颅内压增高引起的表现
隐球菌性脑膜炎的神经眼科体征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 隐球菌性脑膜炎的神经眼科体征是什么？
Section titled “1. 隐球菌性脑膜炎的神经眼科体征是什么？”隐球菌病是一种全身性真菌感染，主要病原体为新型隐球菌和格特隐球菌。当累及中枢神经系统时，表现为亚急性脑膜脑炎，并引起多种神经眼科体征。
CM是免疫功能低下患者（尤其是HIV感染者）成人脑膜炎的主要原因。
- HIV相关：占CM病例的79%，年发病约100万例。每年约70万人死亡，仅撒哈拉以南非洲就多达50万人。CM占AIDS相关死亡的15-17%。
- HIV阴性者：长期使用类固醇（25%）、慢性肾/肝/肺疾病（24%）、恶性肿瘤（16%）、实体器官移植（15%）等为背景因素。死亡率达20–30%。
- 免疫功能正常者：高达30%的CM病例发生在无基础疾病的免疫功能正常者中，C. gattii 是最常见的致病菌。
有报告称感染初期3个月内死亡率超过60%5)。即使在适当的抗真菌药物治疗下，死亡率仍高达15–30%5)。
Q
隐球菌性脑膜炎也会发生在HIV阴性者中吗？
A
高达30%的CM病例发生在无基础疾病的免疫功能正常者中。免疫功能正常者中，C. gattii 是主要致病菌，近年来，具有抗GM-CSF自身抗体的患者群体也受到关注。HIV阴性者的死亡率高达20–30%。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Maria Fernanda Flores Herrera, Nicolas Dauby, Evelyne Maillart et al. Multimodal Imaging in AIDS-Related Ocular Cryptococcosis. Case Reports in Ophthalmological Medicine. 2021 Feb 10; 2021:8894075. Figure 3. PMCID: PMC7892231. License: CC BY.
CM最常见的初始症状是头痛。其他症状包括以下。
- 视物模糊（blurred vision）：与颅内压增高或视神经损伤相关
- 视力下降：由视神经直接浸润或慢性视乳头水肿引起
- 复视：由第III、IV、VI脑神经障碍引起
- 畏光：伴随脑膜刺激或前葡萄膜炎
- 球后痛：由视神经周围炎症引起
- 精神状态改变、恶心/呕吐、发热、颈部疼痛：颅内压增高或脑膜炎的全身症状
临床所见（医生检查确认的发现）
Section titled “临床所见（医生检查确认的发现）”CM的神经眼科所见大致分为颅内压增高引起的继发性改变和直接浸润引起的所见。
直接浸润引起的表现
其他眼部表现
Section titled “其他眼部表现”- 滑车神经麻痹（第IV脑神经）：炎症后蛛网膜粘连牵拉可导致双侧麻痹。
- 眼球震颤：方向和类型多样。
- 瞳孔不等大：动眼神经功能障碍的部分表现。
- 共同偏视障碍：提示脑干浸润
- 视野缺损：视束浸润导致同向偏盲或同向象限盲
- 脉络膜视网膜炎和眼内炎：由血行播散或经软脑膜蔓延引起
- 肉芽肿性结膜炎和角膜炎：罕见的前段病变
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”CM的主要致病菌为以下两种。
- 新型隐球菌：约占所有病例的80%，分布于全球。主要感染免疫功能低下者5)
- 格特隐球菌：也可感染免疫功能正常者，地理上多见于大洋洲、加拿大西部、美国太平洋西北部、东南亚和南美洲
环境中的鸟类粪便（尤其是鸽子）和土壤是主要感染源，通过吸入孢子而感染5)。格特隐球菌 也被报道与桉树有关。
- HIV/AIDS：最大的危险因素。CD4阳性T细胞计数低于100/μL时发病风险显著增加4)
- 实体器官移植后：与使用免疫抑制剂相关
- 长期使用类固醇和免疫抑制剂
- 慢性肾病、肝病、肺病
- 恶性肿瘤（尤其是淋巴增殖性疾病）
- 抗GM-CSF自身抗体：近年来备受关注的新型风险因素。作为免疫功能正常患者发生播散性隐球菌病的原因，相关报道正在增加6)
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”CM的诊断主要通过腰椎穿刺进行脑脊液（CSF）检查。
- 脑脊液压力测量：评估颅内压升高不可或缺。正常上限为25 cmH2O。
- 脑脊液所见：典型表现为淋巴细胞为主的细胞增多、蛋白升高、糖降低，但HIV感染者细胞反应可能不明显。
微生物学检查
Section titled “微生物学检查”| 检查方法 | 特点 |
|---|---|
| 墨汁染色 | 快速、廉价。阳性率约50%5) |
| 隐球菌抗原（CrAg）LFA | 高灵敏度、高特异性。可在血清和脑脊液中检测 |
| 培养 | 确诊的金标准。生长需数天至4周 |
- 头部MRI：显示扩大的Virchow-Robin间隙、胶状假性囊肿、脑膜强化和隐球菌瘤（肉芽肿性病变）1)。但仅约21-27%的病例呈现典型表现4)
- 头部CT：敏感性低于MRI，但可用于紧急筛查
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”CM的治疗包括诱导、巩固和维持三个阶段。必须与感染科专家合作。
诱导治疗
两性霉素B（脂质体制剂或脱氧胆酸盐）+ 氟胞嘧啶联合使用。
HIV阳性者：2周 移植后：≥2周 免疫功能正常者：4–6周
巩固治疗
氟康唑每日一次，持续8周。
在HIV阳性患者中，考虑在第4周开始抗逆转录病毒治疗（ART）。
维持治疗
氟康唑 200 mg/日，每日给药。
至少持续1年。在HIV阳性患者中，如果CD4 > 100/uL且病毒载量检测不到持续3个月以上，可考虑停药。
颅内压升高是CM视力障碍的主要原因，积极管理至关重要。
- 治疗性腰椎穿刺：每日进行。对于高颅压病例，单次引流最多30 mL。大多数患者可获得充分控制。
- 脑脊液分流术（脑室腹腔分流术、腰椎腹腔分流术）：当腰椎穿刺难以控制时考虑。
- 乙酰唑胺：不推荐。在CM的随机对照试验中，与安慰剂组相比，严重不良事件更频繁，导致试验提前终止。
HIV阳性患者的ART启动时机
Section titled “HIV阳性患者的ART启动时机”建议在CM急性期治疗后至少延迟4周启动ART4)。早期启动ART（1-2周内）会增加免疫重建炎症综合征（IRIS）的风险，并与死亡率升高相关。
Q
为什么在CM的颅内压管理中不推荐使用乙酰唑胺？
A
在泰国进行的一项针对22名CM患者的随机对照试验中，乙酰唑胺组出现静脉血碳酸氢盐水平显著降低和氯化物水平升高，且比安慰剂组更频繁地发生严重不良事件，因此试验提前终止。建议尽可能避免使用。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”CM的神经眼科体征涉及多种机制共同作用。
ICP升高的机制
Section titled “ICP升高的机制”隐球菌在蛛网膜下腔阻碍脑脊液通过蛛网膜颗粒的流动。此外，积聚在脑脊液中的荚膜多糖增加渗透压，导致体液潴留，进一步升高颅内压。颅内压升高是视乳头水肿和外展神经麻痹的主要原因，降颅压治疗改善视力和眼球运动支持这一机制。
尸检的组织学检查证实，隐球菌侵入并破坏视神经是视神经萎缩的主要原因。该机制中无先行的视乳头水肿，可作为临床鉴别点。
视束的浸润根据受累部位引起同向偏盲或象限盲。
隐球菌性血管炎
Section titled “隐球菌性血管炎”尸检报告了基底动脉小分支的动脉内膜炎和脑干梗死。这种血管炎机制可引起多种眼球运动障碍。
- 核间性眼肌麻痹（INO）：由MLF血管性缺血引起。自1972年以来，仅报告了8例INO/WEBINO（壁眼双侧INO），极为罕见1)
- 动眼神经障碍：由血管痉挛和缺血引起，表现为从完全麻痹到孤立性瞳孔散大和上睑下垂的间歇性症状
- 脑梗死：CM患者中13–54%出现缺血性脑梗死，基底节、内囊、额叶和丘脑是好发部位1)
眼内播散机制
Section titled “眼内播散机制”眼内病变由血源性播散或通过软脑膜蔓延引起。已报道有脉络膜炎、脉络膜视网膜炎、玻璃体炎、前葡萄膜炎和眼内炎。
C. neoformans 通过多种途径穿过血脑屏障：细胞旁途径、转胞吞作用以及感染单核细胞/巨噬细胞（特洛伊木马效应）5)。C. neoformans 和 C. gattii 均表现出对脑的独特趋向性5)。
Q
为什么外展神经最容易受损？
A
外展神经在颅底走行较长，因此解剖上易受颅内压增高引起的压迫影响。因此，不仅是在CM中，在所有导致颅内压升高的疾病中，外展神经麻痹是最常见的定位体征。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”核间性眼肌麻痹与血管炎
Section titled “核间性眼肌麻痹与血管炎”Solis-Gomez等人（2025）报告了一例53岁慢性肝衰竭女性患者，在抗真菌治疗开始前，核间性眼肌麻痹（INO）作为隐球菌脑膜炎的首发症状出现1)。MRI显示广泛的柔脑膜强化以及中脑和小脑半球的幕下结节状强化，DWI/ADC证实了缺血性脑梗死。作者强调，包括INO在内的轴内症状可能通过血管炎介导的缺血发生，并指出这是首例治疗前出现INO的报告。自1972年以来，仅有8例INO/WEBINO病例被报道。
C. gattii 内源性脉络膜视网膜炎
Section titled “C. gattii 内源性脉络膜视网膜炎”Willett等人（2022）报告了一例免疫功能正常的37岁男性发生的 C. gattii 内源性脉络膜视网膜炎2)。患者表现为视网膜下脓肿，尽管接受了全身和玻璃体内抗真菌治疗，仍进展为全层视网膜坏死。作者指出，C. gattii 与 C. neoformans 一样可引起脉络膜视网膜炎，并且通过玻璃体手术进行外科清创具有挑战性。在眼科文献中，这是人类 C. gattii 脉络膜视网膜炎的第二例详细报告。
原发性眼眶隐球菌病
Section titled “原发性眼眶隐球菌病”Afkhamnejad等人（2023）报告了一例20岁男性发生的原发性眼眶 C. neoformans 感染，该患者最初被认为免疫功能正常3)。眼眶脓肿通过额骨向颅内扩展，需要眼科、神经外科和感染科的联合管理。免疫学检查发现IgM水平低，提示存在未诊断的体液免疫异常。据作者所知，这是全球首例原发性眼眶隐球菌病的报告。
抗GM-CSF自身抗体与播散性隐球菌病
Section titled “抗GM-CSF自身抗体与播散性隐球菌病”Viola等人（2021）对播散性隐球菌病与抗GM-CSF自身抗体的关联进行了文献综述，共汇总27例6)。所有病例均有中枢神经系统病变，48%合并肺部病变。C. gattii占优势（63%）。在已知临床结局的19例中，13例（68%）完全康复，6例（32%）遗留神经或眼科后遗症。作者建议对无已知免疫缺陷的播散性隐球菌病患者检测抗GM-CSF自身抗体。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Solis-Gomez R, Hernandez-Dehesa IA, Adan-Ruiz A, et al. Ophthalmoplegia as a Rare Initial Presentation of Cryptococcal Meningitis: A Case Report and Literature Review. Rev Fac Cienc Med Cordoba. 2025;82(1):176-187.
- Willett KL, Dalvin LA, Pritt BS, et al. Cryptococcus gattii endogenous chorioretinitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101283.
- Afkhamnejad ER, Turner C, Reynoso D. A case of orbital cryptococcosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101821.
- Petrakis V, Angelopoulou CG, Psatha E, et al. Recurrent Cryptococcal Meningitis in a Late Presenter of HIV: A Rare Case Report and Review of Literature. Am J Case Rep. 2023;24:e941714.
- Tu A, Byard RW. Cryptococcosis and unexpected death. Forensic Sci Med Pathol. 2021;17:742-745.
- Viola GM, Malek AE, Rosen LB, et al. Disseminated cryptococcosis and anti-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor autoantibodies: An underappreciated association. Mycoses. 2021;64(6):576-582.