In posizione primaria di sguardo, il margine della palpebra superiore si trova normalmente 1-2 mm al di sotto del limbo superiore della cornea. Quando si vede sclera tra il margine della palpebra superiore e il limbo superiore, si parla di retrazione della palpebra superiore. L’MRD-1 (distanza dal riflesso luminoso centrale della cornea al margine della palpebra superiore) viene usato come riferimento quando supera 5,5 mm. La retrazione della palpebra inferiore si valuta come aumento dell’MRD-2. Quando si verifica la retrazione palpebrale, l’esposizione corneale diventa un problema e, oltre al trattamento sintomatico, a volte può essere necessario un intervento chirurgico.
La retrazione palpebrale è il segno più comune della malattia oculare tiroidea (thyroid eye disease: TED)6). L’incidenza della TED è stimata in 16/100.000 donne/anno e 2,9/100.000 uomini/anno1). L’età di insorgenza mostra un andamento bimodale tra 40–50 anni e 60–70 anni3), e il fumo è noto come importante fattore di rischio5). Si stima che più della metà dei pazienti con malattia oculare tiroidea abbia retrazione palpebrale, con un forte impatto sulla qualità di vita sia sulla funzione visiva sia sull’aspetto1).
La retrazione palpebrale (MRD-1 > 5,5 mm) e la ptosi (MRD-1 < 3,5 mm) sono condizioni opposte. Nell’oftalmopatia tiroidea, la retrazione palpebrale si verifica nell’occhio colpito, mentre in caso di ptosi monolaterale la palpebra controlaterale può apparire relativamente retratta per la legge di Hering. Distinguere questo quadro da una pseudoretrazione è essenziale per decidere il trattamento.
QQual è la differenza tra retrazione palpebrale e ptosi?
A
La retrazione palpebrale è la condizione in cui l’MRD-1 supera 5,5 mm e la palpebra superiore si trova più in alto del normale, cioè l’opposto della ptosi (MRD-1 < 3,5 mm). Nell’oftalmopatia tiroidea, la retrazione palpebrale è il segno più frequente, mentre la ptosi è più spesso causata da degenerazione aponeurotica legata all’età. È inoltre importante ricordare che, secondo la legge di Hering, la ptosi di un occhio può causare pseudoretrazione nell’occhio controlaterale.
Fotografie cliniche della retrazione della palpebra superiore: confronto prima e dopo l’iniezione in 3 casi con scleral show e MRD1 di 6–6,5 mm
Zheng W, et al. Percutaneous para-levator palpebrae superioris and subconjunctival injection of triamcinolone acetonide for upper eyelid retraction in thyroid-associated ophthalmopathy. Front Med (Lausanne). 2025;12:1679057. DOI: 10.3389/fmed.2025.1679057. Figure 2. License: CC BY. PMCID: PMC12457333.
Fotografie del segmento anteriore prima dell’iniezione (colonna sinistra) e dopo l’iniezione (colonna destra) in 3 casi. Prima dell’iniezione, l’MRD1 era di 6–6,5 mm, superiore al valore di riferimento (5,5 mm), con esposizione della sclera sopra il limbo corneale superiore (scleral show). In ogni pannello, MRD1 e MLD1 sono indicati in un riquadro rosso insieme ai valori misurati. Ciò corrisponde all’aumento dell’MRD1 e allo scleral show descritti nella sezione ‘Sintomi principali e reperti clinici’.
Il decorso dell’oftalmopatia tiroidea segue la curva di Rundle, passando da una fase infiammatoria attiva a una fase stabile 6). All’inizio predominano secchezza e irritazione intorno agli occhi; nella fase intermedia diventano evidenti retrazione palpebrale, proptosi e diplopia, e nei casi gravi possono comparire esposizione corneale e neuropatia ottica compressiva3). Per valutare l’attività infiammatoria si usa il CAS (Clinical Activity Score), e un punteggio di 3 o più su 7 indica la fase attiva 1).
Meccanismo: infiltrazione adiposa infiammatoria nel muscolo elevatore della palpebra superiore → necrosi e cicatrizzazione delle cellule muscolari + contrazione sostenuta anomala dovuta all’iperattività simpatica del muscolo di Müller.
Caratteristiche: Può interessare entrambi gli occhi o un solo occhio. Può comparire anche in assenza di alterazioni della funzione tiroidea.
Elementi distintivi: occhi sporgenti, alterazione dei muscoli extraoculari, anticorpi tiroidei positivi.
Cicatriziale
Meccanismo: l’aponeurosi del muscolo elevatore si accorcia per ipercorrezione dopo chirurgia per ptosi, trauma o contrattura cicatriziale post-infiammatoria.
Caratteristiche: Storia chiara di intervento chirurgico o trauma. Nessun esoftalmo né alterazioni della tiroide.
Gestione: In linea di principio, la correzione chirurgica viene eseguita nella fase stabile non infiammatoria.
Mesencefalico
Meccanismo: Una malattia della superficie dorsale del mesencefalo (tumore pineale, idrocefalo) comprime la commissura posteriore, causando il segno di Collier.
Caratteristiche: Retrazione bilaterale delle palpebre con paralisi dello sguardo verso l’alto (parte della sindrome di Parinaud).
Punto chiave nella diagnosi differenziale: Confermare una lesione intracranica con MRI/CT. Può essere necessario un intervento urgente.
Volontario e altri
Retrazione palpebrale volontaria: Ansia psicologica o apertura intenzionale della rima palpebrale. Nessuna lesione organica.
Pseudo-retrazione dovuta alla legge di Hering: Sembra relativamente retratta a causa della ptosi della palpebra controlaterale.
Indotta da farmaci: Farmaci simpaticomimetici o somministrazione eccessiva di tiroxina.
Classificazione della gravità della malattia oculare tiroidea
Nella classificazione di gravità EUGOGO (European Group on Graves’ Orbitopathy), i casi vengono suddivisi in tre livelli: lieve, moderato-grave e minaccioso per la vista1). Nella classificazione NOSPECS, la gravità viene valutata da 0 a 6 e la presenza o assenza di interessamento dei muscoli extraoculari, della cornea e del nervo ottico ne determina il grado4). I casi minacciosi per la vista (neuropatia ottica compressiva o danno corneale) sono candidati a un intervento urgente.
La misurazione dell’MRD-1 è il metodo quantitativo di base per la retrazione della palpebra superiore. Si misura la distanza dal riflesso luminoso centrale della cornea al margine della palpebra superiore; se supera 5,5 mm, si considera retrazione della palpebra superiore. Per escludere la compensazione del muscolo frontale, durante la misurazione si fissa leggermente la fronte. L’MRD-2 è la distanza dal riflesso luminoso centrale della cornea al margine della palpebra inferiore, e si usa per valutare la retrazione della palpebra inferiore.
I valori dell’esoftalmometro di Hertel sono considerati normali sotto i 18 mm, ma nei pazienti con TED spesso superano i 21 mm3). Il grado di esoftalmo tende a correlarsi con la gravità della retrazione palpebrale.
Si valuta la cheratite puntata superficiale (SPK) con colorazione alla fluoresceina. È caratteristico l’SPK corrispondente all’area esposta della cornea inferiore dovuta al lagoftalmo, e viene usato per valutare la necessità di trattamento e il grado di urgenza.
Se si sospetta una malattia oculare tiroidea, si esegue un esame delle orbite con RM o TC. Alla TC, il reperto caratteristico è l’aumento fusiforme dei muscoli extraoculari, e un pattern tipico della TED è l’ipertrofia del ventre muscolare con risparmio dell’inserzione tendinea4). La RM è utile per valutare il muscolo di Müller e il sollevatore della palpebra superiore, oltre che per valutare l’attività infiammatoria (iperintensità nelle immagini pesate in T2). Se si sospetta una causa mesencefalica, si esegue RM/TC della testa per escludere tumore pineale e idrocefalo.
Si eseguono test della funzione tiroidea (FT4, FT3, TSH) e test degli autoanticorpi (TRAb, TSAb, TgAb, TPOAb). Alcuni pazienti con retrazione palpebrale possono avere TED anche con funzione tiroidea normale, quindi il controllo degli autoanticorpi è essenziale6).
La diagnosi clinica è la base, e la triade retrazione palpebrale + proptosi + diplopia suggerisce fortemente la TED6).
Pseudoretrazione palpebrale dovuta alla legge di Hering: si distingue osservando la ptosi dell’occhio controlaterale quando si occlude un occhio.
Sindrome di Parinaud: combinazione di paralisi dello sguardo verso l’alto + retrazione palpebrale (segno di Collier). È indispensabile un approfondimento intracranico.
Di origine farmacologica (simpaticomimetici, ecc.): confermare l’anamnesi farmacologica.
Retrazione palpebrale volontaria: valutare il contesto psichiatrico.
QQual è la differenza tra il segno di Dalrymple e il segno di von Graefe?
A
Il segno di Dalrymple è l’allargamento della rima palpebrale in posizione primaria (sguardo diritto davanti), con esposizione della sclera al di sopra del limbus corneale superiore. Il segno di von Graefe è il ritardo di inseguimento della palpebra superiore quando si guarda in basso (lid lag). Entrambi sono reperti caratteristici dell’oftalmopatia tiroidea e si usano insieme alla misurazione dell’MRD-1 per diagnosticare la retrazione palpebrale e valutarne la gravità.
La terapia steroidea è efficace per la retrazione palpebrale causata dall’infiammazione.
Iniezione locale: l’iniezione locale di triamcinolone acetonide (Kenacort-A® 1 fiala) è efficace per l’edema della palpebra superiore e la retrazione palpebrale infiammatoria.
Terapia a impulsi con steroidi: indicata nella fase infiammatoria; un ciclo consiste in metilprednisolone 1 g per 3 giorni.
Steroidi endovenosi (IV methylprednisolone): la somministrazione di 500–1000 mg una volta alla settimana per 6–12 settimane è più efficace degli steroidi orali5). È indicata nella TED da moderata a grave in fase infiammatoria attiva (CAS ≥ 3).
Negli ultimi anni sono comparsi biologici per la TED.
Teprotumumab (inibitore di IGF-1R): in uno studio di fase 22) e in un RCT di fase 37) nella TED attiva da moderata a grave, è stato mostrato un miglioramento significativo di esoftalmo e diplopia. È stato riportato anche un miglioramento della retrazione palpebrale, quindi è un’opzione terapeutica promettente nella fase infiammatoria attiva.
Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20): il suo impiego nella TED da moderata a grave è stato associato a una riduzione dell’attività di malattia3). Sopprime l’infiammazione mediante immunosoppressione mirata alle cellule B.
Tocilizumab (inibitore del recettore dell’IL-6): è stata dimostrata utilità nei casi refrattari a steroidi e rituximab3).
Tempistica dell’intervento: l’intervento si pianifica nella fase inattiva, dopo che la fase infiammatoria si è calmata e si è raggiunto un plateau sulla curva di Rundle. In genere, l’infiammazione si stabilizza entro 1-3 anni dall’esordio.
Scelta della procedura:
Resezione del muscolo di Müller (resezione del muscolo di Müller): allevia l’iperattività simpatica del muscolo di Müller. È indicata per una retrazione palpebrale relativamente lieve. Sono stati riportati buoni risultati con la combinazione di resezione del muscolo di Müller e recessione del muscolo elevatore6).
Recessione del muscolo elevatore della palpebra superiore: il complesso dell’aponeurosi del muscolo elevatore viene arretrato per restringere la rima palpebrale. È indicata per retrazione palpebrale da moderata a grave.
Allungamento del muscolo elevatore della palpebra superiore: l’aponeurosi del muscolo elevatore viene allungata con uno spacer (tessuto autologo o materiale artificiale). È indicata per retrazione palpebrale grave.
Iniezione di tossina botulinica (Botox®): riduce temporaneamente la retrazione palpebrale con un’iniezione nella palpebra superiore o sopra il muscolo retto superiore. Si usa come terapia ponte prima dell’intervento o per un controllo temporaneo durante la fase infiammatoria attiva.
Nella proptosi grave e nella neuropatia ottica compressiva si esegue una decompressione orbitaria mediante rimozione ossea della parete mediale o del pavimento dell’orbita5). Non è un’indicazione primaria per la sola retrazione palpebrale, ma la retrazione può migliorare con la riduzione della proptosi.
Smettere di fumare: il fumo contribuisce al peggioramento della gravità e alla resistenza al trattamento nella malattia oculare tiroidea, quindi si raccomanda un consiglio per la cessazione del fumo5).
Integrazione di selenio: nella malattia oculare tiroidea lieve (TED), è stato riportato che l’integrazione di selenio (200 μg/die per 6 mesi) aiuta a migliorare l’attività della malattia5).
Stabilizzazione della funzione tiroidea: mantenere uno stato eutiroideo contribuisce a ridurre la gravità della malattia5).
QQuando si può operare la retrazione palpebrale nella malattia oculare tiroidea?
A
L’intervento va programmato dopo che la fase infiammatoria (attiva) si è calmata e la malattia si è stabilizzata nella fase inattiva. Di solito si attende che la curva di Rundle raggiunga un plateau (circa 1–3 anni dall’esordio). L’intervento è adatto quando il CAS (Clinical Activity Score) è stabile e inferiore a 3. Operare durante la fase infiammatoria attiva aumenta il rischio di variazioni postoperatorie e recidiva.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La retrazione palpebrale nella malattia oculare tiroidea è causata dalla combinazione di due alterazioni del muscolo elevatore della palpebra superiore e del muscolo di Müller.
Patologia del muscolo elevatore della palpebra superiore: infiltrazione di cellule infiammatorie → invasione di tessuto adiposo tra le fibre muscolari → necrosi e cicatrizzazione delle cellule muscolari → riduzione della funzione dell’elevatore. Quando il tessuto muscolare viene tirato posteriormente, la palpebra si retrae verso l’alto.
Patologia del muscolo di Müller: il muscolo di Müller, un muscolo liscio innervato dal sistema simpatico, presenta una contrazione sostenuta anomala nello stato di iperstimolazione simpatica causato dall’ipertiroidismo. Questo solleva verso l’alto il tarso e amplia la fessura palpebrale.
Il fulcro della patogenesi della TED è l’attivazione dei fibroblasti orbitali da parte di autoanticorpi contro il recettore del TSH (TSHR)4). I linfociti T CD4+ e CD8+ infiltrano il tessuto orbitario e innescano una risposta infiammatoria5), e i fibroblasti orbitali attivati si differenziano in adipociti e miofibroblasti5). La differenziazione in adipociti provoca un aumento del grasso orbitario, mentre la differenziazione in miofibroblasti causa fibrosi dei muscoli extraoculari e del muscolo elevatore.
L’aumento della produzione di acido ialuronico (GAG) provoca ritenzione di liquidi e gonfiore dei tessuti orbitali5). Citochine infiammatorie come TNF-α, IL-6 e IL-1β vengono prodotte in modo continuo e il danno tissutale e la fibrosi progrediscono4).
Il recettore IGF-1 (IGF-1R) forma un complesso con TSHR e contribuisce in modo sinergico all’attivazione dei fibroblasti orbitali7). Questa è la base del fatto che teprotumumab abbia come bersaglio IGF-1R.
Meccanismo della retrazione palpebrale mesencefalica
La compressione della commissura posteriore dovuta a una malattia del mesencefalo dorsale (tumore pineale, idrocefalo) danneggia i neuroni che abbassano la palpebra superiore del nucleo oculomotore, che innervano il muscolo elevatore della palpebra superiore, causando retrazione palpebrale. La combinazione del segno di Collier (retrazione palpebrale bilaterale) e della sindrome di Parinaud (paresi dello sguardo verso l’alto, nistagmo di convergenza-retrazione e alterazione del riflesso fotomotore pupillare) è un insieme di segni caratteristico delle lesioni del mesencefalo dorsale.
Il decorso naturale della malattia oculare tiroidea segue la curva di Rundle6), raggiunge un plateau dopo 6-18 mesi della fase infiammatoria attiva dall’esordio e poi si stabilizza gradualmente. Durante la fase infiammatoria, retrazione palpebrale, esoftalmo e diplopia progrediscono in modo fluttuante; nella fase stabile possono migliorare leggermente, ma una volta che le modifiche fibrotiche sono fissate, un miglioramento spontaneo è improbabile.
Nel trattamento dell’oftalmopatia tiroidea attiva con teprotumumab è stato osservato un miglioramento significativo di esoftalmo e diplopia7), ed è stato riportato anche un miglioramento della retrazione palpebrale. Il trattamento chirurgico (recessione del muscolo elevatore della palpebra e resezione del muscolo di Müller) può dare risultati stabili se eseguito nella fase stabile non infiammatoria. In caso di ipocorrezione o ipercorrezione dopo l’intervento, può essere necessario un nuovo intervento.
La neuropatia ottica compressiva (DON) si verifica in circa il 5% dei pazienti con oftalmopatia tiroidea e richiede una decompressione orbitaria urgente o una terapia con corticosteroidi ad alte dosi5). Alterazioni della visione dei colori, difetto pupillare afferente relativo (RAPD) e difetti del campo visivo sono segni precoci, e il follow-up regolare è importante. Una retrazione palpebrale prolungata e lagoftalmo possono causare ulcere corneali e cicatrici corneali, con conseguente riduzione della vista. L’impatto sulla qualità di vita è notevole, con problemi estetici, diplopia e alterazioni della funzione visiva che si associano1).
QNella chirurgia della retrazione palpebrale, in quale fase viene eseguita?
A
La sequenza abituale degli interventi orbitali e palpebrali è: 1) decompressione orbitaria (per ridurre l’esoftalmo e trattare la compressione del nervo ottico) → 2) chirurgia dello strabismo (per correggere la diplopia causata dalla fibrosi dei muscoli extraoculari) → 3) chirurgia palpebrale (per correggere la retrazione palpebrale). Poiché i cambiamenti postoperatori della fase precedente possono influenzare la posizione della palpebra, si procede all’intervento successivo solo dopo aver confermato la stabilità.
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