A síndrome de Froin (Froin syndrome; FS) é uma síndrome secundária a um distúrbio da circulação do líquido cefalorraquidiano (LCR) ao nível da medula espinhal, apresentando a seguinte tríade.
Em 1903, o neurologista francês Georges Froin (1874–1964) descreveu pela primeira vez LCR amarelo, hipercoagulabilidade e linfocitose em um paciente com meningite sifilítica durante punção lombar1). O termo xantocromia foi proposto por Millian e Chiray em 1902 em casos de hemorragia subaracnóidea1). Em 1924, Greenfield descreveu a fisiopatologia pela primeira vez, e em 1936 Robinson e Miller demonstraram em experimentos animais que a compressão da medula espinhal poderia reproduzir achados semelhantes no LCR1).
Os dados epidemiológicos são extremamente limitados. Uma revisão abrangente da literatura de 1903 a 2023 registrou apenas 36 casos1), e a incidência e prevalência exatas são desconhecidas. A proporção de homens nos casos relatados é de 80%, com idade média de 51 anos1).
Desde o primeiro relato em 1903 até 2023, apenas 36 casos foram registrados na revisão da literatura1), sem dados precisos de incidência ou prevalência. 80% dos casos são homens, com idade média de 51 anos.
Os sintomas da FS são uma mistura dos da doença de base e da hipertensão intracraniana. Em uma revisão de 36 casos por Jacobs et al., as seguintes frequências foram relatadas 1).
| Sintoma | Frequência |
|---|---|
| Paraparesia ou paraplegia | 64% |
| Dor nas costas | 38% |
| Alteração da consciência/confusão | 23% |
| Ciática/dor de cabeça/distúrbios sensoriais | 17% cada |
| Retenção urinária e incontinência | 14% |
| Deficiência visual | 3% |
Os sintomas oftalmológicos subjetivos são causados pelo aumento da pressão intracraniana.
Oftalmologicamente, os seguintes achados são observados.
Os achados sistêmicos dependem da doença de base, incluindo sinais de compressão medular (fraqueza muscular, distúrbios sensoriais, anormalidades dos reflexos tendinosos) e sinais de irritação meníngea.
As causas da FS são variadas, incluindo qualquer condição que obstrua a circulação do LCR. Uma revisão da literatura por Jacobs et al. relatou a seguinte classificação 1).
Tumores (33%)
Ependimoma espinhal: Causa tumoral mais frequente
Mieloma múltiplo: Relatos de proteína no LCR >1.500 mg/dL
Carcinomatose meníngea: Melanoma maligno, neoplasias hematológicas, etc.
Glioblastoma e metástases de tumores sólidos: Obstrução do LCR por disseminação
Causas mecânicas (27%)
Estenose degenerativa do canal vertebral e hérnia de disco: Causa não maligna mais comum
Trauma e lesão medular: Formação de hematoma/cicatriz pós-traumática
Iatrogênica: Após biópsia estereotáxica cerebral, etc.
Lipomatose epidural espinhal e cisto dermoide: Lesões benignas raras
Infecção (27%)
Meningite tuberculosa e mal de Pott: Obstrução do LCR por tuberculose espinhal
Tuberculoma do cone medular: Granuloma tuberculoso intramedular
Abscesso epidural bacteriano: Pode ter curso agudo
Encefalite por vírus varicela-zóster: Causa rara
Inflamação e vascular (6,5% cada)
Paquimeningite hipertrófica: Espessamento inflamatório crônico da dura-máter
Sarcoidose neurológica: Formação de granuloma não caseoso
Hemorragia subaracnóidea: Produtos de hemólise causam coloração amarelada do LCR
Vasculite necrosante: Ruptura da barreira hematoencefálica devido a lesões vasculares
O valor da proteína no LCR varia conforme a causa. Em causas infecciosas, geralmente 75–500 mg/dL; na obstrução medular, frequentemente ≥500 mg/dL, com média na literatura de 2.800 mg/dL1). A proteína normal do LCR é de 10–50 mg/dL1).
Na revisão da literatura, tumores são a causa mais comum (33%), seguidos por causas mecânicas não malignas e infecções (27% cada)1). A obstrução do fluxo do LCR na medula espinhal é o mecanismo fisiopatológico comum.
Este é o exame mais importante para o diagnóstico de FS. A tríade característica (xantocromia, hiperproteinorraquia, hipercoagulabilidade) é observada no LCR coletado abaixo do nível da obstrução.
A análise de rotina é realizada imediatamente após a coleta: proteína, albumina, imunoglobulinas, glicose, lactato, contagem celular, citologia1). No LCR xantocrômico, a espectrofotometria é recomendada para diferenciar de punção traumática1).
A punção lombar pode resultar em “punção seca” (incapacidade de coletar LCR). As causas podem incluir obstrução completa por tumor medular, redução acentuada da pressão liquórica (<1 cmH₂O) ou alta viscosidade do LCR1).
Em pacientes com derivação ventrículo-peritoneal (DVP) pré-existente, a análise paralela do LCR da derivação e do LCR lombar é útil para confirmar o diagnóstico. No caso relatado por Fries et al., a proteína do LCR lombar era de 938 mg/dL (cerca de 20 vezes o normal), enquanto a proteína do LCR da DVP era de 70 mg/dL, uma dissociação marcante, confirmando FS devido a estenose do canal vertebral cervical2).
A pressão de abertura do LCR >25 cmH₂O é considerada anormalmente elevada.
| Item de exame | LCR lombar (caso Fries 2023) 2) | LCR de derivação VP |
|---|---|---|
| Proteína | 938 mg/dL | 70 mg/dL |
| Albumina | 7.240 mg/L | 421 mg/L |
| Leucócitos | 4/μL | 1/μL |
| Lactato | 2,5 mmol/L | Faixa normal |
É importante diferenciar a Síndrome de Foster Kennedy (FS) da hipertensão intracraniana idiopática (IIH). Mesmo que a ressonância magnética do crânio e a venografia por ressonância magnética sejam normais, pode haver FS devido a uma lesão na medula espinhal. Além disso, é necessário diferenciar de meningite, tumor medular, abscesso epidural espinhal e síndrome de Guillain-Barré.
A punção seca pode ocorrer devido à obstrução completa do LCR por um tumor espinhal 1). Suspeite de síndrome da cauda equina e realize ressonância magnética da coluna vertebral imediatamente para identificar a causa da obstrução.
O tratamento curativo da doença de base é a prioridade máxima.
O tratamento do papiledema, o início precoce é a chave para preservar a função visual. Se o tratamento for atrasado, o comprometimento visual torna-se irreversível, portanto, o oftalmologista deve detectar precocemente o risco de aumento da pressão intracraniana e encaminhar prontamente para a neurocirurgia.
De acordo com a revisão de Jacobs de 36 casos 1), os desfechos foram os seguintes:
O atraso no diagnóstico é relatado como contribuinte para a má recuperação 1).
Na revisão de literatura de Jacobs et al., foi relatada recuperação completa em 22%, morte em 22% e sequelas residuais em 14% 1). O tipo de doença de base e a rapidez do diagnóstico e tratamento influenciam significativamente o prognóstico. Deve-se notar também que a proporção de casos com desfecho desconhecido é de 36%.
Dois mecanismos fisiopatológicos foram propostos para a ocorrência de FS 1).
Mecanismo Seroso
Outro nome: pseudo-FS (síndrome de Frohan falsa)
Base: Obstrução mecânica pura do LCR (hérnia de disco, tumor, etc.)
Mecanismo: Queda da pressão medular abaixo da compressão → inibição da absorção do LCR pelas vilosidades aracnoides → estagnação do LCR → transudação das veias piais dilatadas
Achados do LCR: Ausência de hemácias e hemoglobina. Aumento de fibrina, fibrinogênio e albumina
Mecanismo Inflamatório/Hemolítico
Base: Inflamação meníngea/medular por infecção, tumor ou trauma
Mecanismo: Hemorragia capilar + extravasamento de conteúdo intravascular → conversão de hemoglobina em bilirrubina → coloração amarelada do LCR
Fatores adicionais: A destruição da barreira hematoencefálica facilita a migração de proteínas inflamatórias
Achados do LCR: Presença de produtos de hemólise (bilirrubina e meta-hemoglobina)
A pulsação da parede arterial sincronizada com os batimentos cardíacos impulsiona o fluxo pulsátil do LCR no espaço perivascular cerebral. A estenose espinhal ou compressão tumoral prejudica esse fluxo pulsátil, causando uma dissociação entre LCR normal acima da obstrução e LCR anormal abaixo dela 2). A eliminação ativa da cavidade do LCR lombar pelo movimento muscular também é apontada como agravante do estado de baixa pressão sob compressão 1).
Devido ao complexo monomérico de fibrina solúvel ou alta concentração de fibrinogênio 1). Há debate se o aumento de proteína no LCR afeta significativamente sua viscosidade, e alguns dados indicam que não há aumento significativo da viscosidade na temperatura corporal 1).
Em pacientes com shunt VP pré-existente, foi relatado um método diagnóstico que coleta e compara simultaneamente o LCR do shunt (acima da obstrução) e o LCR da punção lombar (abaixo da obstrução).
Fries et al. (2023) aplicaram este método em pacientes com estenose do canal espinhal cervical e confirmaram o diagnóstico de síndrome de Froin ao demonstrar uma dissociação de mais de 13 vezes entre a proteína do LCR lombar (938 mg/dL) e a proteína do LCR da derivação ventrículo-peritoneal (70 mg/dL) 2). Neste caso, que era difícil de diferenciar da síndrome de Guillain-Barré, esta análise paralela teve importância metodológica significativa para confirmar o diagnóstico.
Na RM da coluna vertebral em sequências ponderadas em T2, o sinal do LCR pode mudar antes e depois do local da obstrução (pseudo-Froin), e seu potencial como auxílio diagnóstico está sendo discutido. No entanto, estudos in vitro mostram que a concentração de proteína e a intensidade do sinal da RM não se correlacionam diretamente 1), sugerindo que macromoléculas derivadas de membranas celulares ou substâncias paramagnéticas podem contribuir para a alteração do sinal. O diagnóstico da síndrome de Froin apenas por achados de RM não está estabelecido atualmente.
Pesquisas sobre a dinâmica da dissociação de proteínas do LCR acima e abaixo da obstrução (incluindo avaliação quantitativa com medição de pressão) podem aprofundar a compreensão fisiopatológica da circulação do LCR e contribuir para o desenvolvimento de indicadores diagnósticos futuros 2). O pequeno número de casos de síndrome de Froin é uma barreira para estudos em larga escala, e o acúmulo de casos multicêntricos é um desafio futuro.
