múltiplos medicamentos pré-operatórios e pressão intraocular <10 mmHg na primeira semana pós-operatória foram identificados como principais fatores de risco 2).
Pressão intraocular <10 mmHg dentro de 24-48 horas de pós-operatório é considerada um fator de mau prognóstico 2).
Ocorrência Unilateral e Risco no Olho Contralateral
O derrame coroidal em um olho pode ser um fator de risco para cirurgia semelhante no olho contralateral 2). Na cirurgia de catarata também, se ocorrer derrame coroidal intraoperatório em um olho, o risco é alto no olho contralateral, portanto, cirurgia sob anestesia geral ou encaminhamento para uma instalação capaz de anestesia geral é considerado.
Shaheen et al. (2023) relataram um caso de derrame coroidal seroso e hemorrágico agudo devido à dorzolamida tópica. Um homem de 78 anos desenvolveu derrame coroidal no olho esquerdo 2 dias após iniciar a combinação dorzolamida-timolol, e desapareceu completamente em 4 dias após a interrupção da dorzolamida e uso de prednisolona 1% e atropina 1% tópicos. Ele teve um episódio semelhante 10 anos antes, confirmando a recorrência de reação idiossincrática 3).
Em olhos pseudofácicos, como não há barreira do cristalino, a penetração do medicamento no vítreo aumenta, portanto o risco de ocorrência pode ser maior 3). Em alguns casos, o derrame coroidal não ocorreu com inibidores da anidrase carbônica orais (acetazolamida, metazolamida), sugerindo que a fisiopatologia pode diferir entre preparações tópicas e sistêmicas 3).
Para a síndrome de efusão uveal, a eficácia da esclerectomia parcial e fenestração escleral tem sido relatada. Gass relatou melhora da acuidade visual de duas linhas ou mais em cerca de 56% dos casos. No entanto, se o descolamento de retina não regmatogênico associado for prolongado e o epitélio pigmentar da retina subfoveal estiver danificado, a melhora visual pode ser difícil mesmo com melhora anatômica obtida pela cirurgia.
Avanços em Imagem Diagnóstica: OCTA e OCT de ângulo amplo são esperados para padronizar a detecção precoce e avaliação quantitativa do derrame coroidal pós-operatório. A avaliação de microderrames difíceis de detectar com ultrassom modo B convencional está se tornando possível.
Diretrizes de Manejo Específicas por Técnica: Com a disseminação da cirurgia de glaucoma minimamente invasiva, há necessidade de estabelecer diretrizes de incidência e manejo do derrame coroidal específicas para cada técnica.
Avaliação de risco do olho contralateral: A busca por biomarcadores para predição de risco no olho contralateral após início unilateral é um tópico de pesquisa futura.
Elucidação do mecanismo induzido por fármacos: Há sugestões de que a administração tópica e sistêmica de inibidores da anidrase carbônica podem diferir fisiopatologicamente, e foram relatados casos em que não ocorreu derrame coroidal com acetazolamida oral 3). Espera-se melhoria na segurança na seleção de medicamentos.
QO derrame coroidal também ocorre na cirurgia de glaucoma minimamente invasiva?
A
A cirurgia de glaucoma minimamente invasiva tem menor risco em comparação com a cirurgia de filtração convencional, mas derrame coroidal foi relatado em 0-15% dos casos mesmo com procedimentos como o stent de gel XEN. O risco é maior em idosos, pacientes que usam muitos medicamentos para glaucoma antes da cirurgia e quando a pressão intraocular cai abaixo de 10 mmHg no início do pós-operatório. Consulte a seção “Causas e Fatores de Risco” para detalhes.
Cassottana P, Toma C, Maltese C, et al. A Case of Bilateral Choroidal Effusion after XEN Gel Stent Implantation. Gels. 2023;9(4):276.
Shaheen A, Schultis S, Magraner M, et al. Acute serous and hemorrhagic choroidal effusion associated with topical dorzolamide therapy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;31:101866.
Gedde SJ, Herndon LW, Brandt JD, et al. Postoperative complications in the Tube Versus Trabeculectomy (TVT) study during five years of follow-up. Am J Ophthalmol. 2012;153(5):804-814.e1. doi:10.1016/j.ajo.2011.10.024. PMID: 22244522.
Schrieber C, Liu Y. Choroidal effusions after glaucoma surgery. Curr Opin Ophthalmol. 2015;26(2):134-142. doi:10.1097/ICU.0000000000000131. PMID: 25643198.
