有髄網膜神経線維層

この疾患の要点

• 有髄網膜神経線維層（MRNF）は、通常は無髄である網膜内の神経線維に髄鞘が形成される先天異常である。
• 有病率は0.3〜1%程度であり、多くは片眼性である。
• 眼底検査で神経線維の走行に沿った刷毛状の白色混濁として偶然発見されることが大半である。
• ほとんどの症例は無症状であり、治療を必要としない。
• まれに高度近視・弱視・斜視・網膜血管異常を伴うことがある。
• 緑内障などのOCT評価において、RNFL厚の過大評価（セグメンテーション・エラー）を引き起こす点に注意を要する。

1. 有髄網膜神経線維層とは

有髄網膜神経線維層（myelinated retinal nerve fiber layer; MRNF）は、通常は無髄である網膜内の視神経線維に髄鞘が形成される先天異常である。1855年にvon Jagerによって初めて報告された。翌1856年にはドイツの病理学者ウィルヒョウ（Rudolf Virchow）が組織学的記述を行っている。

通常、視神経線維は視神経篩状板より後方では乏突起膠細胞（オリゴデンドロサイト）の髄鞘で覆われるが、篩状板より前方の視神経乳頭および網膜内では無髄である。MRNFでは、乏突起膠細胞が篩状板を越えて網膜内に侵入し、限局性に有髄神経線維を形成したものである。

発生頻度は0.3〜1%とされる[1,3,4]。多くは散発例で片眼性であり、両眼性は約7%に認められる[1]。原因は不明である。北京眼科研究の10年追跡調査では、有病率は0.4%であり、追跡期間中に新規発症は認められなかったが、既存病変の拡大が観察された[4]。

Q 有髄網膜神経線維層は遺伝するのか？

A

多くは散発例であるが、家族例の報告もある。2世代にわたる10例の家系や、両眼性MRNFの母娘例が報告されている。また、GAPO症候群やオールブライト遺伝性骨ジストロフィーなどの遺伝性症候群に合併することがある。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

大半の症例は無症状であり、眼底検査で偶然発見される。有髄化の範囲が広い場合には以下の症状を生じることがある。

• 視力低下：視力はMRNFの面積と負の相関がある[3]。黄斑部を覆う広範なMRNFでは高度の視力障害を生じる。
• 視野欠損：MRNF部位に対応して比較暗点を生じることがある。暗点はMRNF斑の大きさから予想されるよりも小さいことが多い。

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

眼底検査で網膜神経線維の走行に沿った刷毛状（羽毛状）の白色混濁として観察される。境界辺縁は毛羽立った特徴的な外観を呈する。

• 分布：多くは視神経乳頭から連続して扇形に広がる。乳頭から離れた孤立性の病変も存在する。
• 外観：髄鞘の反射が強く、浮腫を伴わず平坦である。比較的太い網膜血管が病変に覆われていることが特徴的である。
• 蛍光眼底造影（FA）：背景蛍光をブロックし、病巣への蛍光漏出はみられない。
• 眼底自発蛍光（FAF）：正常な自発蛍光が髄鞘によって遮断され、低蛍光を示す。
• 赤外光・レッドフリー撮影：髄鞘中に脂質が多く含まれるため白色を示す。
• OCT：厚みを増した高反射の網膜神経線維層として観察される。

MRNFに伴う眼科的所見として以下が報告されている。

• 屈折異常：高度近視（軸性近視）が最も多い。不同視を伴うこともある[2,5]。MRNF・近視・弱視の三徴は「Straatsma症候群」として知られる[2]。
• 弱視・斜視：あるレビューではMRNF症例の66%に斜視が認められた[2]。
• 前眼部異常：円錐角膜、先天白内障、多瞳孔症など。
• 視神経異常：視神経形成不全・異形成、視神経乳頭ドルーゼンなど。
• 網膜血管合併症：毛細血管拡張症、新生血管、再発性硝子体出血、網膜剥離など。

Q 視力に影響はあるのか？

A

大半の症例では視力は影響を受けない。ただし広範なMRNFでは視力がMRNF面積と負の相関を示す。高度近視や弱視を合併する場合には視力障害が生じることがある。

3. 原因とリスク要因

MRNFの発生機序は以下のように理解されている。

胎生5ヶ月頃に外側膝状体から視神経の有髄化が始まる。有髄化は眼球に向かって進行し、篩状板に達して停止する。MRNFでは、乏突起膠細胞前駆細胞が篩状板を越えて網膜内に侵入し、異所性に髄鞘を形成する。

発生機序に関する主な仮説は以下の通りである。

• 異所性乏突起膠細胞前駆細胞説：篩状板が形成される前、または篩状板の不完全な閉鎖を通じて前駆細胞が網膜内に侵入する。
• 篩状板の構造異常：進行性MRNFの症例で篩状板にY字型の裂け目が確認されており、胚生学的な不完全閉鎖が示唆されている。
• その他の仮説：脈絡膜循環からの血漿タンパク質漏出による乏突起膠細胞の分化誘導、1型アストロサイトによる移動阻止因子などが提唱されている。

MRNFとの関連が報告されている全身疾患には以下がある。

• 遺伝性症候群：GAPO症候群（成長遅滞・脱毛症・偽性無歯症・視神経萎縮）、オールブライト遺伝性骨ジストロフィー、母斑様基底細胞癌症候群
• その他：ターナー症候群、21トリソミー、てんかん、頭蓋縫合早期癒合症

後天性・進行性MRNFについて

MRNFは通常先天性で静止性の病変ですが、まれに小児期や成人期に後天性・進行性のMRNFが報告されています。鈍的外傷、視神経鞘窓形成術、視神経ドルーゼン、神経線維腫症1型（NF1）、レーベル遺伝性視神経症（LHON）などとの関連が知られています。

4. 診断と検査方法

MRNFの大部分は、健康診断や他の目的の眼底検査で偶然発見される。

眼底検査

視神経乳頭周囲の境界が毛羽立った刷毛状の白色混濁が特徴的所見である。神経線維に沿った形状と、太い網膜血管が覆われている点が診断の手がかりとなる。

鑑別診断

小さいMRNFでは軟性白斑との鑑別が必要である。鑑別のポイントは以下の通りである。

所見	MRNF	軟性白斑
反射	強い髄鞘反射	やや弱い
浮腫	なし（平坦）	しばしば伴う
血管との関係	太い血管が覆われる	血管と無関係

乳幼児の広範なMRNFは白色瞳孔（leukocoria）の原因となることがある。白色瞳孔を生じる主な疾患との鑑別が重要である。

• 網膜芽細胞腫：眼底腫瘍。超音波で石灰化を認める。
• 第1次硝子体過形成遺残（PFV）：水晶体後面の線維性膜様組織。小眼球を伴う。
• Coats病：網膜血管の拡張と滲出性変化を認める。

MRNFでは神経線維に沿った形状を呈し、隆起や陥凹がないことが鑑別の要点である。

画像検査

• FA：背景蛍光のブロックと蛍光漏出の欠如を確認し、塞栓性疾患との鑑別に有用である。
• 眼底自発蛍光：髄鞘による自発蛍光の遮断で低蛍光を示す。
• OCT：RNFL厚の増加として描出される。ただしセグメンテーション・エラーによりRNFL厚が過大評価される点に注意が必要である。
• 眼窩超音波検査：白色瞳孔の鑑別において、網膜芽細胞腫（石灰化あり）との区別に有用である。

大きな視野欠損がある場合は、併発する神経眼科的問題を排除するために正式な視野検査が必要である。

Q 緑内障の検査結果に影響するか？

A

MRNFはOCT上でRNFL厚を過大評価させるセグメンテーション・エラーを引き起こしうる。これにより緑内障による真のRNFL菲薄化が隠されてしまう可能性がある。MRNFを有する眼では、OCT結果の解釈に特に注意が必要である[1,7]。緑内障眼では一般にOCTのセグメンテーション補正が必要となる頻度が高く、自動解析のみに依存することのリスクが指摘されている[7]。

5. 管理と対応

MRNFは通常良性であり、限局性で無症状の場合は治療を必要としない。ただし、合併する眼科的所見に応じた管理が求められる。

経過観察

定期的な眼底検査：MRNFの変化を経時的に記録する。

画像記録の保存：髄鞘の消失は網膜神経損傷のサインとなりうるため、ベースライン画像の保存が推奨される。

OCT評価の注意：緑内障などのRNFL評価時にはセグメンテーション・エラーを考慮する。

合併症への対応

屈折矯正：近視に対して眼鏡またはコンタクトレンズを処方する。不同視が強い場合はコンタクトレンズが望ましい。

弱視治療：小児期の弱視に対し治療を行うことがあるが、効果は限定的とされる[2]。一方、近年の長期観察では部分的な遮蔽療法（パートタイム遮蔽）が患眼の視力改善と相関したとの報告もある[5]。

斜視治療：通常のプロトコルに従い管理する。外科的矯正によく反応することが多い。

網膜血管合併症：新生血管や硝子体出血に対しアルゴンレーザー光凝固が行われることがある。

MRNFの消失はレッドフラッグ

MRNFが以前の記録と比べ消失している場合は、視神経炎、網膜動脈閉塞症、緑内障などによる網膜神経損傷の可能性がある。速やかに原因検索を行うべきである。原発開放隅角緑内障で長期にわたり髄鞘が萎縮・退縮した症例も報告されている[6]。

Q 治療は必要なのか？

A

限局性で無症状の場合は経過観察のみで十分である。弱視・斜視・近視などの合併症がある場合にはそれぞれに応じた治療を行う。網膜血管合併症にはレーザー治療を要することがある。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

視神経線維の髄鞘形成は、乏突起膠細胞前駆細胞によって行われる秩序あるプロセスである。髄鞘形成は妊娠8ヶ月頃に外側膝状体から始まり、出生時頃に眼球後部に到達する。生後7ヶ月までにほぼすべての線維が完全な髄鞘形成を完了する。通常この過程は篩状板のレベルで停止する。

MRNFは乏突起膠細胞前駆細胞が篩状板を越えて網膜内に侵入することで生じる。有力な仮説として、篩状板の不完全閉鎖や篩状板形成前の前駆細胞侵入が提唱されている。

組織病理学的特徴

組織学的には以下の知見が得られている。

• MRNF領域内では有髄線維と無髄線維が混在する。特定の斑状領域や神経束に限定されず、無髄線維束の間に単一の有髄線維が散在する。
• MRNF領域内の有髄・無髄線維はいずれも、正常網膜の線維よりも直径が大きい。
• MRNF領域では網膜神経節細胞の集団が減少しており、その下層の内・外網状層の厚みも減少している。
• 細胞核は比較的少なく、顕微鏡的な炎症所見は認められない。
• 肉眼的に視神経乳頭と連続して見えるMRNFでも、組織学的には視神経の髄鞘形成領域と連続していない場合がある。

MRNFの消失

MRNFの消失が以下の疾患で報告されている。消失は網膜神経軸索の病理学的変性を反映すると考えられている。

• 神経疾患：下垂体腺腫、視神経炎、急性視神経症、原発開放隅角緑内障
• 炎症性疾患：ベーチェット病による乳頭炎・硝子体炎
• 網膜疾患：網膜分枝動脈閉塞症（BRAO）、網膜中心動脈閉塞症（CRAO）、糖尿病網膜症
• 医原性：脈絡膜メラノーマに対する小線源治療、網膜前膜に対する硝子体手術

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7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

患者さんへ：必ずお読みください

以下の内容は現在研究段階、あるいは治験中のものであり、一般的な病院で受けられる標準治療ではありません。今後の医療発展に関する専門家向けの参考情報です。

全ゲノムシーケンス

MRNF患者に対して全ゲノムシーケンスが実施され、疾患関連遺伝子変異や意義不明の新規変異が同定された。本疾患は多くの遺伝子変異の累積的効果から生じる可能性が示唆されている。この研究では、当該患者が乳頭異常および網膜剥離のリスクが高い一方、加齢黄斑変性に対する遺伝的素因は平均以下であることも示された。

新しいイメージング技術

補償光学（adaptive optics）を用いた経強膜光位相イメージング法が開発されている。この手法により、非侵襲的に2〜3マイクロメートルの解像度で有髄神経線維を観察できるようになった。

後天性・進行性MRNFの病態解明

明らかな基礎疾患のない両眼性の後天性進行性MRNFの症例報告があり、髄鞘形成プロセスが一部の症例で自然に活性化される可能性が示唆されている。正確な機序の解明は今後の課題である。

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参考文献

1. Ramkumar HL, Verma R, Ferreyra HA, Robbins SL. Myelinated Retinal Nerve Fiber Layer (RNFL): A Comprehensive Review. Int Ophthalmol Clin. 2018;58(4):147-156. doi:10.1097/IIO.0000000000000239. PMID: 30239369

2. Tarabishy AB, Alexandrou TJ, Traboulsi EI. Syndrome of myelinated retinal nerve fibers, myopia, and amblyopia: a review. Surv Ophthalmol. 2007;52(6):588-596. doi:10.1016/j.survophthal.2007.08.016. PMID: 18029268

3. Kodama T, Hayasaka S, Setogawa T. Myelinated retinal nerve fibers: prevalence, location and effect on visual acuity. Ophthalmologica. 1990;200(2):77-83. doi:10.1159/000310082. PMID: 2338989

4. Pan Z, Wei CC, Peng X, et al. Myelinated Retinal Nerve Fiber Progression in a 10-Year Follow-Up. The Beijing Eye Study 2001/2011. Am J Ophthalmol. 2021;230:68-74. doi:10.1016/j.ajo.2021.04.018. PMID: 33951445

5. Shen Y, Zhao J, Sun L, et al. The long-term observation in Chinese children with monocular myelinated retinal nerve fibers, myopia and amblyopia. Transl Pediatr. 2021;10(4):860-869. doi:10.21037/tp-20-452. PMID: 34012835

6. Sowka JW, Nadeau MJ. Regression of myelinated retinal nerve fibers in a glaucomatous eye. Optom Vis Sci. 2013;90(7):e218-e220. doi:10.1097/OPX.0b013e3182968b1a. PMID: 23708924

7. Mansberger SL, Menda SA, Fortune BA, Gardiner SK, Demirel S. Automated Segmentation Errors When Using Optical Coherence Tomography to Measure Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in Glaucoma. Am J Ophthalmol. 2017;174:1-8. doi:10.1016/j.ajo.2016.10.020. PMID: 27818206