رد پیوند و نارسایی پیوند قرنیه آلوژنیک

نکات کلیدی این بیماری

• واکنش رد پیوند پس از پیوند قرنیه، یک واکنش حساسیت ازدیاد نوع تأخیری علیه قرنیه دهنده آلوگرافت است و علت اصلی نارسایی پیوند تمام‌لایه قرنیه (PKP) می‌باشد.
• در PKP، واکنش رد در ۱۰ تا ۳۰٪ موارد پس از جراحی رخ می‌دهد و بیش از نیمی از موارد در سال اول پس از جراحی ایجاد می‌شود، اما مواردی نیز پس از مدت طولانی مشاهده می‌شود. واکنش رد، آب سیاه و عفونت سه عارضه اصلی پیوند قرنیه هستند.
• واکنش رد به سه نوع اپیتلیال، استرومایی و اندوتلیال تقسیم می‌شود که نوع اندوتلیال بیشترین تأثیر را بر بقای پیوند دارد.
• در واکنش رد اندوتلیال، رسوبات پشت قرنیه (KP) محدود به پیوند و خط خودادوست (Khodadoust line) یافته‌های مشخصه هستند.
• درمان پایه شامل قطره‌های مکرر استروئید است و در نوع اندوتلیال، تزریق زیر ملتحمه و پالس درمانی (متیل‌پردنیزولون ۲۵۰ میلی‌گرم وریدی به مدت ۳ روز) اضافه می‌شود.
• در چشم‌های پرخطر مانند عروقی شدن قرنیه در بیش از دو ربع، پیوند مجدد و سن زیر ۴۰ سال، از سیکلوسپورین یا تاکرولیموس سیستمیک استفاده می‌شود.
• پیوند غشای دسمه و اندوتلیوم قرنیه (DMEK) کمترین مقدار آنتی‌ژن را دارد و میزان واکنش رد به طور متوسط ۱٫۹٪ (محدوده ۰ تا ۵٫۹٪) است که پایین‌ترین میزان است.

۱. واکنش رد پیوند آلوگرافت قرنیه و نارسایی

پیوند قرنیه یکی از موفق‌ترین پیوندهای اعضا است. در اولین پیوند تمام‌لایه قرنیه (PKP) در چشم‌های کم‌خطر، میزان بقای ۵ ساله به ۹۵٪ می‌رسد. این موفقیت بالا به دلیل امتیاز ایمنی قرنیه است.

عوامل تشکیل‌دهنده امتیاز ایمنی قرنیه به شرح زیر است:

• عدم وجود عروق خونی که مانع رسیدن اجزای ایمنی می‌شود
• عدم وجود عروق لنفاوی که ارائه آنتی‌ژن را محدود می‌کند
• بیان لیگاند Fas که باعث آپوپتوز سلول‌های T فعال می‌شود
• بیان بسیار کم آنتی‌ژن‌های MHC
• انحراف ایمنی مرتبط با اتاق قدامی (ACAID): تحمل ایمنی سیستمیک نسبت به آنتی‌ژن‌های داخل اتاق قدامی ایجاد می‌شود

با این حال، در چشم‌های پرخطر همراه با نئوواسکولاریزاسیون قرنیه، میزان نارسایی در ۳ سال ممکن است از ۳۵٪ فراتر رود. حتی در شرایط امتیاز ایمنی، شایع‌ترین علت نارسایی پیوند، رد ایمونولوژیک غیرقابل برگشت است¹⁾.

تمایز تعاریف

«رد پیوند» به پاسخ ایمنی اختصاصی میزبان علیه قرنیه اهداکننده اشاره دارد. نارسایی اولیه پیوند (primary graft failure) وضعیتی است که در آن پیوند به دلیل نقص در بافت اهداکننده، ضربه جراحی یا نگهداری نامناسب ظرف ۸ هفته پس از جراحی شفاف نمی‌شود و با واسطه ایمنی نیست³⁾. این عارضه در حدود ۰٫۱٪ از PKP رخ می‌دهد.

تشخیص رد تنها برای پیوندهایی انجام می‌شود که حداقل ۲ هفته پس از جراحی شفافیت خود را حفظ کرده‌اند. بیش از نیمی از موارد در سال اول پس از جراحی رخ می‌دهد، با اوج بروز بین ۶ ماه تا ۱ سال پس از جراحی. با این حال، ممکن است بیش از ۲۰ سال پس از جراحی نیز رخ دهد. میزان پیشرفت از رد به نارسایی حدود ۴۹٪ گزارش شده است.

پیوند قرنیه رایج‌ترین پیوند بافتی در جهان است و بر اساس بررسی بین‌المللی در سال ۲۰۱۲، PKP حدود ۷۰٪ از کل پیوندهای قرنیه را تشکیل می‌داد¹⁾. در سال‌های اخیر، DSAEK و DMEK برای بیماری‌های اندوتلیال به سرعت رواج یافته‌اند و DALK برای قوز قرنیه و اسکارهای پس از کراتیت به گزینه‌ای استاندارد تبدیل شده است، بنابراین ترکیب روش‌ها به طور قابل توجهی تغییر کرده است. با این حال، PKP همچنان برای کدورت‌های گسترده قرنیه و ناهنجاری‌ها ضروری است و بالاترین خطر رد را به همراه دارد¹⁾.

کراتوپلاستی نافذ (PKP)

میزان رد: حدود ۴٫۹ تا ۲۸٫۹٪⁷⁾

علت اصلی نارسایی: رد (زودرس) + نارسایی اندوتلیال (دیررس)³⁾

ویژگی: به دلیل شامل شدن تمام لایه‌های بافت اهداکننده، بیشترین آنتی‌ژنیسیته را دارد

کراتوپلاستی لایه‌ای عمیق (DALK)

میزان رد: ۱ تا ۲۴٪⁴⁾

مزیت: خطر رد اندوتلیال را حذف می‌کند

چالش: رد استرومایی ممکن است رخ دهد⁴⁾

کراتوپلاستی اندوتلیال (DSAEK)

میزان رد: به طور متوسط ۱۰٪ (دامنه ۰ تا ۴۵٪)

میزان نارسایی اولیه: به طور متوسط ۵٪ (محدوده ۰ تا ۲۹٪)

ویژگی‌ها: گزارش شده است که تفاوت معنی‌داری با PKP ندارد³⁾

پیوند غشای دسمه و اندوتلیوم قرنیه (DMEK)

میزان رد پیوند: به طور متوسط ۱.۹٪ (محدوده ۰ تا ۵.۹٪)⁷⁾

میزان نارسایی اولیه: ۱.۷٪

ویژگی‌ها: کمترین آنتی‌ژنیسیته و کمترین میزان رد³⁾

مطالعات کوهورت بزرگ نشان داده‌اند که خطر رد پیوند در DMEK به طور معنی‌داری کمتر از PKP و DSAEK است³⁾. در متاآنالیز مقایسه UT-DSAEK و DMEK، تفاوت معنی‌داری در خطر رد پیوند در ۱۲ ماه پس از جراحی مشاهده نشد²⁾. در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده چندمرکزی در هلند بر روی ۵۴ چشم، میزان دستیابی به دید ۲۰/۲۵ یا بهتر در ۱۲ ماه پس از جراحی در گروه DMEK به طور معنی‌داری بیشتر از گروه DSAEK بود (۶۶٪ در مقابل ۳۳٪، P=0.02)، در حالی که تفاوت معنی‌داری در تراکم سلول‌های اندوتلیال یا تغییرات انکساری وجود نداشت¹¹⁾.

Q رد پیوند قرنیه معمولاً چه زمانی رخ می‌دهد؟

A

بیش از نیمی از موارد در سال اول پس از جراحی رخ می‌دهد، به ویژه بین ۶ ماه تا یک سال پس از جراحی. با این حال، رد پیوند ممکن است حتی پس از مدت طولانی نیز رخ دهد، بنابراین اگر سال‌ها پس از جراحی علائمی مانند قرمزی، تاری دید یا کاهش بینایی ظاهر شد، باید فوراً به پزشک مراجعه کرد. مواردی از رد پیوند بیش از ۲۰ سال پس از جراحی به دنبال واکسیناسیون گزارش شده است¹⁰⁾.

Q میزان رد پیوند در PKP و DMEK چقدر متفاوت است؟

A

میزان رد پیوند در PKP حدود ۴.۹ تا ۲۸.۹٪ است، در حالی که در DMEK به طور متوسط ۱.۹٪ (محدوده ۰ تا ۵.۹٪) و به طور قابل توجهی کمتر است. این تفاوت عمدتاً به دلیل تفاوت در مقدار بافت اهداکننده پیوند شده است. در PKP، اپیتلیوم و استروما که حاوی سلول‌های دندریتیک هستند نیز پیوند زده می‌شوند، بنابراین آنتی‌ژنیسیته بالاتر است. در مقابل، در DMEK فقط غشای دسمه و اندوتلیوم پیوند زده می‌شود که آنتی‌ژنیسیته پایین‌تری دارد و نیازی به بخیه نیست، بنابراین خطر کاهش می‌یابد. با این حال، گزارش شده است که پس از قطع استروئیدها، حدود ۶٪ از موارد DMEK نیز دچار رد پیوند می‌شوند، بنابراین ادامه طولانی‌مدت استروئیدها مهم است.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

تصویر میکروسکوپ شکاف‌دار از قرنیه پیوندی با رد پیوند

Zheng Y, et al. Clinicopathological correlation analysis of (lymph) angiogenesis and corneal graft rejection. Mol Vis. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3130724. License: CC BY.

این تصاویر قرنیه‌هایی با ادم خفیف و عروق جدید ناشی از رد پیوند (A,B) و قرنیه‌هایی با عروق جدید شدید و سوراخ شدگی (C,D) را نشان می‌دهد. این یافته‌ها مربوط به کدورت قرنیه است که در بخش «۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی» بحث شده است.

علائم ذهنی

بیمار دچار تاری دید، قرمزی، درد چشم، احساس جسم خارجی و کاهش بینایی می‌شود. اوج بروز علائم در ۳ ماه و ۱ سال پس از جراحی است. در صورت بروز علائم، بیمار باید فوراً به پزشک مراجعه کند.

یافته‌های بالینی

معیارهای تشخیص رد پیوند شامل قرمزی، ترس از نور، کاهش بینایی، سلول در اتاق قدامی، رسوبات پشت قرنیه (KP)، خط رد اندوتلیال یا اپیتلیال، نفوذهای زیر اپیتلیال و ادم موضعی پیوند است¹⁾.

KP محدود به پیوند مشخصه است و KP در قرنیه گیرنده دیده نمی‌شود. خط خودادوست یک رسوب خطی پشت قرنیه است که نمایانگر جبهه پیشروی رد اندوتلیال می‌باشد.

اشکال رد پیوند

رد پیوند بر اساس لایه درگیر به سه نوع اپیتلیال، استرومایی و اندوتلیال تقسیم می‌شود. نوع اندوتلیال بیشترین تأثیر را بر پیش‌آگهی پیوند دارد و تأخیر در درمان منجر به نارسایی غیرقابل برگشت اندوتلیال و کاهش بینایی می‌شود.

نوع رد پیوند	فراوانی	یافته‌های اصلی
اپیتلیال	حدود ۲٪	خط برجسته مهاجر از لیمبوس (خط رد اپیتلیال)
استرومایی	—	تنها یافته ادم استرومایی است
نوع اندوتلیال	حدود ۵۰٪	KP، خط خدادوست، ادم

رد اپیتلیال (epithelial rejection) با فراوانی حدود ۲٪ از کل موارد رد، نادر است. به عنوان ضایعه پیش‌درآمد، نفوذهای زیراپیتلیال گرد به قطر ۰.۲ تا ۰.۵ میلی‌متر درست زیر غشای بومن مشاهده می‌شود. با پیشرفت، یک ضایعه خطی برجسته و ادماتوز (خط رد اپیتلیال) تشکیل می‌دهد. این نوع به خودی خود تأثیر کمی بر بهبود شفاف پیوند دارد، اما می‌تواند محرکی برای رد اندوتلیال باشد.

رد استرومایی (stromal rejection) تنها با ادم استروما مشخص می‌شود. در DALK، ممکن است نفوذ استرومایی و نئوواسکولاریزاسیون در سطح مشترک به عنوان رد ایمنی استرومایی دیده شود⁴⁾. افتراق آن از ادم قرنیه ناشی از رد اندوتلیال در چشم‌های PKP دشوار است.

رد اندوتلیال (endothelial rejection) حدود ۵۰٪ از کل موارد رد را تشکیل می‌دهد و از نظر بالینی مهم‌ترین نوع است. رسوبات محدود به سطح خلفی قرنیه در داخل پیوند، یافته مهمی هستند و در صورت تشکیل خط خدادوست، ادم استروما در همان ناحیه همراه است. نوع مختلط (اپیتلیال + اندوتلیال و غیره) در حدود ۳۰٪ موارد دیده می‌شود.

Q خط خدادوست (Khodadoust line) چیست؟

A

خط خدادوست یک رسوب خطی مشخص در سطح خلفی قرنیه در رد اندوتلیال است. این خط نشان‌دهنده جبهه پیشرونده رد است که به تدریج روی اندوتلیوم پیوند حرکت می‌کند. در نواحی عبور خط، سلول‌های اندوتلیال آسیب دیده و ادم استروما ایجاد می‌شود. در صورت مشاهده خط خدادوست، باید فوراً درمان قوی با استروئید آغاز شود.

تشخیص افتراقی KP

یافته	رد پیوند	اندوتلییت HSV/VZV	اندوتلییت CMV
توزیع KP	محدود به داخل پیوند	همچنین خارج از پیوند	همچنین خارج از پیوند
رنگ KP	سفید تا خاکستری	قهوه‌ای	قهوه‌ای تا سفید
یافته‌های مشخصه	خط خدادوست	مثلث آرلت	ضایعه سکه‌ای

بزرگترین ویژگی واکنش رد، KP محدود به پیوند است، در حالی که در اندوتلییت ویروسی، KP خارج از پیوند نیز دیده می‌شود که به تمایز کمک می‌کند. همچنین، رسوبات پشت قرنیه ممکن است در زمان پیوند از دهنده به گیرنده منتقل شوند، بنابراین ثبت توزیع KP در معاینات روزانه برای تشخیص افتراقی مفید است.

3. علل و عوامل خطر

عوامل خطر پیوند تمام‌لایه قرنیه

مواردی که در PKP مستعد واکنش رد هستند، چشم‌های پرخطر نامیده می‌شوند و عوامل زیر شامل می‌شوند:

• تهاجم عروقی به استرومای قرنیه در بیش از دو ربع: قوی‌ترین عامل خطر شناخته شده.
• التهاب قبل از عمل: بیماری‌های التهابی قرنیه مانند بیماری‌های سطح چشم و کراتیت عفونی
• نئوواسکولاریزاسیون قرنیه (بیش از دو ربع)
• گیرنده جوان (زیر 40 سال): هرچه گیرنده جوان‌تر باشد، پاسخ ایمنی فعال‌تر است
• پیوند بزرگ: مقدار آنتی‌ژن پیوندی و نزدیکی به عروق لیمبوس افزایش می‌یابد
• پیوند مجدد یا سابقه رد پیوند: به دلیل حساسیت قبلی، میزان رد افزایش می‌یابد
• شل شدن یا پارگی بخیه: بخیه‌های暴露 شده باعث ایجاد عروق جدید و پاسخ ایمنی می‌شوند
• سابقه گلوکوم یا جراحی گلوکوم
• چسبندگی قدامی عنبیه: تماس عنبیه با اندوتلیوم دهنده باعث تحریک پاسخ ایمنی می‌شود
• آتوپی: زمینه ایمنی غالب Th2 ممکن است در رد پیوند نقش داشته باشد

عوامل خطر برای پیوند اندوتلیال قرنیه / پیوند اندوتلیال غشای دسمه

• گلوکوم موجود
• افزایش فشار چشم ناشی از استروئید
• ارتباط با عفونت هرپس

در DMEK، کاهش استروئید ممکن است باعث رد پیوند شود. در یک مورد، 15 ماه پس از DMEK، هنگام تغییر از بتامتازون به فلورومتولون، رد پیوند رخ داد⁷⁾. چسبندگی قدامی محیطی عنبیه (PAS) نیز به عنوان یک عامل خطر برای رد DMEK گزارش شده است⁷⁾.

تاثیر تطابق HLA

در پیوند اعضا، مزیت تطابق HLA واضح است، اما در پیوند قرنیه نتایج متناقض است¹⁾. مطالعه پیگیری پیوند قرنیه II (CTFS II) که در بریتانیا انجام شد، یک کارآزمایی بالینی بزرگ آینده‌نگر بود که تاثیر تطابق HLA کلاس II (HLA-DR) را در PKP پرخطر بررسی کرد¹⁾. از سال 1998 تا 2011، 1133 پیوند جمع‌آوری شد و تحت شرایط ناسازگاری HLA کلاس I ≤2 آنتی‌ژن، بیماران به گروه‌های 0، 1 و 2 ناسازگاری HLA-DR تقسیم شدند¹⁾. برای تایپ بافتی دهنده و گیرنده از روش‌های مبتنی بر DNA (PCR-SSP/PCR-SSO) برای جلوگیری از خطاهای روش‌های سرولوژیکی استفاده شد¹⁾.

در CTFS II، رابطه واضحی بین تعداد ناسازگاری HLA-DR و میزان رد پیوند مشاهده نشد¹⁾. همانطور که در مدل‌های جوندگان نشان داده شده است، مسیرهای ایمنی متعدد و متفاوتی در رد پیوند قرنیه نقش دارند و این افزونگی پاسخ ایمنی یکی از دلایل نتایج متناقض مطالعات تطابق HLA در نظر گرفته می‌شود¹⁾.

واکنش رد پیوند مرتبط با واکسیناسیون

چندین مورد از واکنش رد پیوند قرنیه پس از واکسیناسیون COVID-19 گزارش شده است. این واکنش با واکسن‌های mRNA (BNT162b2)، وکتور ویروسی (ChAdOx1) و غیرفعال (Sinopharm) مشاهده شده است.

دو مورد از واکنش حاد رد پیوند PKP دو هفته پس از اولین دوز واکسن BNT162b2 گزارش شده است⁶⁾. هیچ‌کدام سابقه قبلی رد پیوند نداشتند و به استروئید موضعی و سیستمیک پاسخ خوبی دادند⁶⁾.

همچنین موردی از رد پیوند اندوتلیال پس از پیوند قرنیه با لیزر فمتوثانیه دو هفته پس از واکسن ChAdOx1 گزارش شده است⁸⁾. خط Khodadoust و التهاب اتاق قدامی مشاهده شد و پس از درمان با استروئید، پنج هفته بعد بهبود یافت⁸⁾.

دو مورد رد پیوند پس از واکسن غیرفعال Sinopharm نیز گزارش شده است⁹⁾. در مرور متون، حداقل 20 مورد واکنش رد پیوند مرتبط با واکسن جمع‌آوری شده است که اکثر آنها با درمان استروئیدی بهبود یافته‌اند⁹⁾.

حتی در PKP بیش از 20 سال پس از جراحی، موردی از واکنش رد پیوند 10 روز پس از واکسن BNT162b2 گزارش شده است¹⁰⁾.

اگرچه رابطه علّی هنوز تأیید نشده است، فرضیه‌ای مطرح شده که واکسیناسیون ممکن است از طریق القای سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن کلاس II MHC باعث ایجاد واکنش رد پیوند شود⁹⁾.

Q آیا پس از واکسیناسیون COVID-19 واکنش رد پیوند قرنیه رخ می‌دهد؟

A

واکنش رد پیوند قرنیه پس از واکسیناسیون COVID-19 با واکسن‌های mRNA، وکتور و غیرفعال گزارش شده است. معمولاً 1 تا 3 هفته پس از واکسیناسیون شروع می‌شود و اکثر موارد به درمان استروئیدی پاسخ می‌دهند. متاآنالیزها رد پیوند ناشی از واکسیناسیون در پیوند اعضای جامد را رد کرده‌اند، اما در مورد پیوند قرنیه موارد بیشتری جمع‌آوری شده است. از آنجایی که رابطه علّی تأیید نشده است، به بیماران پیوند قرنیه توصیه می‌شود قبل از واکسیناسیون دوز استروئید را افزایش داده و پس از واکسیناسیون زودتر مراجعه کنند.

پیشگیری و مراقبت روزانه

به بیماران پیوند قرنیه که واکسیناسیون دریافت می‌کنند، توصیه می‌شود 3 روز تا یک هفته قبل از واکسیناسیون، قطره استروئیدی را افزایش یا اضافه کنند و پس از واکسیناسیون تغییرات بینایی، قرمزی و درد چشم را خود نظارت کنند. در موارد سابقه کراتیت هرپسی، پیشگیری با داروهای ضد ویروس نیز در نظر گرفته شود. تشخیص زودهنگام رد پیوند تأثیر زیادی بر پیش‌آگهی پیوند دارد، بنابراین در صورت مشاهده هرگونه ناهنجاری، مراجعه فوری بدون تأخیر تا روز بعد ضروری است.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معاینه با لامپ شکاف

KP موضعی پیوند، خط Khodadoust، ادم قرنیه و سلول‌های اتاق قدامی تأیید می‌شوند. خط رد اپیتلیال از نزدیک عروق لیمبال پرخون شروع شده و از مرز پیوند عبور می‌کند.

آزمایش‌های کمکی

• پاکیمتری قرنیه: اندازه‌گیری ضخامت قرنیه برای ارزیابی عملکرد اندوتلیوم مفید است و در صورت وجود داده‌های پایه قبل از عمل، به تشخیص زودهنگام رد پیوند کمک می‌کند³⁾.
• OCT بخش قدامی: برای ارزیابی چسبندگی بین پیوند و قرنیه میزبان، توزیع ادم استروما و چسبندگی نامناسب گرافت DSAEK استفاده می‌شود.
• میکروسکوپ اسپکولار: تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه را به صورت کمی ارزیابی می‌کند. حداقل تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه اهداکننده طبق CTFS II، 2200 سلول در میلی‌متر مربع است¹⁾.
• تست PCR مایع اتاق قدامی: در مواردی که افتراق از عفونت ویروس هرپس و CMV دشوار است، انجام می‌شود⁷⁾.
• آنژیوگرافی فلورسئین (FA): ممکن است برای ارزیابی عروق جدید و فعالیت عروق جدید در پیوند استفاده شود.
• میکروسکوپ کانفوکال: امکان ارزیابی نفوذ سلول‌های دندریتیک و سلول‌های التهابی قرنیه را فراهم می‌کند و کاربرد آن در حوزه تحقیقاتی در حال گسترش است.

تشخیص افتراقی

بیماری‌های اصلی که نیاز به افتراق از رد اندوتلیال دارند عبارتند از:

• یووئیت هرپسی قرنیه: افتراق آن از رد اندوتلیال بسیار دشوار است. تنها نکته افتراقی نحوه چسبندگی رسوبات پشت قرنیه است؛ در هرپس، رسوبات نه تنها روی پیوند بلکه روی قرنیه میزبان اطراف نیز دیده می‌شود.
• اندوتلییت CMV قرنیه: مشخصه آن KP به شکل سکه و افزایش مزمن و پایدار فشار داخل چشم است. برای تشخیص قطعی، PCR مایع اتاق قدامی مفید است⁷⁾.
• نارسایی اندوتلیال پیوند: بدون رد پیوند، تراکم سلول‌های اندوتلیال به تدریج کاهش یافته و پس از مدتی منجر به نارسایی می‌شود. با سابقه واکنش التهابی افتراق داده می‌شود.
• عفونت پس از عمل: قبل از تقویت سرکوب ایمنی، باید عفونت باکتریایی، قارچی و ویروس هرپس رد شود. به ویژه نواحی بخیه در معرض عفونت هستند.
• فشار بالای چشم ناشی از استروئید: در صورت افزایش فشار چشم در طول مصرف طولانی مدت استروئید، باید از گلوکوم استروئیدی افتراق داده شود.

Q چگونه رد پیوند را از اندوتلییت هرپسی افتراق می‌دهید؟

A

در رد پیوند، KP محدود به داخل پیوند است و افزایش فشار چشم نادر است. در اندوتلییت HSV/VZV، KP خارج از پیوند نیز دیده می‌شود و با افزایش حاد فشار چشم همراه است. در اندوتلییت CMV، KP به شکل سکه و افزایش مزمن فشار چشم مشخصه است. در صورت دشواری تشخیص قطعی، از PCR مایع اتاق قدامی، آزمایش آنتی‌بادی سرم و پاسخ به درمان استروئیدی به صورت ترکیبی استفاده می‌شود.

5. درمان استاندارد

پروتکل درمان رد حاد

درمان رد پیوند اساساً بر پایه کاهش التهاب با استروئیدها است.

خفیف (اپیتلیال/استرومایی)

• قطره چشمی لیندرون PF 0.1% (بتامتازون سدیم فسفات، بدون مواد نگه‌دارنده) 6 تا 8 بار در روز شروع می‌شود.
• طی 6 تا 8 هفته به تدریج کاهش می‌یابد.

شدید (اندوتلیال/خط خدادوست مثبت)

• قطره چشمی لیندرون PF 0.1% هر ساعت به طور مکرر استفاده می‌شود.
• در صورت نیاز، تزریق سول-مدرول (متیل‌پردنیزولون سدیم سوکسینات) 250 میلی‌گرم در روز به مدت 3 روز به صورت وریدی (پالس درمانی کوچک) تجویز می‌شود.
• ممکن است دگزامتازون یا بتامتازون به زیر ملتحمه تزریق شود.
• پس از بهبودی، بتامتازون 0.1% چهار بار در روز به مدت بیش از یک سال ادامه می‌یابد و سپس به استروئید با غلظت پایین برای نگهداری طولانی‌مدت تغییر می‌کند. ادامه استروئید به سرکوب عود رد کمک می‌کند ³⁾.

رد حاد با درمان زودهنگام در بیش از 50% موارد بهبود می‌یابد، در حالی که تأخیر در شروع درمان منجر به از دست دادن غیرقابل برگشت سلول‌های اندوتلیال و نارسایی پیوند می‌شود. آموزش بیمار برای شناسایی علائم پس از عمل (قرمزی، تاری دید، درد چشم، حساسیت به نور) و مراجعه زودهنگام در صورت بروز تغییرات ضروری است.

مدیریت پیشگیری پس از عمل

مدیریت پیشگیری از رد پس از پیوند قرنیه بر اساس یک پروتکل دو مرحله‌ای با توجه به طبقه‌بندی خطر انجام می‌شود.

مدیریت پس از عمل در چشم‌های با خطر معمول

قطره استروئیدی: قطره لیندرون 0.01% (بتامتازون) 5 بار در روز → تغییر به قطره فلومترون 0.1% (فلورومتولون) 2-3 بار در روز (کاهش تدریجی طی 6 ماه)

تجویز سیستمیک: پردنیزون 20 میلی‌گرم برای چند روز، یا بدون تجویز

CsA: قطره چشمی همزمان، ادامه برای چند ماه

مدیریت پس از عمل در چشم‌های پرخطر

قطره استروئیدی: بتامتازون 0.1% × 4 بار در روز → ادامه بیش از 1 سال

استروئید سیستمیک: تزریق لیندرون 0.4% 2 میلی‌گرم یک بار در روز انفوزیون وریدی از روز عمل به مدت 3 روز، سپس قرص لیندرون 0.5 میلی‌گرم 2 قرص در روز به مدت 2 هفته کاهش تدریجی

CsA: کپسول نئورال 25 میلی‌گرم 3 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز، سطح پایه 70-100 نانوگرم/میلی‌لیتر

تجویز سیستمیک داروهای سرکوب‌کننده ایمنی

سیکلوسپورین A (CsA) در موارد پرخطر مانند تهاجم عروقی استرومای قرنیه در دو یا بیش از دو ربع، پیوند مجدد، یا سابقه رد پیوند استفاده می‌شود. در تجویز سیستمیک، سطح پایه در 70-100 نانوگرم/میلی‌لیتر حفظ شده و عوارض سیستمیک از جمله عملکرد کلیه پایش می‌شود. حدود 6 ماه پس از عمل ادامه می‌یابد.

در یک مورد PKP در یک بیمار 18 ساله با رد دوطرفه همزمان، پس از بهبودی با پالس متیل‌پردنیزولون داخل وریدی، به دلیل پاسخ استروئیدی، به قطره CsA 1% تغییر داده شد و با موفقیت حفظ شد⁵⁾. قطره CsA 1% امکان کاهش زودهنگام استروئیدهای قوی را در بیماران با پاسخ استروئیدی فراهم کرده و برای حفظ طولانی‌مدت پیوند مفید است⁵⁾.

تاکرولیموس به عنوان داروی جایگزین در بیمارانی که در حین مصرف خوراکی سیکلوسپورین دچار رد پیوند می‌شوند استفاده می‌شود. سطح پایه تا 2 ماه پس از عمل 8-10 نانوگرم/میلی‌لیتر و پس از آن 5-6 نانوگرم/میلی‌لیتر هدف است (پروگراف 0.05-0.1 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز). گزارش شده است که قطره تاکرولیموس 0.03% در پیشگیری از رد پیوند در پیوند قرنیه پرخطر مؤثر است.

مدیریت بخیه و مدیریت طولانی‌مدت پس از رد پیوند

شل شدن یا شکستگی بخیه‌ها می‌تواند باعث رد پیوند و عفونت دیررس شود، بنابراین در صورت مشاهده باید فوراً برداشته شوند. پس از برداشتن بخیه، درمان با قطره استروئید و آنتی‌بیوتیک به طور موقت تشدید می‌شود. ادامه طولانی‌مدت قطره استروئید پس از بهبودی می‌تواند از عود جلوگیری کند³⁾.

در صورت شروع با بتامتازون 0.1%، ابتدا مرحله نگهدارنده 4 بار در روز به مدت چند ماه تا 1 سال ادامه می‌یابد، سپس به استروئید با غلظت پایین‌تر مانند فلورومتولون 0.1% 1-2 بار در روز برای نگهداری طولانی‌مدت تغییر می‌یابد. در صورت افزایش فشار چشم، تغییر به لوتپرادنول یا استفاده همزمان از قطره‌های گلوکوم در نظر گرفته می‌شود.

نکات احتیاطی و عوارض جانبی در درمان

بیش از ۵۰٪ موارد رد حاد با درمان استروئیدی بهبود می‌یابند، اما تأخیر در شروع درمان به دلیل از دست رفتن غیرقابل برگشت سلول‌های اندوتلیال منجر به نارسایی پیوند می‌شود. ادامه طولانی‌مدت قطره‌های استروئیدی با عوارض جانبی مانند گلوکوم استروئیدی، آب مروارید زیرکپسولی خلفی و افزایش استعداد به عفونت همراه است. اندازه‌گیری منظم فشار چشم و بررسی علائم عفونت ضروری است. در مصرف سیستمیک سیکلوسپورین و تاکرولیموس، پایش عملکرد کلیه، فشار خون، قند خون و سطح خونی دارو الزامی است.

Q در صورت وجود پاسخ استروئیدی، درمان رد پیوند چگونه انجام می‌شود؟

A

در صورت افزایش فشار چشم ناشی از پاسخ استروئیدی، تغییر از پردنیزولون استات به لوتپرادنول که تأثیر کمتری بر فشار چشم دارد، یا ترکیب با قطره سیکلوسپورین A ۱٪ در نظر گرفته می‌شود. قطره سیکلوسپورین A ۱٪ امکان کاهش تدریجی زودهنگام استروئید را فراهم کرده و به مدیریت فشار چشم و مهار رد پیوند کمک می‌کند. در صورت نیاز، قطره‌های ضد گلوکوم نیز تجویز می‌شوند.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

شکست ایمنی ممتاز و واکنش حساسیت ازدیاد نوع تأخیری

قرنیه به دلیل انحراف ایمنی مرتبط با اتاق قدامی (ACAID) از تحمل ایمنی فیزیولوژیک برخوردار است. در ACAID، در محیط غالب TGF-β، سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن تحمل‌زا شده و واکنش حساسیت ازدیاد نوع تأخیری و تولید آنتی‌بادی‌های متصل‌شونده به کمپلمان علیه آنتی‌ژن‌های دهنده مهار می‌شود. با این حال، وجود عوامل خطر مانند عروقی شدن، التهاب و شل شدن بخیه‌ها به راحتی این ایمنی ممتاز را از بین می‌برد.

مکانیسم اصلی رد پیوند، واکنش حساسیت ازدیاد نوع تأخیری است و سلول‌های مؤثر اصلی سلول‌های CD4+ Th1 هستند. سلول‌های Th1 فعال شده با تولید IFN-γ باعث القای سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن کلاس II MHC در تمام لایه‌های قرنیه پیوندی شده و پاسخ ایمنی سلولی پیشرفت می‌کند⁸⁾. نقش مکانیسم‌های وابسته به آنتی‌بادی نیز اخیراً مورد توجه قرار گرفته است و آنتی‌بادی‌های ضد HLA ممکن است از طریق فعال‌سازی کمپلمان باعث آسیب مزمن سلول‌های اندوتلیال شوند¹⁾.

تفاوت‌های ایمنی بین روش‌های جراحی

تفاوت نرخ رد پیوند بین روش‌های جراحی عمدتاً ناشی از مقدار و آنتی‌ژنیسیته بافت دهنده پیوند شده است³⁾.

• PKP: به دلیل پیوند تمام لایه، سلول‌های دندریتیک فراوان در استرومای سطحی و اپیتلیوم دهنده به عنوان آنتی‌ژن‌های زیاد عمل می‌کنند³⁾. شل شدن بخیه‌ها خطر رد پیوند را بیشتر افزایش می‌دهد³⁾.
• DALK: از آنجایی که اندوتلیوم دهنده را شامل نمی‌شود، شدیدترین نوع رد اندوتلیال اصولاً رخ نمی‌دهد. با این حال، رد استرومایی ممکن است رخ دهد.
• DSAEK: پیوند اندوتلیال با حامل استرومای خلفی حدود ۵۰-۱۰۰ میکرومتر است که مقدار آنتی‌ژن کمتری نسبت به PKP دارد. قرنیه دهنده با میکروکراتوم تهیه شده و با ابزار مخصوص به روش کشیدن وارد اتاق قدامی شده و با تامپوناد هوایی چسبانده می‌شود.
• DMEK: پیوند فقط غشای دسِمه و اندوتلیوم است که به دلیل حداقل بودن آنتی‌ژن و عدم نیاز به بخیه، کمترین میزان رد را دارد³⁾. ری‌بابلینگ (تزریق مجدد هوا) پس از DMEK ممکن است برای ترمیم جداشدگی گرافت ضروری باشد و متاآنالیز نشان داده است که در گروه DMEK به طور معنی‌داری بیشتر از گروه UT-DSAEK است (OR 2.76، 95%CI 1.46 تا 5.22)²⁾.

چسبندگی قدامی عنبیه محیطی و واکنش رد

چسبندگی قدامی عنبیه محیطی (PAS) به عنوان یک عامل خطر برای واکنش رد پس از DMEK مورد توجه قرار گرفته است. در مدل پیوند قرنیه موش، واکنش رد در گروه دارای PAS به طور معنی‌داری افزایش یافت⁷⁾. تماس مستقیم عنبیه با اندوتلیوم دهنده از طریق PAS باعث القای فعالیت لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک و تسریع واکنش رد می‌شود⁷⁾.

تطابق HLA و افزونگی پاسخ ایمنی

واکنش رد پیوند قرنیه عمدتاً توسط ایمنی سلولی واسطه‌گری می‌شود، اما مطالعات روی جوندگان چندین مسیر ایمنی مختلف را که منجر به رد می‌شوند تأیید کرده است¹⁾. این افزونگی پاسخ ایمنی یکی از دلایل ناهماهنگی نتایج در مطالعات تطابق HLA در نظر گرفته می‌شود¹⁾. اخیراً نقش آنتی‌بادی‌های ضد HLA و رد با واسطه آنتی‌بادی نیز مورد توجه قرار گرفته است که ممکن است به روشن شدن مکانیسم نارسایی دیررس اندوتلیوم کمک کند¹⁾.

مکانیسم احتمالی رد مرتبط با واکسن

واکسیناسیون COVID-19 یک پاسخ ایمنی سیستمیک ایجاد می‌کند و علاوه بر آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده SARS-CoV-2، پاسخ سلول‌های T CD8+ و Th1 CD4+ اختصاصی آنتی‌ژن را القا می‌کند⁶⁾. این افزایش ایمنی ممکن است از طریق واکنش متقاطع با قرنیه پیوندی یا فعال‌سازی غیراختصاصی ایمنی، واکنش رد را تحریک کند⁶⁾. در واکسن غیرفعال (Sinopharm)، احتمال داده می‌شود که ایمنی‌زایی هیدروکسید آلومینیوم به عنوان ادجوانت عامل اصلی واکنش رد باشد⁹⁾. با این حال، در سطح متاآنالیز، افزایش واکنش رد پس از واکسیناسیون COVID-19 در پیوند اعضای جامد تأیید نشده است و رابطه علّی در پیوند قرنیه نیز در حال حاضر قطعی نیست.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

برای بیماران: حتماً مطالعه کنید

مطالب زیر در حال حاضر در مرحله تحقیق یا کارآزمایی بالینی هستند و درمان استانداردی نیستند که در بیمارستان‌های عمومی قابل دریافت باشد. این اطلاعات مرجعی برای متخصصان در مورد پیشرفت‌های آینده پزشکی است.

موارد رد پیوند قرنیه مرتبط با واکسن COVID-19 در سراسر جهان در حال گزارش است ⁹⁾. مرور مقالات نشان داده است که بیش از 20 مورد جمع‌آوری شده، اکثر آنها موارد پیوند مجدد هستند، 1 تا 2 هفته پس از واکسیناسیون رخ می‌دهند و با درمان استروئیدی تقریباً همه بهبود می‌یابند ⁹⁾. تجویز پیش‌گیرانه استروئید قبل از واکسیناسیون پیشنهاد شده است، اما هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای وجود ندارد و باید برای هر مورد به صورت جداگانه تصمیم‌گیری شود ⁸⁾⁹⁾.

در مورد اثربخشی تطبیق HLA، مطالعه CTFS II به صورت آینده‌نگر آن را بررسی کرد، اما در حال حاضر مزیت بالینی واضحی برای تطبیق HLA-DR در پیوند قرنیه نشان داده نشده است ¹⁾. با این حال، نقش آنتی‌بادی‌های ضد HLA و رد با واسطه آنتی‌بادی در حال روشن شدن است و ممکن است به کشف مکانیسم نارسایی دیررس اندوتلیال کمک کند ¹⁾.

در مقایسه UT-DSAEK و DMEK، متاآنالیز Sela 2023 ²⁾ و کارآزمایی تصادفی‌سازی شده چندمرکزی Dunker 2020 ¹¹⁾ نشان دادند که نرخ رد 12 ماهه تفاوت معنی‌داری ندارد، در حالی که در گروه DMEK دید اصلاح شده بهتری حاصل می‌شود. با این حال، نارسایی پیوند در گروه DMEK کمی بیشتر است ²⁾ و انتخاب روش جراحی باید بر اساس بیماری چشمی، سابقه و تجربه مرکز برای هر بیمار به صورت جداگانه انجام شود.

جهت‌گیری‌های آینده شامل موارد زیر است.

• مهارکننده‌های Rho کیناز (ریپاسودیل، نتارسودیل): اثرات ضدالتهابی و توانایی بازسازی اندوتلیال مورد انتظار است و چشم‌اندازی برای بازسازی اندوتلیوم قرنیه که قبلاً «غیرقابل بازسازی» تلقی می‌شد، ایجاد کرده است.
• داروهای ضد VEGF قبل از عمل: پسرفت عروق جدید قرنیه برای کاهش نرخ رد در چشم‌های پرخطر بررسی می‌شود.
• پروفایل سیتوکین: اندازه‌گیری غلظت سیتوکین‌هایی مانند IFN-γ، IL-6 و IL-17 در اشک و زلالیه برای طبقه‌بندی بیماران پرخطر و پایه‌ریزی سرکوب ایمنی فردی در حال انجام است.
• تزریق سلول‌های اندوتلیال قرنیه کشت داده شده: تحقیقات بالینی برای تزریق سلول‌های اندوتلیال کشت داده شده خودی یا غیرخودی به اتاق قدامی در حال پیشرفت است.
• سلول‌های قرنیه مشتق از iPS: استفاده از بانک سلول‌های iPS غیرخودی با نوع HLA خاص که ایمنی‌زایی کمی دارند و تولید ورقه‌های سلول‌های اپیتلیال قرنیه کشت داده شده گزارش شده است و پزشکی پیوند بدون رد در آینده در حال بررسی است.
• ژن درمانی و درمان تعدیل ایمنی: رویکردهای جدید با هدف مهار ارائه آنتی‌ژن توسط سلول‌های دندریتیک و القای سلول‌های T تنظیمی در مرحله پیش بالینی در حال بررسی هستند.
• قرنیه مصنوعی (Boston KPro): برای مواردی با اسکار شدید قرنیه و عروق جدید که خطر رد در PKP معمولی بسیار بالاست، جایگزینی با قرنیه مصنوعی یک گزینه است.
• چاپ زیستی قرنیه: تحقیقات برای ساخت بافت قرنیه با استفاده از چاپگرهای زیستی سه‌بعدی در حال انجام است و به عنوان فناوری‌ای که می‌تواند هم وابستگی به اهداکننده و هم واکنش رد پیوند را حل کند، مورد انتظار است.

8. منابع

1. Armitage WJ, et al. Corneal transplant follow-up study II: HLA class II matching in high-risk penetrating keratoplasty. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136.
2. Sela TC, et al. Ultra-thin DSAEK versus DMEK: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
3. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2019.
4. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2024.
5. Alsawad HI, Aljufairi FM, Mahmood AH. Unexplained bilateral simultaneous corneal graft rejection in a healthy 18-year-old male. Cureus. 2021;13(4):e14612.
6. Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty rejection after the BNT162b2 messenger RNA vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072.
7. Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal graft rejection after Descemet’s membrane endothelial keratoplasty with peripheral anterior synechiae. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(1):17-22.
8. Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1817-1818.
9. Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably corneal graft rejection after COVID-19 vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):562-569.
10. Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136.
11. Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a multicenter randomized controlled clinical trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.