کریپتوکوکوزیس یک عفونت قارچی سیستمیک است که عوامل اصلی آن Cryptococcus neoformans و Cryptococcus gattii هستند. هنگامی که در سیستم عصبی مرکزی (CNS) موضعی میشود، به صورت مننژوانسفالیت تحت حاد بروز میکند و نشانههای متنوع نورو-چشمی ایجاد میکند.
CM علت اصلی مننژیت در بزرگسالان مبتلا به نقص ایمنی، به ویژه افراد مبتلا به HIV است.
مرتبط با HIV: تا ۷۹٪ موارد CM را تشکیل میدهد و سالانه حدود یک میلیون مورد جدید رخ میدهد. سالانه حدود ۷۰۰٬۰۰۰ نفر جان خود را از دست میدهند که تا ۵۰۰٬۰۰۰ نفر فقط در آفریقای زیر صحرا هستند. CM ۱۵ تا ۱۷٪ از مرگهای مرتبط با ایدز را تشکیل میدهد.
افراد HIV منفی: مصرف طولانی مدت استروئیدها (25%)، بیماریهای مزمن کلیوی، کبدی و ریوی (24%)، تومورهای بدخیم (16%)، پیوند اعضای جامد (15%) و … عوامل زمینهای هستند. میزان مرگ و میر به 20 تا 30 درصد میرسد.
افراد با سیستم ایمنی طبیعی: تا 30٪ موارد CM در افراد با سیستم ایمنی طبیعی و بدون بیماری زمینهای رخ میدهد و C. gattii شایعترین عامل ایجادکننده شناخته شده است.
گزارشهایی وجود دارد که میزان مرگومیر در سه ماه اول عفونت بیش از 60% است5). حتی با درمان مناسب ضدقارچ، میزان مرگومیر 15 تا 30% بالا است5).
Qآیا کریپتوکوکوس مننژیت در افراد HIV منفی نیز رخ میدهد؟
A
تا 30٪ از موارد CM در افراد با سیستم ایمنی طبیعی و بدون بیماری زمینهای رخ میدهد. در افراد با ایمنی طبیعی، C. gattii عامل اصلی است و اخیراً گروه بیماران دارای آنتیبادی خودایمنی ضد GM-CSF نیز مورد توجه قرار گرفتهاند. میزان مرگومیر در افراد HIV-منفی 20 تا 30٪ است.
Maria Fernanda Flores Herrera, Nicolas Dauby, Evelyne Maillart et al. Multimodal Imaging in AIDS-Related Ocular Cryptococcosis. Case Reports in Ophthalmological Medicine. 2021 Feb 10; 2021:8894075. Figure 3. PMCID: PMC7892231. License: CC BY.
تصویر ICGA و OCT که یافتههای مشخصه را نشان میدهد
یافتههای نورو-چشمی در CM به دو دسته تقسیم میشوند: تغییرات ثانویه ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه و یافتههای ناشی از نفوذ مستقیم.
یافتههای ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه
ادم پاپی: مهمترین یافته فوندوسکوپی که نشاندهنده افزایش فشار داخل جمجمه است. معمولاً دوطرفه.
فلج عصب ابدوسنس (عصب ششم جمجمهای): شایعترین اختلال عصبی موضعی همراه با افزایش فشار داخل جمجمه. یکطرفه یا دوطرفه.
تاری دید گذرا: اختلال بینایی موقت ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه.
یافتههای ناشی از تهاجم مستقیم
نوروپاتی بینایی: تهاجم مستقیم به عصب بینایی باعث کاهش بینایی و آتروفی عصب بینایی میشود. عدم همراهی با ادم پاپی میتواند نکته افتراقی از افزایش فشار داخل جمجمه باشد.
فلج عصب حرکتی چشم (عصب سوم جمجمهای): گشادی مردمک، افتادگی پلک، محدودیت حرکت چشم. علائم متناوب ناشی از واسکولیت نیز ممکن است رخ دهد.
فلج بینهستهای چشم (INO): ناشی از آسیب به دسته طولی داخلی (MLF). نادر اما گزارش شده است.
نقص میدان بینایی: نفوذ به مجرای بینایی باعث همنامنیمکوری یا همنامچهارمکوری میشود
کوریورتینیت و اندوفتالمیت: ناشی از انتشار هماتوژن یا گسترش از طریق لپتومننژ
ملتحمه و کراتیت گرانولوماتوز: ضایعات نادر بخش قدامی چشم
Qچرا کاهش بینایی بدون ادم پاپی رخ میدهد؟
A
این به دلیل نفوذ و تخریب مستقیم عصب بینایی توسط کریپتوکوکوس است. در آتروفی عصب بینایی ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه، ادم پاپی اغلب پیشدرآمد دارد، در حالی که در نفوذ مستقیم ممکن است ادم پاپی وجود نداشته باشد. با این حال، این یک شاخص افتراقی کامل نیست.
C. neoformans: حدود 80% موارد را تشکیل میدهد و در سراسر جهان پراکنده است. عمدتاً افراد دارای نقص ایمنی را آلوده میکند5)
C. gattii: افراد با ایمنی طبیعی را نیز آلوده میکند و از نظر جغرافیایی در اقیانوسیه، غرب کانادا، شمال غربی اقیانوس آرام ایالات متحده، جنوب شرق آسیا و آمریکای جنوبی شایعتر است
مدفوع پرندگان (به ویژه کبوتر) و خاک در محیط زیست منابع اصلی عفونت هستند و استنشاق هاگها باعث ایجاد عفونت میشود5). همچنین گزارش شده است که C. gattii با درختان اکالیپتوس مرتبط است.
HIV/AIDS: بزرگترین عامل خطر. خطر ابتلا در تعداد سلولهای CD4 مثبت کمتر از 100/uL به طور قابل توجهی افزایش مییابد4)
پس از پیوند عضو جامد: همراه با استفاده از داروهای سرکوبکننده ایمنی
مصرف طولانی مدت استروئیدها و داروهای سرکوبکننده ایمنی
بیماری مزمن کلیوی، کبدی و ریوی
تومورهای بدخیم (به ویژه بیماریهای لنفوپرولیفراتیو)
آنتیبادی خودایمنی ضد GM-CSF: یک عامل خطر جدید که اخیراً مورد توجه قرار گرفته است. موارد گزارش شده از کریپتوکوکوزیس منتشر در بیمارانی که قبلاً دارای سیستم ایمنی طبیعی تلقی میشدند، در حال افزایش است6)
MRI مغز: فضاهای گشاد شده Virchow-Robin، کیستهای کاذب ژلاتینی، افزایش کنتراست مننژها، و کریپتوکوکوم (ضایعات گرانولوماتوز) را نشان میدهد1). با این حال، تنها حدود ۲۱-۲۷٪ موارد یافتههای معمولی دارند4)
سیتی اسکن سر: حساسیت کمتری نسبت به امآرآی دارد، اما برای غربالگری اورژانسی مفید است
درمان CM از سه مرحله تشکیل شده است: القا، تثبیت و نگهداری. همکاری با متخصص بیماریهای عفونی ضروری است.
درمان القایی
آمفوتریسین B (فرم لیپوزومی یا دئوکسی کولات) + فلوستوزین به صورت ترکیبی.
افراد HIV مثبت: ۲ هفته
پس از پیوند: ۲ هفته یا بیشتر
افراد با ایمنی طبیعی: ۴ تا ۶ هفته
درمان تثبیتی
فلوکونازول روزانه به مدت ۸ هفته.
در افراد مبتلا به HIV، شروع درمان ضد رتروویروسی (ART) در هفته چهارم در نظر گرفته میشود.
درمان نگهدارنده
فلوکونازول 200 میلیگرم در روز به صورت روزانه.
حداقل به مدت یک سال ادامه دهید. در افراد مبتلا به HIV، اگر CD4 > 100/μL و بار ویروسی برای بیش از سه ماه غیرقابل تشخیص باشد، قطع درمان را در نظر بگیرید.
افزایش ICP یک عامل اصلی در اختلال بینایی در CM است و مدیریت فعال ضروری است.
پونکسیون کمری درمانی: روزانه انجام میشود. حجم تخلیه در هر نوبت در موارد فشار بالا حداکثر ۳۰ میلیلیتر است. در اکثر بیماران کنترل کافی حاصل میشود
شنت مایع مغزی-نخاعی (شنت بطنی-صفاقی، شنت کمری-صفاقی): در مواردی که با پونکسیون کمری کنترل مشکل باشد در نظر گرفته میشود
استازولامید: توصیه نمیشود. در کارآزمایی تصادفیشده در مننژیت کریپتوکوکی، عوارض جانبی شدید در گروه استازولامید بیشتر از گروه دارونما بود و کارآزمایی زودتر متوقف شد
توصیه میشود شروع ART حداقل ۴ هفته پس از درمان حاد مننژیت کریپتوکوکی به تأخیر بیفتد4). شروع زودهنگام ART (در عرض ۱-۲ هفته) خطر سندرم بازسازی ایمنی (IRIS) را افزایش میدهد و با افزایش مرگومیر همراه است.
Qچرا استازولامید برای مدیریت فشار داخل جمجمه در CM توصیه نمیشود؟
A
در یک کارآزمایی تصادفیسازی شده در تایلند بر روی ۲۲ بیمار مبتلا به CM، گروه استازولامید کاهش معنیدار بیکربنات وریدی و افزایش سطح کلرید را نشان داد و عوارض جانبی شدید نسبت به گروه دارونما بیشتر بود، بنابراین مطالعه زودتر متوقف شد. توصیه میشود تا حد امکان از مصرف آن خودداری شود.
کریپتوکوکوس در فضای زیرعنکبوتیه جریان مایع مغزی-نخاعی را از طریق گرانولهای عنکبوتیه مسدود میکند. علاوه بر این، پلیساکارید کپسولی که در مایع مغزی-نخاعی تجمع مییابد، فشار اسمزی را افزایش داده و باعث احتباس مایعات میشود و فشار داخل جمجمه را بیشتر افزایش میدهد. افزایش فشار داخل جمجمه عامل اصلی ادم پاپی و فلج عصب ششم است و بهبود بینایی و حرکات چشم با درمان کاهش فشار داخل جمجمه این مکانیسم را تأیید میکند.
بررسی بافتشناسی موارد کالبدشکافی نشان داده است که تهاجم و تخریب عصب بینایی توسط کریپتوکوکوس عامل اصلی آتروفی عصب بینایی است. در این مکانیسم، عدم وجود ادم پاپی پیشرونده میتواند یک نکته افتراقی بالینی باشد.
تهاجم به دستگاه بینایی بسته به محل ضایعه باعث همیانوپی همنام یا کوادرانانوپی همنام میشود.
اندآرتریت شاخههای کوچک شریان بازیلار و انفارکتوس ساقه مغز در کالبدشکافی گزارش شده است. این مکانیسم واسکولیتی میتواند باعث اختلالات حرکتی متنوع چشم شود.
فلج عضلات بینچشمی (INO): به دلیل ایسکمی عروقی در MLF. از سال 1972، تنها 8 مورد از INO/WEBINO گزارش شده است که بسیار نادر است1)
اختلال عصب حرکتی چشم: به دلیل اسپاسم عروقی و ایسکمی، علائم متناوب از فلج کامل تا میدریاز ایزوله و پتوز را نشان میدهد
سکته مغزی: در 13-54% از بیماران CM، سکته مغزی ایسکمیک دیده میشود و عقدههای قاعدهای، کپسول داخلی، لوب فرونتال و تالاموس محلهای شایع هستند1)
ضایعات داخل چشمی از طریق انتشار هماتوژن یا گسترش از طریق لپتومننژ ایجاد میشوند. کوریورتینیت، کوروئیدیت، ویتریت، یووئیت قدامی و اندوفتالمیت گزارش شده است.
C. neoformans از سد خونی-مغزی از طریق مسیرهای متعدد از جمله عبور پاراسلولار، ترانس سیتوز و عفونت مونوسیت/ماکروفاژ (اثر اسب تروا) عبور میکند5). هر دو C. neoformans و C. gattii تمایل منحصر به فردی به مغز نشان میدهند5).
Qچرا عصب ابدوسنس بیشتر از سایر اعصاب آسیبپذیر است؟
A
عصب ابدوسنس به دلیل مسیر طولانی خود در قاعده جمجمه، در برابر فشار ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه آسیبپذیر است. بنابراین، فلج عصب ابدوسنس شایعترین علامت موضعی در بیماریهای مرتبط با افزایش فشار داخل جمجمه، از جمله مننژیت کارسینوماتوز، محسوب میشود.
7. تحقیقات جدید و چشمانداز آینده (گزارشهای مرحله تحقیقاتی)
Solis-Gomez و همکاران (2025) موردی از یک زن 53 ساله با نارسایی مزمن کبدی را گزارش کردند که در آن فلج عضلات بین هستهای چشم (INO) به عنوان اولین علامت مننژیت کریپتوکوکی قبل از شروع درمان ضد قارچ ظاهر شد1). MRI افزایش انتشار لپتومننژ و افزایش انتشار ندولار زیر چادرینه در مغز میانی و نیمکرههای مخچه را نشان داد و انفارکتوس ایسکمیک مغزی در DWI/ADC تأیید شد. نویسندگان تأکید کردند که علائم داخل محوری از جمله INO میتوانند از طریق ایسکمی ناشی از واسکولیت ایجاد شوند و این اولین گزارش از INO قبل از درمان است. از سال 1972، تنها 8 مورد INO/WEBINO گزارش شده است.
Willett و همکاران (2022) یک مورد کوریورتینیت درونزا ناشی از C. gattii را در یک مرد 37 ساله با ایمنی طبیعی گزارش کردند2). این بیمار با آبسه زیرشبکیهای مراجعه کرد و با وجود درمان ضدقارچی سیستمیک و داخل زجاجیهای، به نکروز تماملایه شبکیه منجر شد. نویسندگان اشاره کردند که C. gattii مانند C. neoformans میتواند باعث کوریورتینیت شود و دبریدمان جراحی از طریق ویترکتومی دشوار است. در ادبیات چشمپزشکی، این تنها دومین گزارش دقیق از کوریورتینیت انسانی ناشی از C. gattii است.
Afkhamnejad و همکاران (2023) عفونت اولیه اربیتال C. neoformans را در یک مرد 20 ساله با ایمنی طبیعی گزارش کردند3). آبسه داخل اربیت از طریق استخوان فرونتال به داخل جمجمه گسترش یافت و نیاز به مدیریت چندتخصصی چشمپزشکی، جراحی مغز و اعصاب و بیماریهای عفونی داشت. بررسی ایمنیشناختی سطح پایین IgM را نشان داد که حاکی از یک ناهنجاری ایمنی هومورال تشخیصدادهنشده بود. تا جایی که نویسندگان میدانند، این اولین گزارش کریپتوکوکوز اولیه اربیتال در جهان بود.
آنتیبادی خودایمنی ضد GM-CSF و کریپتوکوکوزیس منتشر
ویولا و همکاران (2021) مروری بر ارتباط بین کریپتوکوکوزیس منتشر و آنتیبادی خودایمنی ضد GM-CSF انجام دادند و 27 مورد را جمعآوری کردند6). همه موارد ضایعات CNS داشتند و 48% با ضایعات ریوی همراه بودند. C. gattii با 63% غالب بود. از 19 موردی که پیامد بالینی مشخص بود، 13 مورد (68%) بهبودی کامل و 6 مورد (32%) عوارض عصبی یا چشمی داشتند. نویسندگان توصیه میکنند در بیماران مبتلا به کریپتوکوکوزیس منتشر بدون نقص ایمنی شناخته شده، آنتیبادی خودایمنی ضد GM-CSF بررسی شود.
Solis-Gomez R, Hernandez-Dehesa IA, Adan-Ruiz A, et al. Ophthalmoplegia as a Rare Initial Presentation of Cryptococcal Meningitis: A Case Report and Literature Review. Rev Fac Cienc Med Cordoba. 2025;82(1):176-187.
Willett KL, Dalvin LA, Pritt BS, et al. Cryptococcus gattii endogenous chorioretinitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101283.
Afkhamnejad ER, Turner C, Reynoso D. A case of orbital cryptococcosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;30:101821.
Petrakis V, Angelopoulou CG, Psatha E, et al. Recurrent Cryptococcal Meningitis in a Late Presenter of HIV: A Rare Case Report and Review of Literature. Am J Case Rep. 2023;24:e941714.
Tu A, Byard RW. Cryptococcosis and unexpected death. Forensic Sci Med Pathol. 2021;17:742-745.
Viola GM, Malek AE, Rosen LB, et al. Disseminated cryptococcosis and anti-granulocyte-macrophage colony-stimulating factor autoantibodies: An underappreciated association. Mycoses. 2021;64(6):576-582.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
