La criptococcosi è un’infezione fungina sistemica causata principalmente da Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii. Quando localizzata nel sistema nervoso centrale (SNC), si presenta come meningoencefalite subacuta e provoca vari segni neuro-oftalmologici.
La CM è la principale causa di meningite negli adulti immunocompromessi, in particolare nelle persone con HIV.
Secondo alcuni rapporti, il tasso di mortalità nei primi tre mesi dall’infezione supera il 60%5). Anche con una terapia antifungina adeguata, la mortalità rimane alta, tra il 15 e il 30%5).
Fino al 30% dei casi di CM si verifica in soggetti immunocompetenti senza malattie di base. Negli immunocompetenti, C. gattii è il principale agente eziologico, e recentemente è stato dato risalto ai pazienti con autoanticorpi anti-GM-CSF. La mortalità nei soggetti HIV-negativi è elevata, dal 20 al 30%.
Il sintomo iniziale più comune nella CM è il mal di testa. Possono inoltre manifestarsi i seguenti sintomi.
I reperti neuro-oftalmologici della CM si dividono in alterazioni secondarie all’aumento della pressione intracranica (ICP) e reperti dovuti a infiltrazione diretta.
Reperti dovuti all'aumento della ICP
Papilledema: il reperto del fondo oculare più importante che riflette l’aumento della ICP. Spesso bilaterale.
Paralisi del nervo abducente (VI nervo cranico): il disturbo neurologico localizzato più comune associato all’aumento della pressione intracranica. Può essere unilaterale o bilaterale.
Oscuramento visivo transitorio: disturbo visivo temporaneo dovuto all’aumento della pressione intracranica.
Segni da infiltrazione diretta
Neuropatia ottica: l’infiltrazione diretta del nervo ottico causa diminuzione della vista e atrofia ottica. L’assenza di papilledema può essere un elemento di differenziazione dall’aumento della pressione intracranica.
Paralisi del nervo oculomotore (III nervo cranico): midriasi, ptosi palpebrale, limitazione dei movimenti oculari. Possono verificarsi anche sintomi intermittenti dovuti a vasculite.
Oftalmoplegia internucleare (INO): causata da lesione del fascicolo longitudinale mediale (MLF). Rara ma segnalata.
A causa del meccanismo di infiltrazione e distruzione diretta del nervo ottico da parte del Cryptococcus. Nell’atrofia ottica dovuta a ipertensione endocranica, il papilledema spesso precede la perdita visiva, mentre nell’infiltrazione diretta può non essere presente. Tuttavia, non è un indicatore differenziale assoluto.
I principali agenti patogeni della CM sono i seguenti due.
Le feci di uccelli (in particolare piccioni) e il suolo nell’ambiente sono le principali fonti di infezione, che si stabilisce tramite inalazione di spore5). C. gattii è stato anche associato ad alberi del genere Eucalyptus.
La diagnosi di CM si basa principalmente sull’esame del liquido cerebrospinale (CSF) ottenuto tramite puntura lombare.
| Metodo | Caratteristiche |
|---|---|
| Colorazione con inchiostro di China (India ink) | Rapido ed economico. Positività circa 50%5) |
| Antigene criptococcico (CrAg) LFA | Alta sensibilità e specificità. Misurabile in siero e liquor |
| Coltura | Gold standard per la diagnosi definitiva. Crescita in pochi giorni fino a 4 settimane |
Il trattamento della CM si articola in tre fasi: induzione, consolidamento e mantenimento. È essenziale la collaborazione con uno specialista in malattie infettive.
Terapia di induzione
Associazione di amfotericina B (formulazione liposomiale o desossicolato) + flucitosina.
HIV positivi: 2 settimane Dopo trapianto: ≥2 settimane Immunocompetenti: 4-6 settimane
Terapia di consolidamento
Somministrazione giornaliera di fluconazolo. Continuare per 8 settimane.
Nei soggetti HIV-positivi, considerare l’inizio della terapia antiretrovirale (ART) alla 4ª settimana.
Terapia di mantenimento
Fluconazolo 200 mg/die in somministrazione giornaliera.
Continuare per almeno un anno. Nei soggetti HIV-positivi, considerare la sospensione se CD4 > 100/uL e carica virale non rilevabile per più di 3 mesi.
L’aumento della pressione intracranica (PIC) è un fattore principale del danno visivo nella CM, e una gestione aggressiva è essenziale.
Si raccomanda di ritardare l’inizio della ART di almeno 4 settimane dopo il trattamento acuto della CM4). L’inizio precoce della ART (entro 1-2 settimane) aumenta il rischio di sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria (IRIS) ed è associato a un aumento della mortalità.
In uno studio randomizzato controllato condotto in Tailandia su 22 pazienti con CM, il gruppo trattato con acetazolamide ha mostrato una significativa riduzione dei livelli di bicarbonato venoso e un aumento dei livelli di cloruro, e lo studio è stato interrotto precocemente a causa di eventi avversi gravi più frequenti rispetto al gruppo placebo. Si raccomanda di evitarne l’uso quando possibile.
I segni neuro-oftalmici nella CM coinvolgono molteplici meccanismi che agiscono in combinazione.
Il Cryptococcus blocca il flusso del liquido cerebrospinale (CSF) attraverso le granulazioni aracnoidee nello spazio subaracnoideo. Inoltre, i polisaccaridi capsulari che si accumulano nel CSF aumentano la pressione osmotica, causando ritenzione di liquidi e un ulteriore aumento della pressione intracranica (ICP). L’aumento dell’ICP è la causa principale del papilledema e della paralisi del nervo abducente, e il miglioramento della vista e dei movimenti oculari con la terapia di riduzione dell’ICP conferma questo meccanismo.
Gli studi istologici su campioni autoptici hanno confermato che l’invasione e la distruzione del nervo ottico da parte del Cryptococcus sono la causa principale dell’atrofia ottica. In questo meccanismo, l’assenza di papilledema precedente può essere un punto di differenziazione clinica.
L’infiltrazione del tratto ottico causa emianopsia omonima o quadrantopsia omonima a seconda della sede della lesione.
All’autopsia sono state riportate endoarterite dei piccoli rami dell’arteria basilare e infarto del tronco encefalico. Questo meccanismo di vasculite può causare i seguenti diversi disturbi oculomotori.
Le lesioni intraoculari si verificano per disseminazione ematogena o per estensione attraverso la pia madre. Sono state riportate coroidite, corioretinite, vitrite, uveite anteriore ed endoftalmite.
C. neoformans attraversa la barriera emato-encefalica attraverso molteplici vie: via paracellulare, transcitosi e infezione di monociti/macrofagi (effetto cavallo di Troia) 5). Sia C. neoformans che C. gattii mostrano un peculiare tropismo per il cervello 5).
Il nervo abducente percorre un lungo tratto alla base del cranio, il che lo rende anatomicamente vulnerabile alla compressione da aumento della pressione intracranica (ICP). Pertanto, non solo nella meningite criptococcica (CM), ma in tutte le malattie che causano ipertensione endocranica, la paralisi del nervo abducente è il segno localizzatore più comune.
Solis-Gomez et al. (2025) hanno riportato il caso di una donna di 53 anni con insufficienza epatica cronica, in cui l’oftalmoplegia internucleare (INO) è apparsa come sintomo iniziale di meningite criptococcica prima dell’inizio del trattamento antimicotico 1). La risonanza magnetica ha mostrato un diffuso potenziamento leptomeningeo e un potenziamento nodulare sottotentoriale del mesencefalo e degli emisferi cerebellari, e la DWI/ADC ha confermato un infarto cerebrale ischemico. Gli autori hanno sottolineato che i sintomi assiali, inclusa l’INO, possono verificarsi a causa di ischemia mediata da vasculite, e che questo è il primo caso riportato di INO prima del trattamento. Dal 1972, i casi di INO/WEBINO sono solo 8.
Willett et al. (2022) hanno riportato un caso di corioretinite endogena da C. gattii in un uomo di 37 anni immunocompetente2). Si presentava con ascesso sottoretinico e, nonostante la terapia antimicotica sistemica e intravitreale, è progredita fino alla necrosi retinica a tutto spessore. Gli autori hanno sottolineato che C. gattii, come C. neoformans, può causare corioretinite e che lo sbrigliamento chirurgico mediante vitrectomia è difficile. Nella letteratura oftalmologica, questo è solo il secondo rapporto dettagliato di corioretinite umana da C. gattii.
Afkhamnejad et al. (2023) hanno riportato un’infezione orbitale primaria da C. neoformans in un uomo di 20 anni precedentemente considerato immunocompetente3). L’ascesso orbitale si è esteso attraverso l’osso frontale fino al cranio, richiedendo un approccio multidisciplinare tra oftalmologia, neurochirurgia e malattie infettive. Gli esami immunologici hanno rivelato bassi livelli di IgM, suggerendo un’anomalia immunitaria umorale non diagnosticata. A conoscenza degli autori, questo è stato il primo caso riportato al mondo di criptococcosi orbitale primaria.
Viola et al. (2021) hanno condotto una revisione della letteratura sull’associazione tra criptococcosi disseminata e autoanticorpi anti-GM-CSF, raccogliendo 27 casi6). Tutti i casi presentavano lesioni del SNC e il 48% aveva coinvolgimento polmonare. C. gattii era predominante (63%). Dei 19 casi con esito clinico noto, 13 (68%) hanno avuto una guarigione completa, mentre 6 (32%) hanno presentato sequele neurologiche o oftalmologiche. Gli autori raccomandano la ricerca di autoanticorpi anti-GM-CSF nei pazienti con criptococcosi disseminata senza immunodeficienza nota.
