La sindrome di Froin (FS) è una sindrome caratterizzata dalla seguente triade, secondaria a un’alterazione della circolazione del liquido cerebrospinale (CSF) a livello spinale.
Nel 1903, il neurologo francese Georges Froin (1874–1964) descrisse per la prima volta un CSF con xantocromia, ipercoagulabilità e linfocitosi in un paziente con meningite sifilitica sottoposto a puntura lombare1). Il termine xantocromia era stato introdotto nel 1902 da Millian e Chiray in un caso di emorragia subaracnoidea1). Nel 1924 Greenfield descrisse per primo la fisiopatologia, e nel 1936 Robinson e Miller dimostrarono in esperimenti animali che la compressione spinale poteva riprodurre reperti simili nel CSF1).
I dati epidemiologici sono estremamente limitati. Una revisione completa della letteratura dal 1903 al 2023 ha identificato solo 36 casi1), e l’incidenza e la prevalenza esatte sono sconosciute. Tra i casi riportati, l’80% sono uomini e l’età media è di 51 anni1).
Dalla prima segnalazione nel 1903 fino al 2023, una revisione della letteratura ha riportato solo 36 casi1), senza dati precisi su incidenza e prevalenza. L’80% dei casi segnalati sono uomini, con un’età media di 51 anni.
I sintomi della FS sono un misto di quelli della malattia di base e dell’ipertensione endocranica. Una revisione di 36 casi di Jacobs e collaboratori ha riportato le seguenti frequenze 1).
| Sintomo | Frequenza |
|---|---|
| Paralisi/paresi degli arti inferiori | 64% |
| Dolore dorsale | 38% |
| Disturbance della coscienza, confusione | 23% |
| Sciatica, cefalea, disturbi sensoriali | 17% ciascuno |
| Ritenzione urinaria/incontinenza | 14% |
| Disturbi visivi | 3% |
I sintomi oculari soggettivi sono causati dall’aumento della pressione intracranica.
Dal punto di vista oftalmologico si osservano i seguenti reperti.
I reperti sistemici dipendono dalla malattia di base e possono includere segni di compressione midollare (debolezza muscolare, disturbi sensoriali, alterazioni dei riflessi tendinei) e segni di irritazione meningea.
Le cause della FS sono varie e comprendono qualsiasi condizione che ostruisca la circolazione del CSF. Una revisione della letteratura di Jacobs et al. ha riportato la seguente classificazione 1).
Tumori (33%)
Ependimoma spinale: la causa tumorale più frequente
Mieloma multiplo: segnalati livelli di proteine nel CSF superiori a 1.500 mg/dL
Carcinomatosi meningea: melanoma maligno, neoplasie ematologiche, ecc.
Glioblastoma e metastasi di tumori solidi: ostruzione del CSF dovuta a disseminazione nel liquido cefalorachidiano
Cause meccaniche (27%)
Stenosi spinale degenerativa/ernia del disco: causa non maligna più comune
Trauma/lesione del midollo spinale: ematoma post-traumatico e formazione di cicatrici
Iatrogena: dopo biopsia stereotassica cerebrale, ecc.
Lipomatosi epidurale spinale/cisti dermoide: rare lesioni benigne
Infezione (27%)
Meningite tubercolare e morbo di Pott: ostruzione del liquido cerebrospinale dovuta a tubercolosi spinale
Tubercoloma del cono midollare: granuloma tubercolare intramidollare
Ascesso epidurale batterico: può avere un decorso acuto
Encefalite da virus varicella-zoster: causa rara
Infiammazione/vasi (ciascuno 6,5%)
Pachimeningite ipertrofica: ispessimento infiammatorio cronico della dura madre
Sarcoidosi neurologica: formazione di granulomi non caseosi
Emorragia subaracnoidea: i prodotti di emolisi causano la xantocromia del liquido cerebrospinale
Vasculite necrotizzante: rottura della barriera emato-encefalica dovuta a lesioni vascolari
Il livello di proteine nel liquido cerebrospinale varia a seconda della causa. Per cause infettive è di circa 75-500 mg/dL, mentre nell’ostruzione spinale è spesso superiore a 500 mg/dL, con una media riportata in letteratura di 2.800 mg/dL1). Le proteine normali nel liquido cerebrospinale sono 10-50 mg/dL1).
Nella revisione della letteratura, i tumori rappresentano il 33% dei casi, la causa più frequente, seguiti da cause meccaniche non maligne e infezioni, ciascuna al 27% 1). La patogenesi comune è l’ostruzione del flusso del CSF a livello spinale.
È l’esame più importante per la diagnosi di FS. Il CSF prelevato al di sotto del livello di ostruzione presenta la triade caratteristica (colorazione gialla, iperproteinorrachia, ipercoagulabilità).
Dopo la raccolta, eseguire immediatamente le analisi di routine: proteine, albumina, immunoglobuline, glucosio, lattato, conta cellulare, citologia 1). Nel liquido cerebrospinale (CSF) xantocromico, si raccomanda la spettrofotometria per differenziarlo da una puntura traumatica 1).
La puntura lombare può talvolta risultare in un “dry tap” (impossibilità di prelevare CSF). Le cause possibili includono ostruzione completa da tumore spinale, marcata riduzione della pressione del CSF (inferiore a 1 cmH₂O) o elevata viscosità del CSF 1).
Nei pazienti con derivazione ventricolo-peritoneale (shunt VP) preesistente, l’analisi parallela del CSF derivato dallo shunt e del CSF lombare è utile per la diagnosi definitiva. Nel caso riportato da Fries et al., è stata osservata una marcata dissociazione tra la proteina del CSF lombare (938 mg/dL, circa 20 volte il valore normale) e quella del CSF dello shunt VP (70 mg/dL), confermando la FS dovuta a stenosi del canale spinale cervicale 2).
La pressione di apertura del CSF è considerata anormalmente alta se supera i 25 cmH₂O.
| Parametro di esame | CSF lombare (caso Fries 2023) 2) | CSF da shunt VP |
|---|---|---|
| Proteine | 938 mg/dL | 70 mg/dL |
| Albumina | 7.240 mg/L | 421 mg/L |
| Globuli bianchi | 4/μL | 1/μL |
| Lattato | 2,5 mmol/L | Intervallo normale |
È importante la diagnosi differenziale con l’ipertensione intracranica idiopatica (IIH). Anche se la risonanza magnetica cerebrale e la venografia RM sono normali, è possibile una FS dovuta a lesioni del midollo spinale. Inoltre, è necessario differenziare da meningite, tumore spinale, ascesso epidurale spinale e sindrome di Guillain-Barré.
Un dry tap può verificarsi in caso di ostruzione completa del liquido cerebrospinale dovuta a una massa spinale 1). Si deve sospettare una FS ed eseguire prontamente una risonanza magnetica spinale per identificare la causa dell’ostruzione.
Il trattamento curativo della malattia di base è la massima priorità.
Il trattamento dell’edema papillare deve essere iniziato precocemente per preservare la funzione visiva. Se il trattamento viene ritardato, il danno visivo può diventare irreversibile, pertanto l’oculista deve riconoscere tempestivamente il rischio di aumento della pressione intracranica e inviare il paziente al neurochirurgo.
Secondo la revisione di 36 casi di Jacobs 1), gli esiti sono i seguenti.
È stato riportato che il ritardo nella diagnosi contribuisce a una scarsa guarigione1).
Nella revisione della letteratura di Jacobs et al., è stato riportato: guarigione completa 22%, morte 22%, sequele residue 14%1). Il tipo di malattia di base e la tempestività della diagnosi e del trattamento influenzano notevolmente la prognosi. È necessario notare che la percentuale di casi con esito sconosciuto è elevata, pari al 36%.
Per l’insorgenza della FS sono stati proposti due meccanismi fisiopatologici1).
Meccanismo sieroso
Altro nome: pseudo-FS (pseudosindrome di Froin)
Base: pura ostruzione meccanica del CSF (ernia del disco, tumore, ecc.)
Meccanismo: al di sotto della compressione, la pressione del CSF diminuisce → l’assorbimento del CSF da parte dei villi aracnoidei è inibito → ristagno del CSF → trasudazione dalle vene piali dilatate
Reperti del CSF: assenza di globuli rossi ed emoglobina. Aumento di fibrina, fibrinogeno e albumina
Meccanismo infiammatorio/emolitico
Base: Infiammazione delle meningi/midollo spinale dovuta a infezione, tumore o trauma
Meccanismo: Emorragia capillare + fuoriuscita del contenuto vascolare → conversione dell’emoglobina in bilirubina → colorazione gialla del liquido cerebrospinale
Fattore aggiuntivo: La rottura della barriera emato-encefalica favorisce il passaggio di proteine infiammatorie
Reperti del liquido cerebrospinale: Presenza di prodotti di emolisi (bilirubina e metaemoglobina)
La pulsazione della parete arteriosa sincronizzata con il battito cardiaco genera un flusso pulsatile del CSF nello spazio perivascolare cerebrale. La compressione dovuta a stenosi spinale o tumori ostacola questo flusso pulsatile, causando una dissociazione tra CSF normale a monte dell’ostruzione e CSF anomalo a valle2). È stato anche osservato che lo svuotamento attivo dello spazio del CSF lombare tramite movimento muscolare aggrava ulteriormente lo stato di bassa pressione a valle della compressione1).
Dovuto al complesso solubile di monomeri di fibrina o ad un’alta concentrazione di fibrinogeno1). Se l’aumento delle proteine nel CSF influisca significativamente sulla viscosità del CSF è dibattuto; alcuni dati indicano che non si osserva un aumento significativo della viscosità a temperatura corporea1).
In pazienti con uno shunt VP esistente, è stata riportata una tecnica diagnostica che prevede il prelievo simultaneo di CSF derivato dallo shunt (a monte dell’ostruzione) e CSF tramite puntura lombare (a valle dell’ostruzione) per il confronto.
Fries et al. (2023) hanno applicato questa tecnica a un paziente con stenosi del canale spinale cervicale, dimostrando una dissociazione di oltre 13 volte tra la proteina del CSF lombare (938 mg/dL) e quella del CSF da shunt VP (70 mg/dL), confermando così la diagnosi di FS2). In questo caso, in cui la differenziazione dalla GBS era difficile, l’analisi parallela ha avuto un’importanza metodologica significativa nel determinare la diagnosi.
Nelle immagini RM T2-pesate della colonna vertebrale, il segnale del CSF può cambiare prima e dopo l’ostruzione (pseudo-Froin), e si discute la possibilità di utilizzarlo come ausilio diagnostico. Tuttavia, studi in vitro mostrano che la concentrazione proteica e l’intensità del segnale RM non sono direttamente correlate 1), suggerendo che macromolecole derivate dalle membrane cellulari o sostanze paramagnetiche possano contribuire alle variazioni del segnale. La diagnosi di FS basata solo sui reperti RM non è ancora consolidata.
La ricerca sulla dinamica della dissociazione proteica del CSF sopra e sotto l’ostruzione (inclusa la valutazione quantitativa della pressione) potrebbe approfondire la comprensione fisiopatologica della circolazione del CSF e contribuire allo sviluppo di futuri indicatori diagnostici 2). Lo scarso numero di casi di FS rappresenta un ostacolo per studi su larga scala, e la raccolta di casi multicentrici è una sfida futura.
