Sindrom Froin (Froin syndrome; FS) adalah sindrom yang terjadi sekunder akibat gangguan sirkulasi cairan serebrospinal (CSF) di tingkat medula spinalis, dan menunjukkan trias berikut.
Pada tahun 1903, ahli saraf Perancis Georges Froin (1874–1964) pertama kali mendeskripsikan CSF berwarna kuning, hiperkoagulabilitas, dan limfositosis pada pasien meningitis sifilis melalui pungsi lumbal1). Istilah xanthochromia sendiri pertama kali dikemukakan oleh Millian dan Chiray pada tahun 1902 pada kasus perdarahan subarachnoid1). Pada tahun 1924, Greenfield pertama kali mendeskripsikan patofisiologi, dan pada tahun 1936 Robinson dan Miller menunjukkan dalam percobaan hewan bahwa kompresi medula spinalis dapat menghasilkan temuan CSF yang serupa1).
Data epidemiologi sangat terbatas. Tinjauan literatur komprehensif dari tahun 1903 hingga 2023 hanya mencatat 36 kasus1), sehingga angka kejadian dan prevalensi yang tepat tidak diketahui. Proporsi pria dalam kasus yang dilaporkan adalah 80%, dengan usia rata-rata 51 tahun1).
Sejak laporan pertama pada tahun 1903 hingga 2023, hanya 36 kasus yang tercatat dalam tinjauan literatur1), tanpa data pasti mengenai angka kejadian atau prevalensi. 80% kasus adalah pria dengan usia rata-rata 51 tahun.
Gejala FS merupakan campuran dari penyakit dasar dan peningkatan tekanan intrakranial. Dalam tinjauan 36 kasus oleh Jacobs dkk., frekuensi berikut dilaporkan 1).
| Gejala | Frekuensi |
|---|---|
| Paraparesis atau paraplegia | 64% |
| Nyeri punggung | 38% |
| Gangguan kesadaran/kebingungan | 23% |
| Nyeri saraf skiatik/sakit kepala/gangguan sensorik | Masing-masing 17% |
| Retensi urin dan inkontinensia | 14% |
| Gangguan penglihatan | 3% |
Gejala subjektif oftalmologis disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial.
Secara oftalmologis, ditemukan temuan-temuan berikut.
Temuan sistemik tergantung pada penyakit dasar, meliputi tanda kompresi medula spinalis (kelemahan otot, gangguan sensorik, kelainan refleks tendon) dan tanda iritasi meningeal.
Penyebab FS beragam, yaitu kondisi apa pun yang menyumbat sirkulasi CSF. Tinjauan literatur oleh Jacobs dkk. melaporkan klasifikasi berikut 1).
Tumor (33%)
Ependimoma medula spinalis: Penyebab tumor paling sering
Multiple myeloma: Dilaporkan protein CSF >1.500 mg/dL
Karsinomatosis meningeal: Melanoma maligna, keganasan hematologis, dll.
Glioblastoma dan metastasis tumor padat: Obstruksi CSF akibat penyebaran CSF
Penyebab mekanis (27%)
Degeneratif stenosis spinal dan hernia diskus: Penyebab non-ganas paling umum
Trauma dan cedera medula spinalis: Pembentukan hematoma/jaringan parut pasca trauma
Iatrogenik: Setelah biopsi stereotaktik otak, dll.
Lipomatosis epidural spinal dan kista dermoid: Lesi jinak yang jarang
Infeksi (27%)
Meningitis tuberkulosis dan penyakit Pott: Obstruksi CSF akibat tuberkulosis spinal
Tuberkuloma konus medularis: Granuloma tuberkulosis intrameduler
Abses epidural bakterial: Dapat memiliki perjalanan akut
Ensefalitis virus varicella-zoster: Penyebab yang jarang
Inflamasi dan vaskular (masing-masing 6,5%)
Pachymeningitis hipertrofik: Penebalan inflamasi kronis pada duramater
Sarkoidosis saraf: Pembentukan granuloma non-kaseosa
Perdarahan subarachnoid: Produk hemolisis menyebabkan likuor serebrospinal menjadi kuning
Vaskulitis nekrotikans: Kerusakan sawar likuor serebrospinal akibat lesi vaskular
Kadar protein CSF bervariasi tergantung penyebab. Pada penyebab infeksi, sekitar 75–500 mg/dL; pada obstruksi medula spinalis, sering ≥500 mg/dL, dengan rata-rata literatur mencapai 2.800 mg/dL1). Protein CSF normal adalah 10–50 mg/dL1).
Dalam tinjauan literatur, tumor merupakan penyebab tersering (33%), diikuti oleh penyebab mekanis non-ganas dan infeksi (masing-masing 27%)1). Patofisiologi umum adalah obstruksi jalur CSF di medula spinalis.
Ini adalah tes terpenting untuk diagnosis FS. Triad khas (xantokromia, protein tinggi, hiperkoagulabilitas) ditemukan pada CSF yang diambil dari bawah tingkat obstruksi.
Analisis rutin segera dilakukan setelah pengambilan: protein, albumin, imunoglobulin, glukosa, laktat, jumlah sel, sitologi1). Pada CSF xantokromik, spektrofotometri direkomendasikan untuk membedakan dari pungsi traumatik1).
Pungsi lumbal kadang menghasilkan “dry tap” (CSF tidak dapat diambil). Penyebabnya dapat berupa obstruksi total oleh tumor medula spinalis, penurunan tekanan CSF yang nyata (<1 cmH₂O), atau viskositas CSF yang tinggi1).
Pada pasien dengan shunt ventrikuloperitoneal (VP shunt) yang sudah ada, analisis paralel CSF dari shunt dan CSF lumbal berguna untuk konfirmasi diagnosis. Dalam kasus yang dilaporkan oleh Fries dkk., protein CSF lumbal 938 mg/dL (sekitar 20 kali normal) sedangkan protein CSF VP shunt 70 mg/dL, menunjukkan disosiasi yang jelas, memastikan FS akibat stenosis kanalis spinalis servikal2).
Tekanan CSF terbuka >25 cmH₂O dianggap abnormal tinggi.
| Item pemeriksaan | CSF lumbal (kasus Fries 2023) 2) | CSF shunt VP |
|---|---|---|
| Protein | 938 mg/dL | 70 mg/dL |
| Albumin | 7.240 mg/L | 421 mg/L |
| Sel darah putih | 4/μL | 1/μL |
| Laktat | 2,5 mmol/L | Kisaran normal |
Penting untuk membedakan antara Sindrom Foster Kennedy (FS) dan hipertensi intrakranial idiopatik (IIH). Meskipun MRI kepala dan MRV normal, FS dapat disebabkan oleh lesi medula spinalis. Selain itu, perlu dibedakan dengan meningitis, tumor medula spinalis, abses epidural spinal, dan sindrom Guillain-Barré.
Dry tap dapat terjadi akibat obstruksi total CSF oleh tumor spinal 1). Curigai sindrom cauda equina dan segera lakukan MRI tulang belakang untuk mengidentifikasi penyebab obstruksi.
Pengobatan definitif penyakit yang mendasari adalah prioritas utama.
Pengobatan untuk papiledema, inisiasi dini adalah kunci untuk mempertahankan fungsi penglihatan. Jika pengobatan tertunda, gangguan penglihatan menjadi ireversibel, sehingga dokter mata harus mendeteksi risiko peningkatan tekanan intrakranial sejak dini dan segera merujuk ke bedah saraf.
Menurut tinjauan Jacobs terhadap 36 kasus 1), hasilnya adalah sebagai berikut:
Keterlambatan diagnosis dilaporkan berkontribusi pada pemulihan yang buruk 1).
Dalam tinjauan literatur oleh Jacobs dkk., dilaporkan pemulihan total 22%, kematian 22%, dan sisa gejala 14% 1). Jenis penyakit dasar serta kecepatan diagnosis dan pengobatan sangat memengaruhi prognosis. Perlu dicatat juga bahwa kasus dengan hasil yang tidak diketahui mencapai 36%.
Dua mekanisme patofisiologis telah diusulkan untuk terjadinya FS 1).
Mekanisme Serosa
Nama lain: pseudo-FS (sindrom Frohan palsu)
Dasar: Obstruksi CSF mekanis murni (misalnya hernia diskus, tumor)
Mekanisme: Penurunan tekanan medula spinalis di bawah area kompresi → penghambatan absorpsi CSF oleh vilus araknoid → stagnasi CSF → transudasi dari vena pial yang melebar
Temuan CSF: Tidak ditemukan eritrosit atau hemoglobin. Peningkatan fibrin, fibrinogen, dan albumin
Mekanisme Inflamasi/Hemolitik
Dasar: Inflamasi meninges/medula spinalis akibat infeksi, tumor, atau trauma
Mekanisme: Perdarahan kapiler + kebocoran isi intravaskular → konversi hemoglobin menjadi bilirubin → perubahan warna CSF menjadi kuning
Faktor tambahan: Penghancuran sawar darah-otak memfasilitasi migrasi protein inflamasi
Temuan CSF: Terdapat produk hemolisis (bilirubin dan methemoglobin)
Denyut dinding arteri yang sinkron dengan detak jantung mendorong aliran CSF berdenyut di ruang perivaskular serebral. Stenosis tulang belakang atau kompresi tumor menghambat aliran berdenyut ini, menyebabkan disosiasi antara CSF normal di atas obstruksi dan CSF abnormal di bawahnya 2). Pengeluaran aktif rongga CSF lumbal oleh gerakan otot juga disebutkan memperburuk keadaan tekanan rendah di bawah kompresi 1).
Karena kompleks monomer fibrin terlarut atau konsentrasi fibrinogen tinggi 1). Ada perdebatan apakah peningkatan protein CSF secara signifikan mempengaruhi viskositasnya, dan beberapa data menunjukkan tidak ada peningkatan viskositas yang signifikan pada suhu tubuh 1).
Pada pasien dengan shunt VP yang sudah ada, telah dilaporkan metode diagnostik dengan mengambil dan membandingkan CSF dari shunt (di atas obstruksi) dan CSF dari pungsi lumbal (di bawah obstruksi) secara bersamaan.
Fries dkk. (2023) menerapkan metode ini pada pasien stenosis kanal tulang belakang servikal, dan menegakkan diagnosis Froin syndrome dengan menunjukkan disosiasi lebih dari 13 kali lipat antara protein CSF lumbal 938 mg/dL dan protein CSF dari VP shunt 70 mg/dL 2). Pada kasus ini yang sulit dibedakan dari GBS, analisis paralel ini memiliki signifikansi metodologis yang penting dalam memastikan diagnosis.
Pada MRI tulang belakang sekuens T2-weighted, sinyal CSF dapat berubah sebelum dan sesudah lokasi obstruksi (pseudo-Froin), sehingga potensinya sebagai alat bantu diagnosis sedang dibahas. Namun, studi in vitro menunjukkan bahwa konsentrasi protein dan intensitas sinyal MRI tidak berkorelasi langsung 1), dan diduga molekul besar dari membran sel atau zat paramagnetik berkontribusi terhadap perubahan sinyal. Diagnosis Froin syndrome hanya berdasarkan temuan MRI belum mapan saat ini.
Penelitian tentang dinamika disosiasi protein CSF di atas dan di bawah obstruksi (termasuk evaluasi kuantitatif dengan pengukuran tekanan) dapat memperdalam pemahaman patofisiologi sirkulasi CSF dan berkontribusi pada pengembangan indikator diagnostik di masa depan 2). Jumlah kasus Froin syndrome yang sedikit menjadi hambatan untuk studi skala besar, dan akumulasi kasus multisenter merupakan tantangan ke depan.
