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神經眼科

弗羅因症候群

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是弗羅因症候群？

Section titled “1. 什麼是弗羅因症候群？”

弗羅因症候群（Froin syndrome; FS）是繼發於脊髓層級腦脊髓液（CSF）循環障礙，表現為以下三聯徵的症候群：

  • 黃變（xanthochromia）：CSF呈黃色至橙色
  • 高蛋白血症（hyperproteinorachia）：CSF蛋白顯著升高
  • 高凝血狀態（hypercoagulability）：腦脊髓液凝固傾向增加

1903年，法國神經內科醫師Georges Froin（1874–1964）首次描述一名梅毒性腦膜炎患者腰椎穿刺時腦脊髓液呈現黃色、高凝血狀態及淋巴球增多1)。黃色變一詞本身是1902年由Millian和Chiray在蜘蛛膜下腔出血病例中提出的1)。1924年，Greenfield首次描述其病理生理學，1936年Robinson和Miller透過動物實驗證明脊髓壓迫後可再現類似的腦脊髓液表現1)。

流行病學數據極為有限。從1903年到2023年的全面文獻回顧僅記錄了36例1)，確切的發生率和盛行率仍不清楚。報告病例中男性佔80%，平均年齡51歲1)。

Q 弗羅因症候群有多罕見？
A

自1903年首次報告以來，截至2023年文獻中僅報導了36例1)，沒有關於發生率或盛行率的精確數據。報告病例中80%為男性，平均年齡51歲。

2. 主要症狀與臨床發現

Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

FS的症狀由基礎疾病和顱內壓增高引起的症狀混合而成。Jacobs等人對36例病例的綜述報告了以下頻率1)。

症狀頻率
下肢癱瘓或輕癱64%
背痛38%
意識障礙/混亂23%
坐骨神經痛/頭痛/感覺障礙各17%
尿滯留/失禁14%
視力障礙3%

眼科自覺症狀由顱內壓升高引起。

  • 一過性視覺障礙（transient visual obscurations）：體位改變時發生的暫時性視力下降。
  • 水平複視：外展神經麻痺引起的雙眼複視
  • 視野缺損：隨視乳頭水腫進展而出現
  • 頭痛：體位改變時加重的搏動性、持續性頭痛
  • 噁心、嘔吐、搏動性耳鳴：顱內壓升高引起的伴隨症狀

臨床所見

Section titled “臨床所見”

眼科方面可見以下所見。

  • 視神經乳頭水腫（papilledema）：繼發於腦脊液蛋白升高及顱內壓升高的最重要徵象
  • 外展神經（第六對腦神經）麻痺：顱內壓升高引起的非局部性麻痺
  • 視神經萎縮：慢性或治療延遲病例中，乳頭水腫瘢痕化所致

全身表現取決於基礎疾病，可能出現脊髓壓迫徵（肌力減弱、感覺障礙、肌腱反射異常）及腦膜刺激徵。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

FS的原因多樣，只要是阻塞腦脊液循環的病變皆可能引起。Jacobs等人的文獻回顧報告了以下分類1)。

腫瘤（33%）

脊髓室管膜瘤：最常見的腫瘤性原因

多發性骨髓瘤：有報告CSF蛋白超過1,500 mg/dL

腦膜癌病：惡性黑色素瘤、血液惡性腫瘤等

膠質母細胞瘤和實體腫瘤轉移：CSF播散導致CSF阻塞

機械性原因（27%）

退化性椎管狹窄/椎間盤突出：最常見的非惡性原因

外傷/脊髓損傷：外傷後血腫和疤痕形成

醫源性：如立體定位腦切片後

脊髓硬膜外脂肪增多症/皮樣囊腫：罕見的良性病變

感染（27%）

結核性腦膜炎/波特氏病：脊椎結核引起的腦脊髓液阻塞

脊髓圓錐結核瘤：脊髓內結核性肉芽腫

細菌性硬膜外膿瘍：可能呈急性病程

水痘帶狀皰疹病毒腦炎：罕見原因

發炎/血管（各6.5%）

肥厚性硬腦膜炎：硬腦膜的慢性發炎性增厚

神經類肉瘤病：非乾酪性肉芽腫形成

蜘蛛膜下腔出血：溶血產物導致腦脊髓液黃變

壞死性血管炎：血管病變導致腦脊髓液屏障破壞

腦脊髓液蛋白值因病因而異。感染性原因通常為75–500 mg/dL，脊髓阻塞時常超過500 mg/dL，文獻上平均值可達2,800 mg/dL1)。正常腦脊髓液蛋白為10–50 mg/dL1)。

Q 弗羅因症候群最常見的原因是什麼？
A

文獻回顧顯示腫瘤佔33%（最常見），非惡性機械性原因和感染各佔27%1)。脊髓腦脊髓液通道阻塞是共同的致病機轉。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

腰椎穿刺

Section titled “腰椎穿刺”

這是診斷FS最重要的檢查。在阻塞水平以下採集的腦脊液中可觀察到特徵性三聯徵（黃變、高蛋白、高凝固性）。

採集後應立即進行常規分析：蛋白質、白蛋白、免疫球蛋白、葡萄糖、乳酸、細胞計數和細胞學檢查1)。對於黃變的腦脊液，建議使用分光光度法以與外傷性穿刺鑑別1)。

腰椎穿刺時可能出現「乾抽」（無法採集腦脊液）。可能的原因包括脊髓腫塊引起的完全阻塞、腦脊液壓力顯著降低（低於1 cmH₂O）或腦脊液黏度過高1)。

對於已有腦室腹腔分流（VP分流）的患者，同時分析分流來源的腦脊液和腰椎腦脊液有助於確診。Fries等人報告的病例中，腰椎腦脊液蛋白為938 mg/dL（約為正常值的20倍），而VP分流腦脊液蛋白為70 mg/dL，這種顯著差異證實了由頸椎椎管狹窄引起的FS2)。

腦脊液開放壓超過25 cmH₂O視為異常升高。

檢查項目腰椎CSF（Fries 2023病例）2)VP分流CSF
蛋白質938 mg/dL70 mg/dL
白蛋白7,240 mg/L421 mg/L
白血球4/μL1/μL
乳酸2.5 mmol/L正常範圍

影像學檢查

Section titled “影像學檢查”
  • 脊椎MRI：當腦脊髓液蛋白質升高或乾抽時立即進行，以確定阻塞原因。T2加權影像可能顯示阻塞上下方的腦脊髓液訊號變化（假性Froin徵），但並非一致1)
  • 頭部MRI和MR靜脈造影（MRV）：用於排除靜脈竇血栓形成和顱內佔位性病變

眼科檢查

Section titled “眼科檢查”
  • 檢眼鏡檢查：確認視乳頭水腫。對早期發現最重要。
  • 螢光眼底血管攝影：確認視乳頭染料滲漏，評估視乳頭水腫程度。
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：用於定量評估視網膜神經纖維層厚度。
  • Humphrey視野計：檢測和追蹤視野缺損。
  • 複視檢查：客觀評估外展神經麻痺。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

與特發性顱內壓增高（IIH）的鑑別很重要。即使頭部MRI/MRV正常，仍可能存在由脊髓病變引起的FS。此外，需與腦膜炎、脊髓腫瘤、脊髓硬膜外膿瘍、格林-巴利症候群進行鑑別。

Q 腰椎穿刺出現「乾抽」時，應懷疑什麼？
A

脊髓腫塊等引起的CSF完全阻塞可能導致乾抽1)。應懷疑FS，並立即進行脊椎MRI以確定阻塞原因。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

基本方針

Section titled “基本方針”

基礎疾病的根治性治療為最優先事項。

  • 感染性原因：根據致病菌給予抗菌藥物（結核用抗結核藥，細菌性膿瘍用美羅培南等）
  • 發炎性原因：類固醇（肥厚性硬膜炎、神經結節病等）
  • 腫瘤性原因：手術切除、化療、放療
  • 機械性原因：手術減壓、椎間盤切除術

顱內壓升高的管理

Section titled “顱內壓升高的管理”

視乳頭水腫的治療應盡早開始，這是保護視功能的關鍵。治療延遲會導致視功能不可逆損傷，因此眼科醫師應及早察覺顱內壓升高的風險，並迅速轉診至神經外科。

藥物治療

Section titled “藥物治療”
  • 乙醯唑胺（Diamox）：抑制腦脊液生成的第一線藥物（仿單外使用）
  • 甘露醇：用於急性期降低顱內壓

外科治療

Section titled “外科治療”
  • 腦室腹腔分流術（VP分流術）：針對慢性腦脊液過度生成或阻塞的根本性治療
  • 腰椎腹腔分流術：適用於腰椎層級無腦脊髓液阻塞的情況
  • 腦室外引流（EVD）：急性顱內壓升高的緊急處理
  • 視神經鞘開窗術（ONSF）：針對視乳頭水腫保護視功能的眼科手術介入

預後

Section titled “預後”

根據Jacobs等人對36例病例的回顧1)，結果如下。

  • 完全康復：22%
  • 因原發病死亡：22%
  • 遺留嚴重後遺症：14%
  • 結果未知：36%

據報導，診斷延遲會導致恢復不良1)。

Q 弗羅因症候群的預後如何？
A

Jacobs等人的文獻回顧報告，完全恢復22%、死亡22%、後遺症殘留14%1)。基礎疾病的種類以及診斷和治療的及時性對預後有很大影響。此外，需注意有36%的病例轉歸不明。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

FS的發病有兩種病理生理學機制被提出1)。

漿液性機制

別名：假性弗羅因症候群（pseudo-FS）

基礎：純機械性CSF阻塞（如椎間盤突出、腫瘤）

機轉：壓迫部位下方髓壓降低→蜘蛛膜絨毛對CSF的吸收受阻→CSF停滯→擴張的軟膜靜脈滲出

CSF所見：無紅血球和血紅素。纖維蛋白、纖維蛋白原和白蛋白升高

發炎/溶血機轉

基礎：感染、腫瘤或外傷引起的腦膜/脊髓發炎

機轉：微血管出血+血管內容物漏出→血紅素轉化為膽紅素→CSF變黃

附加因素：血腦屏障破壞促進發炎蛋白的遷移

腦脊髓液所見：可見溶血產物（膽紅素、變性血紅素）

腦脊髓液循環障礙的機制

Section titled “腦脊髓液循環障礙的機制”

與心跳同步的動脈壁搏動驅動腦血管周圍腔的腦脊髓液搏動流。脊髓狹窄或腫瘤壓迫會阻礙此搏動流，導致阻塞上方腦脊髓液正常、下方異常的分離現象2)。也有指出，肌肉運動引起的腰部腦脊髓液腔主動排出進一步加劇了壓迫下方的低壓狀態1)。

高凝血狀態的機制

Section titled “高凝血狀態的機制”

由於可溶性纖維蛋白單體複合物或高纖維蛋白原濃度1)。腦脊髓液蛋白升高是否顯著影響腦脊髓液黏度存在爭議，有數據顯示在體溫下未觀察到明顯的黏度增加1)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

透過VP分流管與腰椎CSF的並行分析確診

Section titled “透過VP分流管與腰椎CSF的並行分析確診”

對於已有VP分流管的患者，有報告提出一種診斷方法，即同時採集分流管來源的CSF（阻塞上方）和腰椎穿刺CSF（阻塞下方）進行比較。

Fries等人（2023）將此方法應用於一名頸椎椎管狹窄症患者，透過顯示腰椎CSF蛋白938 mg/dL與VP分流CSF蛋白70 mg/dL之間超過13倍的解離，確診了FS 2)。在本例難以與GBS鑑別的病例中，這種平行分析確定了診斷，具有重要的方法論意義。

MRI上CSF訊號變化的解讀

Section titled “MRI上CSF訊號變化的解讀”

脊椎T2加權MRI上，阻塞前後CSF訊號可能發生變化（假性Froin徵），其作為診斷輔助手段的可能性正在討論中。然而，體外研究表明，蛋白質濃度與MRI訊號強度並不直接相關1)，提示細胞膜衍生的大分子或順磁性物質可能對訊號變化有貢獻。僅憑MRI表現診斷FS目前尚未確立。

CSF循環動力學的闡明

Section titled “CSF循環動力學的闡明”

關於阻塞上下CSF蛋白解離動力學（包括壓力測量的定量評估）的研究可能加深對CSF循環病理生理學的理解，並有助於未來診斷指標的開發2)。FS本身病例數較少是大規模研究的障礙，多中心病例累積是未來的挑戰。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Jacobs L, Delsaut B, Lamartine S, Monteiro M, et al. Froin’s Syndrome: A Comprehensive Review of the Literature and the Addition of Two New Cases. Neurol Int. 2024;16:1112-1121.
  2. Fries FL, Kleiser B, Schwarz P, et al. Diagnosis of Froin’s Syndrome by Parallel Analysis of Ventriculoperitoneal Shunt and Lumbar Cerebrospinal Fluid in a Patient with Cervical Spinal Stenosis. J Clin Med. 2023;12:5012.
  3. Decramer T, Wouters A, Kiekens C, Theys T. Froin Syndrome After Spinal Cord Injury. World Neurosurg. 2019;127:490-491. PMID: 31048043.

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