La coccidioidomicosi (Coccidioidomycosis) è un’infezione fungina sistemica causata dall’inalazione di spore di Coccidioides immitis e C. posadasii. È anche conosciuta come “febbre della valle” (Valley Fever) o “febbre della valle di San Joaquin” (San Joaquin Valley Fever)1).
Il genere Coccidioides vive in terreni aridi e climi desertici, con aree endemiche negli Stati Uniti sudoccidentali (Arizona, California, Texas occidentale, Nuovo Messico meridionale), Messico settentrionale e America centrale e meridionale1,2). Le spore vengono disperse dalla perturbazione del suolo dovuta a lavori edili, agricoltura o tempeste di vento, causando infezione per inalazione.
L’incidenza è in aumento, con 15,2 casi segnalati ogni 100.000 persone negli Stati Uniti nel 2019 (il 97% dei quali provenienti da Arizona e California), circa tre volte superiore ai 5,3 casi ogni 100.000 persone del 19981). Si stima che il numero reale di casi superi quello segnalato a causa del basso tasso di test.
La malattia è soggetta a notifica obbligatoria al CDC, che nel 2018 ha registrato 15.611 casi. La coccidioidomicosi oculare è rara e si verifica a seguito di disseminazione da un sito di infezione primaria, come i polmoni, rendendo difficile determinarne l’incidenza.
La coccidioidomicosi può manifestarsi al di fuori delle aree endemiche se si è viaggiato in zone endemiche. Inoltre, nei pazienti trapiantati che hanno vissuto in precedenza in aree endemiche, esiste il rischio di riattivazione a seguito di terapia immunosoppressiva1). Un’anamnesi dettagliata dei viaggi e della residenza è essenziale per la diagnosi.
I sintomi della coccidioidomicosi oculare variano a seconda della sede colpita.
Se sono presenti sintomi sistemici come febbre, malessere, dispnea, tosse, dolore toracico, perdita di peso, cefalea, artralgia migrante e sudorazione notturna, sospettare un’infezione disseminata.
La triade (febbre, eritema nodoso, artralgia) nota come “reumatismo del deserto” (desert rheumatism) è considerata un quadro sistemico tipico1).
Reperti del segmento anteriore
Congiuntivite flictenulare e granulomatosa: dovuta a una reazione di ipersensibilità, spesso associata a eritema nodoso.
Iridociclite (granulomatosa): con precipitati corneali posteriori «a grasso di montone» (mutton fat). Talvolta si possono formare noduli iridei nella camera anteriore.
Episclerite e sclerite: per estensione dell’infiammazione.
Reperti del segmento posteriore
Coroidite diffusa: estesa infiltrazione coroidale con risparmio retinico.
Coroidoretinite: forma peripapillare con emorragia, edema ed essudati. Opacità giallo-biancastre sulla membrana di Bruch (frequenti a macula e polo posteriore).
Endoftalmite: reperto più grave nei casi disseminati severi. Le cicatrici coroidoretiniche periferiche indicano inattività.
I segni extraoculari includono granulomi palpebrali, lesioni orbitali, granulomi del nervo ottico, atrofia e paralisi dei nervi cranici (in particolare paralisi del nervo abducente). La paralisi del nervo abducente è nota come reperto secondario all’ipertensione endocranica nella coccidioidomicosi del sistema nervoso centrale.
Il genere Coccidioides forma artroconidi (lunghezza 2-5 micron) nel suolo che, dopo inalazione, si trasformano in sferule (diametro 75-100 micron) negli alveoli1). Le sferule producono 100-300 endospore al loro interno che, rilasciate dopo la rottura, formano nuove sferule.
La carenza o disfunzione dei linfociti Th2 è associata a malattia disseminata, pertanto l’immunità Th2 è considerata il principale meccanismo di difesa1).
I fattori di rischio per la progressione grave sono elencati di seguito.
La diagnosi di coccidioidomicosi si basa sulla combinazione di esami sierologici, coltura fungina e istopatologia1,2).
| Esame | Reperto | Utilizzo |
|---|---|---|
| Angiografia retinica con fluoresceina (FA) | Caratterizzazione delle lesioni retiniche | Valutazione della corioretinite |
| Radiografia del torace e TC | Lesioni polmonari e linfoadenopatia mediastinica | Valutazione del sito di infezione primaria |
| MRI/TC (orbita/cranio) | Valutazione di lesioni orbitali e disseminazione del sistema nervoso centrale | Sintomi neurologici e lesioni orbitali |
La diagnosi definitiva basandosi solo sui reperti oculari è difficile; sono importanti gli esami sierologici (anticorpi IgM/IgG), la storia di viaggi in aree endemiche e la valutazione dei sintomi sistemici. Se possibile, si esegue prioritariamente una biopsia di siti extraoculari (pelle, linfonodi, ecc.). La biopsia endooculare è invasiva e viene limitata ai casi in cui la diagnosi non può essere raggiunta con la valutazione sistemica.
La strategia terapeutica viene determinata in base alle linee guida pubblicate nel 2016 dalla Infectious Diseases Society of America (IDSA).
Prima scelta (da lieve a moderata):
Casi gravi e refrattari:
Nei casi refrattari o di endoftalmite, si è tentata la somministrazione intravitreale di voriconazolo e amfotericina B, ma quest’ultima presenta un alto rischio di tossicità retinica. È essenziale la collaborazione con uno specialista in malattie infettive.
Considerare la vitrectomia (asportazione del vitreo) in base al grado di vitreoretinopatia.
È indispensabile una stretta collaborazione con uno specialista in malattie infettive. Lo specialista in malattie infettive si occupa della pianificazione del trattamento e della definizione della durata secondo le linee guida IDSA, procedendo in parallelo con la gestione oftalmologica. In molti casi è necessaria una terapia azolica soppressiva a lungo termine.
Coccidioides viene inalato come artroconidi che, raggiungendo gli alveoli, si trasformano in sferule per effetto della temperatura corporea. Le sferule crescono fino a 75-100 micron di diametro e contengono da 100 a 300 endospore 1). Quando la sferula si rompe, le endospore vengono rilasciate e riconosciute dal sistema immunitario innato (macrofagi, neutrofili, cellule dendritiche), che produce citochine infiammatorie come IL-1, IL-6, IL-12 e TNF-α 1).
Quando le sferule diventano grandi, le cellule effettrici dell’immunità innata (neutrofili, monociti, cellule NK) perdono efficacia e l’immunità adattativa (cellule CD4+ T → via Th1 → produzione di IFN-γ → attivazione dei macrofagi) diventa predominante. È caratteristico che la disfunzione o la carenza di Th2 sia associata alla malattia disseminata 1).
Se le spore residue dopo la rottura delle sferule non vengono eliminate dal sistema immunitario, si verifica una disseminazione ematogena con formazione di lesioni granulomatose in vari organi, inclusi i vasi coroideali. Le lesioni intraoculari si sviluppano solitamente come parte della malattia disseminata a partire dai polmoni.
Nella forma cronica si formano granulomi con fibrosi polmonare e calcificazione; nei casi gravi si verificano meningite (la causa più diretta di morte), osteomielite, e disseminazione a cute, linfonodi e occhi1).
La terapia adiuvante con corticosteroidi è stata tentata per la sindrome da distress respiratorio acuto associata alla coccidioidomicosi, ma il suo uso è stato tradizionalmente evitato a causa del rischio di aumentare la virulenza fungina. La sua efficacia rimane ancora limitata 1).
L’analisi genomica di C. immitis e C. posadasii (Neafsey et al., 2010) ha rivelato ibridazione e introgressione genetica tra le specie, e si stanno compiendo progressi nella comprensione dei meccanismi di diversità genetica che spiegano le differenze nella risposta immunitaria dell’ospite 1). La comprensione della gravità dell’infezione e dei meccanismi dell’infezione asintomatica rimane una sfida futura.
Zaheri et al. (2023) hanno esaminato la patologia e le opzioni terapeutiche della coccidioidomicosi, evidenziando il ruolo dell’immunità Th2 come principale meccanismo di difesa e le future sfide di ricerca (chiarimento dei meccanismi dell’infezione asintomatica, sviluppo di strategie preventive più efficaci)1).
