Froin sendromu (FS), spinal düzeyde beyin omurilik sıvısı (BOS) dolaşım bozukluğuna sekonder olarak gelişen ve aşağıdaki üçlü belirti ile karakterize bir sendromdur.
1903’te Fransız nörolog Georges Froin (1874–1964), sifilitik menenjitli bir hastada lomber ponksiyonla ksantokromi, hiperkoagülabilite ve lenfositoz gösteren BOS’u ilk kez tanımladı1). Ksantokromi terimi ise 1902’de Millian ve Chiray tarafından subaraknoid kanama olgusunda önerilmiştir1). 1924’te Greenfield patofizyolojiyi ilk kez tanımladı ve 1936’da Robinson ile Miller, hayvan deneylerinde spinal kord basısı sonrası benzer BOS bulgularının tekrarlanabileceğini gösterdi1).
Epidemiyolojik veriler oldukça sınırlıdır. 1903’ten 2023’e kadar yapılan kapsamlı literatür taramasında yalnızca 36 vaka tanımlanmıştır1); kesin insidans ve prevalans bilinmemektedir. Bildirilen vakaların %80’i erkek olup ortalama yaş 51’dir1).
1903’teki ilk rapordan 2023’e kadar literatür taramasında bildirilen vaka sayısı 36 ile sınırlıdır1); insidans ve prevalansa dair kesin veri yoktur. Bildirilen vakaların %80’i erkek olup ortalama yaş 51’dir.
FS semptomları, altta yatan hastalık ve artmış kafa içi basıncına bağlı bulguların bir karışımıdır. Jacobs ve arkadaşlarının 36 vaka üzerinde yaptığı bir incelemede aşağıdaki sıklıklar bildirilmiştir1).
| Semptom | Sıklık |
|---|---|
| Bacak felci veya kısmi felç | %64 |
| Sırt ağrısı | %38 |
| Bilinç bozukluğu, konfüzyon | %23 |
| Siyatik sinir ağrısı, baş ağrısı, duyu bozukluğu | Her biri %17 |
| İdrar retansiyonu ve inkontinans | %14 |
| Görme bozukluğu | %3 |
Oftalmolojik subjektif semptomlar, kafa içi basınç artışına bağlıdır.
Oftalmolojik olarak aşağıdaki bulgular gözlenir.
Sistemik bulgular altta yatan hastalığa bağlıdır; spinal kord basısı bulguları (kas güçsüzlüğü, duyu kusuru, tendon refleks anormallikleri) ve meninks irritasyon bulguları görülebilir.
FS’nin nedenleri, BOS dolaşımını tıkayan herhangi bir durum olabilir. Jacobs ve arkadaşlarının literatür taramasında aşağıdaki sınıflama bildirilmiştir 1).
Tümör (%33)
Spinal ependimom: En sık görülen tümöral neden
Multipl miyelom: BOS proteini >1.500 mg/dL bildirilmiştir
Meningeal karsinomatozis: Malign melanom, hematolojik maligniteler vb.
Glioblastoma ve katı tümör metastazı: BOS yayılımına bağlı BOS tıkanıklığı
Mekanik nedenler (%27)
Dejeneratif spinal stenoz ve disk hernisi: En sık görülen malign olmayan neden
Travma ve omurilik yaralanması: Travma sonrası hematom ve skar oluşumu
İyatrojenik: Stereotaktik beyin biyopsisi sonrası gibi
Spinal epidural lipomatozis ve dermoid kist: Nadir görülen benign lezyonlar
Enfeksiyon (%27)
Tüberküloz menenjit ve Pott hastalığı: Spinal tüberküloza bağlı BOS tıkanıklığı
Konus medullaris tüberkülomu: İntramedüller tüberküloz granülomu
Bakteriyel epidural apse: Akut seyir gösterebilir
Suçiçeği zona virüsü ensefaliti: Nadir bir neden
Enflamasyon ve damarlar (her biri %6,5)
Hipertrofik pakimenenjit: Dura materin kronik inflamatuvar kalınlaşması
Nörosarkoidoz: Non-kazeifiye granülom oluşumu
Subaraknoid kanama: Hemoliz ürünleri BOS’ta ksantokromiye neden olur
Nekrotizan vaskülit: Damar lezyonlarına bağlı BOS bariyerinin bozulması
BOS protein düzeyi nedene göre değişir. Enfeksiyöz nedenlerde 75-500 mg/dL, spinal tıkanıklıkta ise genellikle 500 mg/dL’nin üzerindedir ve literatürde ortalama değer 2.800 mg/dL’ye ulaşır1). Normal BOS proteini 10-50 mg/dL’dir1).
Literatür incelemesinde tümör %33 ile en sık neden olup, onu sırasıyla %27 ile malign olmayan mekanik nedenler ve enfeksiyon takip etmektedir1). Omurilikte BOS akış yolunu tıkayan durumlar ortak patogenezi oluşturur.
FS tanısında en önemli testtir. Tıkanıklık seviyesinin altından alınan BOS’ta karakteristik üçlü bulgu (sarı renk değişikliği, yüksek protein, aşırı pıhtılaşma) görülür.
Alındıktan hemen sonra rutin analiz yapılır: protein, albümin, immünoglobulin, glukoz, laktat, hücre sayısı, sitoloji 1). Sarı renkli BOS’ta, travmatik ponksiyondan ayırt etmek için spektrofotometrik analiz önerilir 1).
Lomber ponksiyonda “kuru iğne” (BOS alınamaması) görülebilir. Spinal kitleye bağlı tam tıkanıklık, BOS basıncında belirgin düşüş (1 cmH₂O’nun altı) veya BOS viskozitesinin yüksek olması neden olarak düşünülür 1).
Mevcut ventriküloperitoneal şantı (VP şantı) olan hastalarda, şant kaynaklı BOS ile lomber BOS’un paralel analizi tanıyı doğrulamada faydalıdır. Fries ve arkadaşlarının bildirdiği bir vakada, lomber BOS proteini 938 mg/dL (normalin yaklaşık 20 katı) iken VP şant BOS proteini 70 mg/dL olarak belirgin bir ayrışma gözlenmiş ve servikal spinal stenozuna bağlı FS doğrulanmıştır 2).
BOS açılma basıncı 25 cmH₂O’nun üzerinde anormal derecede yüksek kabul edilir.
| Test parametresi | Lomber BOS (Fries 2023 vakası) 2) | VP şant BOS |
|---|---|---|
| Protein | 938 mg/dL | 70 mg/dL |
| Albümin | 7.240 mg/L | 421 mg/L |
| Beyaz kan hücresi | 4/μL | 1/μL |
| Laktat | 2.5 mmol/L | Normal aralık |
İdiyopatik intrakraniyal hipertansiyon (IIH) ile ayırıcı tanı önemlidir. Kafa MRG ve MRV normal olsa bile spinal kord lezyonuna bağlı FS olasılığı vardır. Ayrıca menenjit, spinal kord tümörü, spinal epidural apse ve Guillain-Barré sendromu ile ayırıcı tanı yapılmalıdır.
Spinal kitle gibi nedenlerle BOS’un tam tıkanması kuru iğneye yol açabilir1). FS düşünülmeli ve hızla spinal MRG yapılarak tıkanma nedeni belirlenmelidir.
Altta yatan hastalığın kesin tedavisi önceliklidir.
Papilödem tedavisinde erken başlangıç, görme fonksiyonunun korunmasında anahtardır. Tedavi gecikirse görme bozukluğu geri dönüşümsüz hale gelebileceğinden, göz doktoru erken dönemde kafa içi basınç artışı riskini fark etmeli ve hızla beyin cerrahisine yönlendirmelidir.
Jacobs ve arkadaşlarının 36 vaka incelemesine göre 1), sonuçlar aşağıdaki gibidir.
Tanıdaki gecikmenin kötü iyileşmeye katkıda bulunduğu bildirilmiştir1).
Jacobs ve arkadaşlarının literatür taramasında, tam iyileşme %22, ölüm %22, sekel kalma %14 olarak bildirilmiştir1). Altta yatan hastalığın türü ve tanı ile tedavinin hızı prognozu büyük ölçüde etkiler. Sonucu bilinmeyen vakaların %36 gibi yüksek bir oranda olduğuna da dikkat edilmelidir.
FS’nin gelişiminde iki patofizyolojik mekanizma öne sürülmüştür1).
Seröz Mekanizma
Diğer adı: pseudo-FS (yalancı Floane sendromu)
Temel: Saf mekanik BOS tıkanıklığı (disk hernisi, tümör vb.)
Mekanizma: Bası bölgesinin altında BOS basıncının düşmesi → araknoid villuslarda BOS emiliminin engellenmesi → BOS stazı → dilate pial venlerden transüdasyon
BOS bulguları: Eritrosit ve hemoglobin yok. Fibrin, fibrinojen ve albümin artışı
İnflamatuvar/hemolitik mekanizma
Temel: Enfeksiyon, tümör veya travmaya bağlı meninks/omurilik iltihabı
Mekanizma: Kılcal damar kanaması + damar içeriğinin sızması → hemoglobinin bilirubine dönüşümü → BOS’un sarı renk alması
Ek faktör: Kan-beyin bariyerinin yıkımı, inflamatuar proteinlerin geçişini kolaylaştırır
BOS bulguları: Hemoliz ürünleri (bilirubin, methemoglobin) saptanır
Kalp atışıyla senkronize arter duvarı nabzı, beyin damar çevresi boşluğundaki BOS nabız akışını yönlendirir. Spinal stenoz veya tümör basısı bu nabız akışını engeller ve tıkanıklığın üstünde normal BOS, altında anormal BOS şeklinde bir ayrışma oluşur2). Kas hareketiyle lomber BOS boşluğunun aktif boşaltımının, bası altındaki düşük basınç durumunu daha da kötüleştirdiği belirtilmektedir1).
Çözünür fibrin monomer kompleksi veya yüksek fibrinojen konsantrasyonu nedeniyle1). BOS protein yükselmesinin BOS viskozitesi üzerinde anlamlı bir etkisi olup olmadığı tartışmalıdır ve vücut sıcaklığında anlamlı bir viskozite artışı gözlenmediğini bildiren veriler bulunmaktadır1).
VP şantı olan hastalarda, şant kaynaklı BOS (tıkanıklığın üstü) ve lomber ponksiyon BOS’u (tıkanıklığın altı) eş zamanlı alınarak karşılaştırıldığı bir tanı yöntemi bildirilmiştir.
Fries ve ark. (2023), bu yöntemi servikal spinal stenozlu bir hastaya uygulayarak, lomber BOS protein 938 mg/dL’ye karşılık VP şant BOS protein 70 mg/dL ile 13 kattan fazla bir ayrışma göstererek FS’yi kesin olarak teşhis etmiştir2). GBS’den ayırt edilmesi zor olan bu vakada, paralel analizin tanıyı kesinleştirmesi metodolojik açıdan önemli bir anlam taşımaktadır.
Spinal MRI T2 ağırlıklı görüntülerde, tıkanıklık öncesi ve sonrasında BOS sinyalinde değişiklik olabilir (pseudo-Froin) ve bu durumun tanıya yardımcı olma potansiyeli tartışılmaktadır. Ancak in vitro çalışmalar, protein konsantrasyonu ile MRI sinyal yoğunluğunun doğrudan ilişkili olmadığını 1) ve hücre zarı kaynaklı makromoleküller veya paramanyetik maddelerin sinyal değişikliğine katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Yalnızca MRI bulgularına dayanarak FS tanısı koymak şu anda yerleşmiş değildir.
Tıkanıklığın üst ve altındaki BOS protein ayrışmasının dinamikleri (basınç ölçümü dahil kantitatif değerlendirme) üzerine yapılan araştırmalar, BOS dolaşımının patofizyolojik anlayışını derinleştirebilir ve gelecekteki tanısal göstergelerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir 2). FS’nin kendisinin vaka sayısının azlığı, büyük ölçekli çalışmaların önünde engel oluşturmakta olup, çok merkezli vaka toplama gelecekteki bir zorluktur.
