Кокцидиоидомикоз (Coccidioidomycosis) — это системная грибковая инфекция, вызываемая вдыханием спор Coccidioides immitis и C. posadasii. Также известен как «долинная лихорадка» (Valley Fever) или «лихорадка Сан-Хоакин» (San Joaquin Valley Fever)1).
Грибы рода Coccidioides обитают в сухой почве и пустынном климате; эндемичные районы включают юго-запад США (Аризона, Калифорния, запад Техаса, юг Нью-Мексико), север Мексики, а также Центральную и Южную Америку1,2). Споры распространяются при нарушении почвы в результате строительных работ, сельского хозяйства, ветра и пыльных бурь, что приводит к ингаляционному заражению.
Заболеваемость имеет тенденцию к росту: в 2019 году в США было зарегистрировано 15,2 случая на 100 000 населения (97% случаев — из Аризоны и Калифорнии), что примерно в три раза больше, чем в 1998 году (5,3 случая на 100 000)1). Фактическое число случаев, по оценкам, превышает зарегистрированное из-за низкого уровня тестирования.
Заболевание подлежит обязательной регистрации в CDC: в 2018 году было зафиксировано 15 611 случаев. Глазной кокцидиоидомикоз встречается редко и возникает при диссеминации из первичного очага инфекции (например, легких), поэтому определить его частоту сложно.
Кокцидиоидомикоз может развиться за пределами эндемичных регионов при наличии поездок в эти регионы. Кроме того, у пациентов после трансплантации, ранее проживавших в эндемичных районах, существует риск реактивации инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии1). Тщательный сбор анамнеза поездок и проживания имеет решающее значение для диагностики.
Симптомы глазного кокцидиоидоза различаются в зависимости от пораженной области.
При наличии системных симптомов, таких как лихорадка, утомляемость, одышка, кашель, боль в груди, потеря веса, головная боль, мигрирующая боль в суставах и ночная потливость, следует заподозрить диссеминированную инфекцию.
Триада симптомов (лихорадка, узловатая эритема, артралгия), известная как «пустынный ревматизм» (desert rheumatism), является типичным системным проявлением1).
Данные переднего отрезка глаза
Фликтенулезный и гранулематозный конъюнктивит: обусловлен аллергической реакцией, часто сочетается с узловатой эритемой.
Иридоциклит (гранулематозный): сопровождается преципитатами на задней поверхности роговицы типа «сального пятна» (mutton fat). Иногда в передней камере образуются узелки радужки.
Эписклерит и склерит: вследствие распространения воспаления.
Заднесегментные находки
Диффузный хориоидит: обширная хориоидальная инфильтрация с сохранением сетчатки.
Хориоретинит: юкстапапиллярная форма с кровоизлияниями, отеком и экссудатом. Желтовато-белые помутнения на мембране Бруха (чаще в макуле и заднем полюсе).
Эндофтальмит: наиболее тяжелая находка при диссеминированных формах. Периферические хориоретинальные рубцы указывают на неактивность процесса.
Внеглазные проявления включают гранулему век, поражение орбиты, гранулему зрительного нерва, атрофию и паралич черепных нервов (особенно отводящего нерва). Паралич отводящего нерва известен как вторичное проявление повышенного внутричерепного давления при кокцидиоидозе центральной нервной системы.
Виды Coccidioides образуют в почве артроконидии (arthroconidia; длиной 2–5 мкм), которые после вдыхания превращаются в альвеолах в сферулы (spherule; диаметром 75–100 мкм)1). Внутри сферулы образуются 100–300 эндоспор, которые после разрыва сферулы высвобождаются и формируют новые сферулы.
Дефицит или дисфункция Th2-лимфоцитов связаны с диссеминированным течением, поэтому Th2-иммунитет считается основным защитным механизмом1).
Факторы риска тяжелого течения перечислены ниже.
Диагноз кокцидиоидоза устанавливается на основе комбинации серологических тестов, микологического посева и гистопатологического исследования 1,2).
| Исследование | Результат | Назначение |
|---|---|---|
| Флюоресцеиновая ангиография глазного дна (ФАГ) | Оценка характера поражения сетчатки | Оценка хориоретинита |
| Рентгенография грудной клетки / КТ | Поражение легких, увеличение медиастинальных лимфоузлов | Оценка первичного очага инфекции |
| МРТ/КТ (орбиты/головы) | Оценка орбитальных поражений и диссеминации в ЦНС | Неврологические симптомы, орбитальные поражения |
Постановка окончательного диагноза только на основании глазных симптомов затруднительна; важны серологические тесты (антитела IgM/IgG), данные о поездках в эндемичные регионы и оценка системных симптомов. При возможности предпочтительна биопсия внеглазных участков (кожи, лимфатических узлов и т.д.). Внутриглазная биопсия проводится только в случаях, когда диагноз не установлен при системной оценке, из-за её инвазивности.
Тактика лечения определяется на основе рекомендаций, опубликованных Американским обществом инфекционных заболеваний (IDSA) в 2016 году.
Первая линия (легкая и средняя степень тяжести):
Тяжелые и рефрактерные случаи:
При рефрактерных случаях и эндофтальмите предпринимаются попытки интравитреального введения вориконазола и амфотерицина B, однако амфотерицин B имеет высокий риск ретинальной токсичности. Обязательно сотрудничество с инфекционистом.
В зависимости от степени витреоретинального поражения рассматривается витреальная хирургия (витрэктомия).
Тесное сотрудничество с инфекционистом обязательно. Инфекционист отвечает за разработку плана лечения и определение его продолжительности в соответствии с рекомендациями IDSA, что проводится параллельно с офтальмологическим ведением. Во многих случаях требуется длительная супрессивная терапия азолами.
Coccidioides: вдыхаемые артроконидии (arthroconidia) достигают альвеол, где под воздействием температуры тела трансформируются в сферулы (spherule). Сферулы вырастают до 75–100 мкм в диаметре и содержат 100–300 эндоспор (endospore)1). При разрыве сферулы высвобождаются эндоспоры, распознаваемые врождённой иммунной системой (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки), что приводит к продукции провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α1).
По мере увеличения сферул эффекторные клетки врождённого иммунитета (нейтрофилы, моноциты, NK-клетки) теряют эффективность, и главную роль начинает играть адаптивный иммунитет (CD4+ T-клетки → путь Th1 → продукция IFN-γ → активация макрофагов). Характерной особенностью является связь дисфункции или дефицита Th2 с диссеминированным течением заболевания1).
Если оставшиеся после разрыва сферул споры не элиминируются иммунной системой, возникает гематогенная диссеминация с образованием гранулематозных очагов в различных органах, включая сосудистую сеть сосудистой оболочки глаза. Внутриглазные поражения обычно развиваются как часть диссеминированного процесса из лёгких.
При хронической форме образуются гранулемы с фиброзом легких и кальцификацией, а в тяжелых случаях возникают менингит (наиболее частая непосредственная причина смерти), остеомиелит, диссеминация в кожу, лимфатические узлы и глаза1).
При остром респираторном дистресс-синдроме, связанном с кокцидиоидомикозом, предпринимаются попытки вспомогательной терапии кортикостероидами, однако ранее их применение ограничивалось из-за опасений повышения вирулентности грибка. Эффективность остается ограниченной1).
Геномный анализ C. immitis и C. posadasii (Neafsey и др., 2010) выявил гибридизацию и интрогрессию генов между видами, что способствует пониманию механизмов генетического разнообразия, объясняющих различия в иммунном ответе хозяина1). Выяснение механизмов тяжести инфекции и бессимптомного течения остается задачей на будущее.
Zaheri и соавт. (2023) провели обзор патогенеза и вариантов лечения кокцидиоидомикоза, подчеркнув роль Th2-иммунитета как основного защитного механизма и обозначив будущие направления исследований (выяснение механизмов бессимптомной инфекции, разработка более эффективных стратегий профилактики)1).
