Трансплантация роговицы — одна из самых успешных трансплантаций органов. При первой сквозной кератопластике (ПКП) на глазу с низким риском 5-летняя выживаемость достигает 95%. Этот высокий показатель успеха поддерживается иммунной привилегией роговицы.
Факторы, составляющие иммунную привилегию роговицы, следующие:
Однако в глазах высокого риска с неоваскуляризацией роговицы частота неудач через 3 года может превышать 35%. Даже в условиях иммунной привилегии наиболее частой причиной неудачи трансплантата является необратимое иммунологическое отторжение 1).
«Отторжение трансплантата» относится к специфическому иммунному ответу хозяина на донорскую роговицу. Первичная недостаточность трансплантата (primary graft failure) — это состояние, при котором трансплантат не становится прозрачным в течение 8 недель после операции из-за дефекта ткани донора, хирургической травмы или неправильного хранения, и не является иммуноопосредованным 3). Встречается примерно в 0,1% случаев ПКП.
Диагноз отторжения ставится только для трансплантатов, которые сохраняли прозрачность как минимум 2 недели после операции. Более половины случаев происходят в течение первого года после операции, с пиком в период от 6 месяцев до 1 года. Однако это может произойти и через 20 лет после операции. Частота прогрессирования от отторжения до недостаточности составляет около 49%.
Трансплантация роговицы является наиболее часто выполняемой трансплантацией тканей в мире. Согласно международному опросу 2012 года, ПКП составляла около 70% всех трансплантаций роговицы 1). В последние годы DSAEK и DMEK при заболеваниях эндотелия быстро распространились, а DALK при кератоконусе и рубцах после кератита стал стандартным вариантом, что значительно изменило соотношение хирургических методов. Однако ПКП остается незаменимой при обширных помутнениях роговицы и аномалиях и несет самый высокий риск отторжения 1).
Сквозная кератопластика (ПКП)
Частота отторжения : около 4,9–28,9% 7)
Основная причина недостаточности : отторжение (раннее) + эндотелиальная недостаточность (поздняя) 3)
Особенности : включает донорскую ткань на всю толщину, поэтому самая высокая антигенность
Глубокая послойная кератопластика (DALK)
Частота отторжения : 1–24% 4)
Преимущество : устраняет риск эндотелиального отторжения
Проблема : может возникнуть стромальное отторжение 4)
Трансплантация эндотелия роговицы (DSAEK)
Частота отторжения : в среднем 10% (диапазон 0–45%)
Частота первичной недостаточности: в среднем 5% (диапазон 0–29%)
Особенности: По некоторым данным, значимых различий по сравнению с ПКП нет3)
Трансплантация эндотелия с десцеметовой мембраной (DMEK)
Частота отторжения: в среднем 1,9% (диапазон 0–5,9%)7)
Частота первичной недостаточности: 1,7%
Особенности: Самая низкая антигенность, самый низкий уровень отторжения3)
В крупном когортном исследовании было показано, что DMEK имеет значительно более низкий риск отторжения по сравнению с ПКП и DSAEK3). Мета-анализ сравнения UT-DSAEK и DMEK не выявил значительных различий в риске отторжения через 12 месяцев после операции2). В голландском многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании с участием 54 глаз частота достижения остроты зрения 20/25 или выше через 12 месяцев после операции была значительно выше в группе DMEK, чем в группе DSAEK (66% против 33%, P=0,02), в то время как плотность эндотелиальных клеток и рефракционные изменения значимо не различались11).
Более половины случаев возникают в течение первого года после операции, особенно в период от 6 месяцев до 1 года. Однако отторжение может произойти и спустя длительное время, поэтому при появлении таких симптомов, как покраснение, затуманивание зрения или снижение остроты зрения, даже через много лет после операции, необходимо немедленно обратиться к врачу. Сообщалось о случаях отторжения, спровоцированных вакцинацией более чем через 20 лет после операции10).
Частота отторжения ПКП составляет около 4,9–28,9%, тогда как DMEK — в среднем 1,9% (диапазон 0–5,9%), что значительно ниже. Эта разница в основном обусловлена количеством трансплантируемой донорской ткани. При ПКП трансплантируются эпителий и строма, содержащие дендритные клетки, что повышает антигенность. Напротив, при DMEK трансплантируются только десцеметова мембрана и эндотелий, с более низкой антигенностью и без необходимости в швах, что снижает риск. Однако после отмены стероидов отторжение возникает примерно у 6% пациентов DMEK, что подчеркивает важность длительного применения стероидов.
Проявляется затуманиванием зрения, покраснением, болью в глазу, ощущением инородного тела и снижением остроты зрения. Пики возникновения приходятся на 3 месяца и 1 год после операции. При появлении субъективных симптомов необходимо немедленно обратиться к врачу.
Критерии диагностики отторжения включают покраснение, светобоязнь, снижение остроты зрения, клетки в передней камере, преципитаты на роговице (ПР), линию отторжения эндотелия или эпителия, субэпителиальные инфильтраты и локализованный отек трансплантата1).
Характерны ПР, ограниченные трансплантатом; ПР на роговице реципиента не наблюдаются. Линия Ходадоуста представляет собой линейное скопление преципитатов на задней поверхности роговицы, указывающее на фронт прогрессирования эндотелиального отторжения.
Отторжение классифицируется на три типа в зависимости от пораженного слоя: эпителиальный, стромальный и эндотелиальный. Наибольшее влияние на прогноз трансплантата оказывает эндотелиальный тип; задержка лечения приводит к необратимой эндотелиальной недостаточности и снижению зрения.
| Тип отторжения | Частота | Основные признаки |
|---|---|---|
| Эпителиальный | Около 2% | Линейное возвышение, мигрирующее от лимба (epithelial rejection line) |
| Стромальный | — | Отек стромы как единственный признак |
| Эндотелиальный | Около 50% | KP · Линия Ходадуста · Отек |
Эпителиальное отторжение (epithelial rejection) встречается редко, составляя около 2% всех отторжений. В качестве предшествующего поражения наблюдаются круглые субэпителиальные инфильтраты размером 0,2–0,5 мм непосредственно под мембраной Боумена. При прогрессировании они образуют отечное приподнятое линейное поражение (линия эпителиального отторжения). Оно почти не влияет на прозрачное заживление трансплантата, но может спровоцировать эндотелиальное отторжение.
Стромальное отторжение (stromal rejection) имеет единственный признак — отек стромы. При DALK стромальное иммунное отторжение может проявляться стромальным инфильтратом или васкуляризацией интерфейса 4). Его трудно отличить от отека роговицы вследствие эндотелиального отторжения в глазу после ПКП.
Эндотелиальное отторжение (endothelial rejection) составляет около 50% всех отторжений и является клинически наиболее важным. Ключевым признаком являются преципитаты на задней поверхности роговицы, ограниченные трансплантатом; при формировании линии Ходадуста в этой области возникает отек стромы. Смешанные формы (эпителиальная + эндотелиальная и др.) наблюдаются примерно в 30% случаев.
Линия Ходадуста — это линейное отложение на задней поверхности роговицы, характерное для эндотелиального отторжения. Она представляет собой передний фронт прогрессирующего отторжения, который постепенно перемещается по эндотелию трансплантата; в областях, через которые прошла линия, эндотелиальные клетки повреждаются, вызывая отек стромы. При обнаружении линии Ходадуста необходимо немедленно начать интенсивную стероидную терапию.
| Признак | Отторжение | HSV/VZV эндотелиит | CMV эндотелиит |
|---|---|---|---|
| Распределение KP | Ограничено трансплантатом | Также вне трансплантата | Также вне трансплантата |
| Цвет KP | Белый до серовато-белого | Коричневый | Коричневый до белого |
| Характерные признаки | Линия Ходадоуста | Треугольник Арльта | Монетовидное поражение |
Реакция отторжения характеризуется прежде всего KP, ограниченными трансплантатом, тогда как вирусный эндотелиит отличается наличием KP также и вне трансплантата. Обратите внимание, что отложения на задней поверхности роговицы иногда могут быть донорского происхождения при трансплантации роговицы, поэтому полезно регистрировать распределение KP при ежедневном осмотре для дифференциальной диагностики.
Случаи PKP, склонные к отторжению, называются глазами высокого риска, и к ним относятся следующие факторы.
При DMEK отторжение может быть спровоцировано при снижении дозы стероидов. В одном случае отторжение развилось через 15 месяцев после DMEK при переходе с бетаметазона на фторометолон7). Периферические передние синехии (PAS) также были описаны как фактор риска отторжения DMEK7).
При трансплантации органов польза HLA-типирования очевидна, но при пересадке роговицы результаты неоднозначны1). Проведенное в Великобритании Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) является крупным проспективным клиническим исследованием, изучавшим влияние HLA-типирования класса II (HLA-DR) при высокорисковой сквозной кератопластике (PKP)1). С 1998 по 2011 год было собрано 1133 трансплантации, которые были стратифицированы на группы с 0, 1 или 2 несовпадениями по HLA-DR при условии не более 2 несовпадений по HLA класса I1). Тканевое типирование донора и реципиента проводилось с помощью ДНК-методов (ПЦР-ССП/ПЦР-ССО) для избежания ошибок серологических методов1).
В CTFS II не было выявлено четкой связи между количеством несовпадений по HLA-DR и частотой отторжения1). Как показано на моделях грызунов, в отторжении роговичного трансплантата участвуют несколько различных иммунных путей, и эта избыточность иммунного ответа считается одной из причин неоднозначности результатов исследований HLA-типирования1).
Сообщается о нескольких случаях отторжения трансплантата роговицы после вакцинации от COVID-19. Это наблюдается при использовании мРНК-вакцин (BNT162b2), векторных вакцин (ChAdOx1) и инактивированных вакцин (Sinopharm).
Сообщалось о двух случаях острого отторжения ПКП через 2 недели после первой дозы вакцины BNT162b26). У обоих не было предшествующего отторжения, и они хорошо ответили на местные и системные стероиды6).
Также есть случай эндотелиального отторжения после фемтосекундной лазерной трансплантации роговицы через 2 недели после вакцинации ChAdOx18). Наблюдались линия Ходадуста и воспаление передней камеры, пациент восстановился через 5 недель лечения стероидами8).
Также сообщалось о двух случаях отторжения после инактивированной вакцины Sinopharm9). Обзор литературы выявил как минимум 20 случаев отторжения, связанного с вакцинацией, большинство из которых восстановились на фоне стероидной терапии9).
Имеется случай отторжения через 10 дней после вакцинации BNT162b2 на ПКП, выполненной более 20 лет назад10).
Хотя причинно-следственная связь не установлена, выдвинута гипотеза, что вакцинация может вызывать реакцию отторжения через индукцию антигенпрезентирующих клеток MHC класса II9).
Отторжение трансплантата роговицы после вакцинации от COVID-19 зарегистрировано при использовании мРНК, векторных и инактивированных вакцин. Обычно оно возникает через 1–3 недели после вакцинации, и большинство случаев отвечает на стероидную терапию. Мета-анализы не подтвердили увеличение отторжения после вакцинации при трансплантации солидных органов, но для трансплантации роговицы накапливаются случаи. Поскольку причинно-следственная связь не установлена, пациентам с трансплантатом роговицы рекомендуется увеличить дозу стероидов перед вакцинацией и обратиться за медицинской помощью сразу после вакцинации.
Выявляются ограниченные трансплантатом KP, линия Ходадуста, отек роговицы и клетки в передней камере. Линия эпителиального отторжения начинается вблизи гиперемированных лимбальных сосудов и перемещается за границу трансплантата.
Основные состояния, которые необходимо дифференцировать с эндотелиальным отторжением, следующие:
При отторжении главной особенностью является то, что KP ограничены трансплантатом, а повышение внутриглазного давления встречается редко. При HSV/VZV-эндотелите KP прикрепляются также вне трансплантата и сопровождаются острым повышением внутриглазного давления. При ЦМВ-эндотелите характерны KP в виде монетовидных поражений и хроническое стойкое повышение внутриглазного давления. При затруднении окончательного диагноза комплексно оцениваются ПЦР водянистой влаги, серологические тесты и ответ на терапию стероидами.
Лечение реакции отторжения основано на противовоспалительном действии стероидов.
Легкая (эпителиальный/паренхиматозный тип)
Тяжелая (эндотелиальный тип, положительная линия Ходадуста)
Острая реакция отторжения при раннем лечении обратима более чем в 50% случаев, тогда как задержка лечения приводит к необратимой потере эндотелиальных клеток и недостаточности трансплантата. Важно обучить пациентов распознавать послеоперационные субъективные симптомы (покраснение, затуманивание зрения, боль в глазу, светобоязнь) и при отклонениях немедленно обращаться за медицинской помощью.
Профилактика отторжения после пересадки роговицы проводится по двухэтапному протоколу в зависимости от стратификации риска.
Послеоперационное ведение глаз с обычным риском
Стероидные глазные капли: Риндерон глазные капли 0,01% (бетаметазон) 5 раз в день → перейти на Флуметрон глазные капли 0,1% (фторометолон) 2–3 раза в день (постепенное снижение в течение 6 месяцев)
Системное введение: Преднизон 20 мг в течение нескольких дней или без введения
CsA: Комбинированные глазные капли, продолжать в течение нескольких месяцев
Послеоперационное ведение глаз высокого риска
Стероидные глазные капли: Бетаметазон 0,1% × 4 раза/день → продолжать более 1 года
Системные стероиды: Риндерон инъекция 0,4% 2 мг 1 раз в день внутривенно капельно с дня операции в течение 3 дней, затем Риндерон таблетки 0,5 мг 2 таблетки разделенная доза 1, постепенное снижение в течение 2 недель
CsA: Неорал капсулы 25 мг 3 мг/кг/день, остаточный уровень 70–100 нг/мл
Циклоспорин А (CsA) используется в случаях высокого риска, таких как инвазия сосудов в строму роговицы на ≥2 квадрантах, повторные трансплантации или анамнез отторжения. При системном введении поддерживать остаточный уровень 70–100 нг/мл и контролировать системные побочные эффекты, включая функцию почек. Продолжать около шести месяцев после операции.
У 18-летнего пациента с ПКП с двусторонним одновременным отторжением после достижения ремиссии с помощью пульс-терапии метилпреднизолоном внутривенно, из-за реакции на стероиды был успешно переведен на поддерживающую терапию глазными каплями CsA 1%5). Глазные капли CsA 1% позволяют рано снижать дозу мощных стероидов у пациентов, реагирующих на стероиды, и полезны для долгосрочного сохранения трансплантата5).
Такролимус используется в качестве препарата для переключения у пациентов, у которых развивается отторжение на фоне приема перорального циклоспорина. Целевой остаточный уровень: до 2 месяцев после операции 8–10 нг/мл, затем 5–6 нг/мл (Програф 0,05–0,1 мг/кг/день). Имеются сообщения об эффективности глазных капель такролимуса 0,03% для профилактики отторжения при трансплантации роговицы высокого риска.
Ослабление или разрыв швов могут спровоцировать как отторжение, так и позднюю инфекцию, поэтому при обнаружении немедленно удалять швы. После удаления швов временно усилить лечение стероидными и антибактериальными глазными каплями. Даже после ремиссии длительное продолжение стероидных глазных капель может помочь предотвратить рецидивы3).
При начале с бетаметазона 0,1% сначала продолжить фазу поддержания 4 раза в день в течение нескольких месяцев до года, затем перейти на стероид низкой концентрации, такой как фторометолон 0,1%, 1–2 раза в день для длительного поддержания. При повышении внутриглазного давления рассмотреть переход на лотепреднол или добавление глазных капель от глаукомы.
При повышении внутриглазного давления из-за стероидной реакции можно рассмотреть замену преднизолона ацетата на лотепреднол, который оказывает меньшее влияние на внутриглазное давление, или комбинацию с глазными каплями CsA 1%. Глазные капли CsA 1% позволяют рано снизить дозу стероидов, что полезно как для контроля давления, так и для подавления отторжения. При необходимости также добавляют глазные капли для лечения глаукомы.
Роговица поддерживает физиологическую иммунную толерантность благодаря иммунному отклонению, ассоциированному с передней камерой (ACAID). В ACAID в среде, где доминирует TGF-β, антигенпрезентирующие клетки становятся толерогенными, подавляя реакцию гиперчувствительности замедленного типа на антигены донора и продукцию комплемент-связывающих антител. Однако при наличии факторов высокого риска, таких как неоваскуляризация, воспаление или ослабление швов, эта иммунная привилегия легко нарушается.
Центральным механизмом отторжения является реакция гиперчувствительности замедленного типа, основными эффекторными клетками которой являются CD4+ Th1-клетки. Активированные Th1-клетки продуцируют IFN-γ, который индуцирует антигенпрезентирующие клетки MHC класса II во всей толще трансплантированной роговицы, продвигая клеточный иммунный ответ8). В последнее время также обращается внимание на роль антител-опосредованных механизмов, предполагая, что анти-HLA-антитела могут вызывать хроническое повреждение эндотелиальных клеток через активацию комплемента1).
Различия в частоте отторжения между хирургическими методами в основном обусловлены количеством трансплантированной донорской ткани и различиями в антигенности3).
Периферические передние синехии (PAS) рассматриваются как фактор риска отторжения после DMEK. В модели трансплантации роговицы у мышей группа с PAS показала значительное увеличение отторжения7). Считается, что прямой контакт между радужкой и эндотелием донора из-за PAS индуцирует активность цитотоксических Т-лимфоцитов и способствует отторжению7).
Отторжение трансплантата роговицы в основном опосредовано клеточным иммунитетом, но исследования на грызунах выявили несколько различных иммунных путей, ведущих к отторжению1). Считается, что эта избыточность иммунного ответа является одной из причин несоответствия результатов исследований HLA-совместимости1). В последние годы также уделяется внимание роли анти-HLA-антител и антител-опосредованного отторжения, что может помочь в выяснении механизма поздней эндотелиальной недостаточности1).
Вакцинация против COVID-19 вызывает системный иммунный ответ, индуцируя нейтрализующие антитела к SARS-CoV-2, а также антиген-специфические ответы CD8+ и Th1 CD4+ Т-клеток6). Эта иммунная активация может спровоцировать отторжение через перекрестную реакцию или неспецифическую иммунную активацию против трансплантированной роговицы6). Для инактивированной вакцины (Sinopharm) было высказано предположение, что иммуногенность адъюванта гидроксида алюминия может быть основной причиной отторжения9). Однако на уровне метаанализа увеличение отторжения после вакцинации против COVID-19 при трансплантации солидных органов не подтверждено, и причинно-следственная связь при трансплантации роговицы в настоящее время также не установлена.
Во всем мире накапливаются сообщения о случаях отторжения роговичного трансплантата, связанных с вакцинами против COVID-19 9). Обзор литературы собрал более 20 случаев, большинство из которых являются повторными трансплантациями, возникают через 1–2 недели после вакцинации и в основном восстанавливаются при лечении стероидами 9). Предлагается профилактическое введение стероидов перед вакцинацией, однако рандомизированных контролируемых исследований не существует, и решение должно приниматься индивидуально для каждого случая 8)9).
Что касается эффективности HLA-типирования, исследование CTFS II провело проспективную оценку, но на данный момент четкая клиническая польза HLA-DR-типирования при трансплантации роговицы не продемонстрирована 1). Однако роль анти-HLA-антител и антител-опосредованного отторжения становится более ясной, что может способствовать выяснению механизма поздней эндотелиальной недостаточности 1).
При сравнении UT-DSAEK и DMEK как мета-анализ Sela 2023 2), так и многоцентровое РКИ Dunker 2020 11) показали отсутствие значимой разницы в частоте отторжения через 12 месяцев, при этом в группе DMEK была достигнута лучшая корригированная острота зрения. Однако недостаточность трансплантата была несколько чаще в группе DMEK 2), и выбор метода должен основываться на индивидуальных глазных патологиях, анамнезе и опыте учреждения.
Следующие будущие направления представляют интерес.
