Криптококкоз (cryptococcosis) — это системная грибковая инфекция, вызываемая в основном Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. При локализации в центральной нервной системе (ЦНС) он проявляется как подострый менингоэнцефалит, вызывая разнообразные нейроофтальмологические признаки.
Криптококковый менингит является основной причиной менингита у взрослых с иммунодефицитом, особенно у ВИЧ-инфицированных.
Сообщается, что смертность в первые 3 месяца инфекции превышает 60%5). Даже при адекватной противогрибковой терапии смертность остается высокой — 15–30%5).
До 30% случаев КМ возникает у иммунокомпетентных лиц без основных заболеваний. У иммунокомпетентных лиц основным возбудителем является C. gattii, и в последние годы также привлекают внимание пациенты с аутоантителами к GM-CSF. Смертность среди ВИЧ-отрицательных лиц высока и составляет 20–30%.
Наиболее частым начальным симптомом при КМ является головная боль. Также могут наблюдаться следующие симптомы:
Нейроофтальмологические находки при КМ делятся на вторичные изменения из-за повышения ВЧД и находки, связанные с прямой инфильтрацией.
Находки, связанные с повышением ВЧД
Застойный диск зрительного нерва: наиболее важная находка на глазном дне, отражающая повышение ВЧД. Чаще двусторонний.
Паралич отводящего нерва (VI черепной нерв): наиболее распространенное локальное поражение черепного нерва при повышении внутричерепного давления. Может быть односторонним или двусторонним.
Преходящее потемнение в глазах: временное нарушение зрения из-за повышения внутричерепного давления.
Признаки прямого прорастания
Оптическая нейропатия: прямое прорастание в зрительный нерв вызывает снижение зрения и атрофию зрительного нерва. Отсутствие отека диска зрительного нерва может быть отличительным признаком от повышения внутричерепного давления.
Паралич глазодвигательного нерва (III черепной нерв): мидриаз, птоз, ограничение движений глаз. Возможны интермиттирующие симптомы вследствие васкулита.
Межъядерная офтальмоплегия (МЯО): обусловлена поражением медиального продольного пучка (МПП). Редко, но описана.
Это происходит из-за механизма прямой инфильтрации и разрушения зрительного нерва криптококком. При атрофии зрительного нерва, вызванной повышением внутричерепного давления, часто предшествует отек диска зрительного нерва, тогда как при прямой инфильтрации отек диска может отсутствовать. Однако это не является абсолютным дифференциальным признаком.
Основными возбудителями КМ являются следующие два вида.
Основными источниками инфекции являются птичий помет (особенно голубиный) и почва в окружающей среде, заражение происходит при вдыхании спор5). Сообщается также о связи C. gattii с деревьями рода эвкалипт.
Диагноз КМ ставится в основном на основании исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) с помощью люмбальной пункции.
| Метод исследования | Особенности |
|---|---|
| Окраска тушью (India ink) | Быстро, недорого. Чувствительность около 50%5) |
| Криптококковый антиген (CrAg) LFA | Высокая чувствительность и специфичность. Измеряется в сыворотке и ЦСЖ |
| Культуральное исследование | Золотой стандарт диагностики. Рост от нескольких дней до 4 недель |
Лечение криптококкового менингита состоит из трех этапов: индукция, консолидация и поддерживающая терапия. Обязательно сотрудничество с инфекционистом.
Индукционная терапия
Амфотерицин B (липосомальная форма или дезоксихолат) + флуцитозин в комбинации.
ВИЧ-положительные: 2 недели После трансплантации: 2 недели и более Иммунокомпетентные: 4–6 недель
Консолидирующая терапия
Ежедневное введение флуконазола в течение 8 недель.
У ВИЧ-позитивных пациентов рассмотреть начало антиретровирусной терапии (АРТ) на 4-й неделе.
Поддерживающая терапия
Флуконазол 200 мг/сут ежедневно.
Продолжать не менее 1 года. У ВИЧ-позитивных пациентов рассмотреть возможность прекращения, если CD4 > 100/мкл и вирусная нагрузка не определяется в течение ≥3 месяцев.
Повышение внутричерепного давления (ВЧД) является основной причиной нарушения зрения при КМ, поэтому необходимо активное лечение.
Рекомендуется отложить начало АРТ как минимум на 4 недели после острого лечения КМ 4). Раннее начало АРТ (в течение 1–2 недель) повышает риск синдрома восстановления иммунитета (IRIS) и связано с увеличением смертности.
В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 22 пациентов с ЦМ, проведенном в Таиланде, в группе ацетазоламида наблюдалось значительное снижение уровня бикарбоната в венозной крови и повышение уровня хлоридов, а также более частое возникновение серьезных нежелательных явлений по сравнению с группой плацебо, что привело к досрочному прекращению исследования. Рекомендуется по возможности избегать его применения.
Нейроофтальмологические признаки при ЦМ обусловлены сочетанием нескольких механизмов.
Криптококк в субарахноидальном пространстве препятствует току спинномозговой жидкости через арахноидальные грануляции. Кроме того, накапливающиеся в спинномозговой жидкости полисахариды капсулы повышают осмотическое давление, вызывая задержку жидкости и дополнительно увеличивая внутричерепное давление. Повышение внутричерепного давления является основной причиной отёка диска зрительного нерва и паралича отводящего нерва, а улучшение зрения и движений глаз при терапии, направленной на снижение внутричерепного давления, подтверждает этот механизм.
Гистологическое исследование аутопсийных образцов подтвердило, что проникновение и разрушение зрительного нерва криптококком является основной причиной атрофии зрительного нерва. Отсутствие предшествующего отёка диска зрительного нерва при этом механизме может служить клиническим дифференциальным признаком.
Инфильтрация зрительного тракта вызывает гомонимную гемианопсию или гомонимную квадрантанопсию в зависимости от локализации поражения.
При аутопсии описаны эндартериит мелких ветвей базилярной артерии и инфаркт ствола мозга. Этот механизм васкулита может вызывать следующие разнообразные нарушения движений глаз.
Внутриглазные поражения возникают вследствие гематогенного распространения или распространения через мягкую мозговую оболочку. Сообщается о хориоидите, хориоретините, витрите, переднем увеите и эндофтальмите.
C. neoformans проникает через гематоэнцефалический барьер несколькими путями: парацеллюлярно, путем трансцитоза и инфицирования моноцитов/макрофагов (эффект троянского коня)5). Как C. neoformans, так и C. gattii проявляют уникальный тропизм к головному мозгу5).
Отводящий нерв имеет длинный ход по основанию черепа, что делает его анатомически уязвимым к сдавлению при повышении внутричерепного давления (ВЧД). Поэтому не только при криптококковом менингите, но и при любых заболеваниях, вызывающих повышение ВЧД, паралич отводящего нерва является наиболее частым локальным признаком.
Solis-Gomez и соавт. (2025) сообщили о случае 53-летней женщины с хронической печеночной недостаточностью, у которой межъядерная офтальмоплегия (МО) появилась как первый симптом криптококкового менингита до начала противогрибковой терапии1). МРТ выявила обширное лептоменингеальное усиление и подтенториальные узловые усиления в среднем мозге и полушариях мозжечка, а DWI/ADC подтвердили ишемический инсульт. Авторы подчеркнули, что внутриосевые симптомы, включая МО, могут возникать вследствие ишемии, опосредованной васкулитом, и отметили, что это первый описанный случай МО до лечения. С 1972 года зарегистрировано всего 8 случаев МО/WEBINO.
Willett и соавт. (2022) сообщили о случае эндогенного хориоретинита, вызванного C. gattii, у 37-летнего мужчины с нормальным иммунитетом2). Заболевание проявлялось субретинальным абсцессом и, несмотря на системную и интравитреальную противогрибковую терапию, привело к полнослойному некрозу сетчатки. Авторы отметили, что C. gattii, как и C. neoformans, может вызывать хориоретинит, и что хирургическая санация с помощью витрэктомии затруднительна. В офтальмологической литературе это лишь второй подробный случай хориоретинита, вызванного C. gattii у человека.
Afkhamnejad и соавт. (2023) сообщили о случае первичной орбитальной инфекции C. neoformans у 20-летнего мужчины, ранее считавшегося иммунокомпетентным3). Орбитальный абсцесс распространился внутричерепно через лобную кость, потребовав мультидисциплинарного подхода с участием офтальмологов, нейрохирургов и инфекционистов. Иммунологическое обследование выявило низкий уровень IgM, что указывает на недиагностированное нарушение гуморального иммунитета. По мнению авторов, это был первый в мире случай первичного орбитального криптококкоза.
Viola и соавт. (2021) провели обзор литературы о связи диссеминированного криптококкоза с аутоантителами к GM-CSF и собрали 27 случаев 6). У всех пациентов были поражения ЦНС, у 48% — поражения легких. C. gattii преобладала (63%). Из 19 случаев с известным исходом 13 (68%) полностью выздоровели, у 6 (32%) остались неврологические или офтальмологические последствия. Авторы рекомендуют исследовать аутоантитела к GM-CSF у пациентов с диссеминированным криптококкозом без известного иммунодефицита.
