سندرم فروئن (Froin syndrome; FS) سندرمی است که به دنبال اختلال گردش مایع مغزی-نخاعی (CSF) در سطح نخاع ایجاد شده و سه علامت زیر را نشان میدهد.
در سال ۱۹۰۳، ژرژ فروئن (Georges Froin) (۱۸۷۴–۱۹۶۴)، متخصص مغز و اعصاب فرانسوی، برای اولین بار در بیمار مبتلا به مننژیت سیفلیسی که تحت پونکسیون کمری قرار گرفته بود، CSF با زانتوکرومی، انعقادپذیری بیش از حد و لنفوسیتوز را توصیف کرد1). لازم به ذکر است که اصطلاح زانتوکرومی خود در سال ۱۹۰۲ توسط میلیان (Millian) و شیرای (Chiray) در مورد یک مورد خونریزی زیرعنکبوتیه ابداع شد1). در سال ۱۹۲۴، گرینفیلد (Greenfield) برای اولین بار پاتوفیزیولوژی را توصیف کرد و در سال ۱۹۳۶، رابینسون (Robinson) و میلر (Miller) در آزمایشات حیوانی نشان دادند که پس از فشار بر نخاع، یافتههای مشابه CSF قابل تکرار است1).
دادههای اپیدمیولوژیک بسیار محدود است. یک مرور جامع از مقالات از سال ۱۹۰۳ تا ۲۰۲۳ تنها ۳۶ مورد را ثبت کرده است1) و میزان دقیق بروز و شیوع آن ناشناخته است. ۸۰٪ موارد گزارششده مرد و میانگین سنی ۵۱ سال است1).
از اولین گزارش در سال ۱۹۰۳ تا سال ۲۰۲۳، تنها ۳۶ مورد در مرور مقالات ثبت شده است1) و دادههای دقیقی درباره بروز و شیوع وجود ندارد. ۸۰٪ موارد گزارششده مرد و میانگین سنی ۵۱ سال است.
علائم FS ترکیبی از علائم ناشی از بیماری زمینهای و افزایش فشار داخل جمجمه است. در مرور ۳۶ مورد توسط Jacobs و همکاران، فراوانی زیر گزارش شده است1).
| علامت | فراوانی |
|---|---|
| فلج یا فلج ناقص اندام تحتانی | ۶۴٪ |
| درد پشت | ۳۸٪ |
| اختلال هوشیاری و گیجی | 23% |
| سیاتیک، سردرد و اختلال حسی | هر کدام 17% |
| احتباس ادرار و بیاختیاری | ۱۴٪ |
| اختلال بینایی | ۳٪ |
علائم چشمی ذهنی ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه است.
از نظر چشمی، یافتههای زیر مشاهده میشود.
یافتههای سیستمیک به بیماری زمینهای بستگی دارد و شامل علائم فشردگی نخاع (ضعف عضلانی، اختلال حسی، رفلکس غیرطبیعی) و علائم تحریک مننژ است.
علل FS متنوع هستند و شامل هر وضعیتی میشوند که گردش CSF را مسدود کند. در مرور ادبیات توسط Jacobs و همکاران، طبقهبندی زیر گزارش شده است1).
تومور (33%)
اپاندیموم نخاعی: شایعترین علت تومورال
مولتیپل میلوما: گزارش شده است که پروتئین CSF بیش از 1500 میلیگرم در دسیلیتر است
کارسینوماتوز مننژ: ملانوم بدخیم، بدخیمیهای خونی و غیره
گلیوبلاستوم و متاستاز تومور جامد: انسداد CSF به دلیل انتشار در CSF
علل مکانیکی (27%)
تنگی کانال نخاعی دژنراتیو و فتق دیسک بین مهرهای: شایعترین علت غیربدخیم
تروما و آسیب نخاعی: تشکیل هماتوم و اسکار پس از تروما
علل یاتروژنیک: مانند پس از بیوپسی استریوتاکتیک مغز
لیپوماتوز اپیدورال نخاعی و کیست درموئید: ضایعات خوشخیم نادر
عفونت (27%)
مننژیت سلی و بیماری پات : انسداد مایع مغزی-نخاعی ناشی از سل ستون فقرات
توبرکولوم مخروط نخاعی : گرانولوم سلی داخل نخاع
آبسه اپیدورال باکتریایی : ممکن است سیر حاد داشته باشد
آنسفالیت ویروس واریسلا زوستر: یک علت نادر
التهاب و عروق (هر کدام ۶.۵%)
مننژیت هیپرتروفیک: ضخیم شدن التهابی مزمن سختشامه
سارکوئیدوز عصبی: تشکیل گرانولوم غیرکازئوزی
خونریزی زیر عنکبوتیه: محصولات همولیز باعث زرد شدن مایع مغزی-نخاعی میشوند
واسکولیت نکروزان: تخریب سد خونی-مغزی-نخاعی به دلیل ضایعات عروقی
مقدار پروتئین مایع مغزی-نخاعی (CSF) بسته به علت متفاوت است. در علل عفونی حدود ۷۵-۵۰۰ میلیگرم در دسیلیتر، در انسداد نخاعی معمولاً بیش از ۵۰۰ میلیگرم در دسیلیتر و میانگین گزارششده در متون به ۲۸۰۰ میلیگرم در دسیلیتر میرسد1). پروتئین طبیعی CSF بین ۱۰-۵۰ میلیگرم در دسیلیتر است1).
در مرور متون، تومور با ۳۳٪ شایعترین علت است و علل مکانیکی غیربدخیم و عفونت هر کدام با ۲۷٪ در رتبههای بعدی قرار دارند1). پاتوفیزیولوژی مشترک، انسداد مسیر جریان مایع مغزی-نخاعی در نخاع است.
مهمترین آزمایش برای تشخیص FS است. سهگانه مشخصه (زردی، پروتئین بالا، انعقادپذیری بیش از حد) در مایع مغزی-نخاعی گرفته شده از زیر سطح انسداد مشاهده میشود.
پس از جمعآوری، بلافاصله آنالیز روتین انجام میشود: پروتئین، آلبومین، ایمونوگلوبولین، گلوکز، لاکتات، شمارش سلولی، سیتولوژی1). در CSF زرد رنگ، برای افتراق از پونکسیون تروماتیک، آنالیز اسپکتروفتومتری توصیه میشود1).
در پونکسیون کمری ممکن است «درای تاپ» (عدم توانایی در جمعآوری CSF) رخ دهد. انسداد کامل ناشی از تومور نخاعی، کاهش قابل توجه فشار CSF (کمتر از 1 سانتیمتر H₂O)، یا افزایش ویسکوزیته CSF از علل احتمالی هستند1).
در بیماران با شانت بطنی-صفاقی (VP shunt) موجود، آنالیز همزمان CSF شانت و CSF کمری برای تشخیص قطعی مفید است. در مورد گزارش شده توسط Fries و همکاران، تفاوت قابل توجهی بین پروتئین CSF کمری 938 mg/dL (حدود 20 برابر مقدار طبیعی) و پروتئین CSF شانت VP 70 mg/dL مشاهده شد که FS ناشی از تنگی کانال نخاعی گردنی را تأیید کرد2).
فشار باز CSF بیش از 25 سانتیمتر H₂O به عنوان افزایش غیرطبیعی در نظر گرفته میشود.
| اقلام آزمایش | CSF کمری (مورد Fries 2023) 2) | CSF شنت VP |
|---|---|---|
| پروتئین | 938 mg/dL | 70 mg/dL |
| آلبومین | ۷۲۴۰ میلیگرم در لیتر | ۴۲۱ میلیگرم در لیتر |
| گلبول سفید | ۴ در میکرولیتر | ۱ در میکرولیتر |
| لاکتات | 2.5 mmol/L | محدوده طبیعی |
تشخیص افتراقی از فشار خون بالای داخل جمجمه ایدیوپاتیک (IIH) مهم است. حتی اگر MRI و MRV مغز طبیعی باشند، احتمال FS ناشی از ضایعه نخاعی وجود دارد. همچنین باید از مننژیت، تومور نخاعی، آبسه اپیدورال نخاعی و سندرم گیلن-باره افتراق داده شود.
انسداد کامل CSF توسط توده نخاعی میتواند باعث درای تاپ شود1). در صورت شک به FS، باید فوراً MRI نخاعی انجام شود تا علت انسداد شناسایی گردد.
درمان قطعی بیماری زمینهای در اولویت است.
درمان ادم پاپی باید زود آغاز شود تا عملکرد بینایی حفظ شود. تأخیر در درمان میتواند آسیب غیرقابل برگشتی به بینایی وارد کند، بنابراین چشمپزشک باید خطر افزایش فشار داخل جمجمه را زود تشخیص داده و فوراً بیمار را به جراح مغز و اعصاب ارجاع دهد.
بر اساس مرور ۳۶ مورد توسط جاکوبز و همکاران 1)، پیامدها به شرح زیر است.
گزارش شده است که تأخیر در تشخیص به بهبودی ضعیف کمک میکند1).
در مرور ادبیات توسط Jacobs و همکاران، بهبودی کامل ۲۲٪، مرگ ۲۲٪ و عوارض باقیمانده ۱۴٪ گزارش شده است1). نوع بیماری زمینهای و سرعت تشخیص و درمان به طور قابل توجهی بر پیشآگهی تأثیر میگذارد. همچنین باید توجه داشت که ۳۶٪ موارد نتیجه نامشخص دارند.
دو مکانیسم پاتوفیزیولوژیک برای بروز FS پیشنهاد شده است1).
مکانیسم سروزی
نام دیگر: pseudo-FS (سندرم شبه فلوان)
زمینه: انسداد مکانیکی خالص CSF (مانند فتق دیسک بین مهرهای، تومور)
مکانیسم: کاهش فشار CSF در زیر محل فشار → اختلال در جذب CSF توسط پرزهای عنکبوتیه → رکود CSF → تراوش از وریدهای نرمشامه گشاد شده
یافتههای CSF: عدم وجود گلبول قرمز و هموگلوبین. افزایش فیبرین، فیبرینوژن و آلبومین
مکانیسم التهابی/همولیتیک
زمینه: التهاب مننژ/نخاع ناشی از عفونت، تومور یا ضربه
مکانیسم: خونریزی مویرگی + نشت محتویات عروقی → تبدیل هموگلوبین به بیلی روبین → زرد شدن CSF
عوامل اضافی: تخریب سد خونی-مغزی انتقال پروتئینهای التهابی را تسهیل میکند
یافتههای CSF: محصولات همولیز (بیلی روبین و متهموگلوبین) مشاهده میشود
ضربان دیواره شریانها که با ضربان قلب هماهنگ است، جریان ضربانی مایع مغزی-نخاعی را در فضاهای اطراف عروق مغزی به حرکت درمیآورد. تنگی نخاع یا فشار ناشی از تومور این جریان ضربانی را مختل میکند و باعث جدایی بین مایع مغزی-نخاعی طبیعی در بالای محل انسداد و مایع غیرطبیعی در پایین آن میشود2). همچنین اشاره شده است که تخلیه فعال حفره مایع مغزی-نخاعی کمری از طریق فعالیت عضلانی، وضعیت فشار پایین در زیر محل فشار را تشدید میکند1).
به دلیل کمپلکس مونومر فیبرین محلول یا غلظت بالای فیبرینوژن1). این که آیا افزایش پروتئین مایع مغزی-نخاعی تأثیر قابل توجهی بر ویسکوزیته آن دارد یا خیر، مورد بحث است و برخی دادهها نشان میدهند که در دمای بدن افزایش معنیداری در ویسکوزیته مشاهده نمیشود1).
در بیماران دارای شنت VP موجود، روش تشخیصی گزارش شده است که در آن CSF مشتق از شنت (بالای انسداد) و CSF حاصل از پونکسیون کمری (پایین انسداد) به طور همزمان جمعآوری و مقایسه میشوند.
Fries و همکاران (2023) این روش را در یک بیمار مبتلا به تنگی کانال نخاعی گردنی به کار بردند و با نشان دادن تفاوت بیش از 13 برابری بین پروتئین CSF کمری (938 mg/dL) و پروتئین CSF شنت VP (70 mg/dL)، FS را به طور قطعی تشخیص دادند2). در این مورد که افتراق از GBS دشوار بود، این تحلیل همزمان از نظر روششناسی اهمیت قابل توجهی دارد.
در تصاویر T2-weighted MRI نخاع، سیگنال CSF ممکن است در جلو و پشت محل انسداد تغییر کند (pseudo-Froin) و پتانسیل آن به عنوان کمک تشخیصی مورد بحث است. با این حال، مطالعات in vitro نشان دادهاند که غلظت پروتئین و شدت سیگنال MRI همبستگی مستقیم ندارند 1) و ماکرومولکولهای مشتق از غشای سلولی یا مواد پارامغناطیس ممکن است در تغییر سیگنال نقش داشته باشند. تشخیص FS تنها بر اساس یافتههای MRI در حال حاضر تثبیت نشده است.
تحقیقات در مورد دینامیک تفکیک پروتئین CSF در بالا و پایین انسداد (شامل ارزیابی کمی با اندازهگیری فشار) میتواند درک پاتوفیزیولوژیک گردش CSF را عمیقتر کرده و به توسعه شاخصهای تشخیصی آینده کمک کند 2). تعداد کم موارد FS خود مانعی برای مطالعات بزرگ است و جمعآوری موارد چندمرکزی چالش آینده است.
