Амантадин является антагонистом NMDA-рецепторов глутамата и изначально был разработан для профилактики гриппа A. В настоящее время он используется для лечения тремора при болезни Паркинсона (БП), леводопа-индуцированной дискинезии и усталости при рассеянном склерозе (РС).
Редким побочным эффектом этого препарата является двусторонний отек роговицы. В обзоре литературы, включающем 33 случая, 70% пациентов были женщинами, медиана возраста составила 52 года1). В двухлетнем наблюдательном исследовании Управления здравоохранения ветеранов отек роговицы был выявлен у 0,27% пациентов, принимавших амантадин. В тайваньском лонгитюдном исследовании относительный риск (ОР) отека роговицы при применении амантадина у пациентов с БП составил 1,98.
Аналогичные случаи отека роговицы были зарегистрированы при приеме других агонистов дофамина, таких как метилфенидат, ропинирол и бупропион. Во всех случаях после отмены препарата наступало выздоровление, а совместное применение нескольких агонистов дофамина может повышать риск за счет аддитивного эффекта.
Основным симптомом является медленно прогрессирующее в течение нескольких недель или месяцев двустороннее затуманивание зрения. Заболевание часто развивается в течение нескольких недель или месяцев после начала приема препарата, но были зарегистрированы случаи через несколько лет после начала лечения1). В обзоре литературы медиана остроты зрения на момент начала составила 20/200 (для худшего глаза)1).
Сообщается о следующих факторах риска токсичности амантадина.
Зависимость от дозы
Суточная доза: ОР составил 2,71 для пациентов, принимающих более 100 мг/сут, по сравнению с 1,69 для принимающих 100 мг/сут или менее
Кумулятивная доза: У пациентов с более высокой пожизненной кумулятивной дозой наблюдается тенденция к более низкой плотности эндотелиальных клеток
Хроническое воздействие на эндотелий
Проспективное исследование: У пациентов, принимающих амантадин, скорость снижения плотности эндотелиальных клеток роговицы составила 1,51% в год, что выше, чем у пациентов с БП, не принимающих препарат (0,94%), и здоровых лиц (0,55%)
Больший эффект при высоких дозах: Снижение процента гексагональных клеток и увеличение коэффициента вариации возрастали дозозависимым образом
Диагноз отека роговицы, вызванного амантадином, ставится клинически. После исключения других причин отека роговицы подтверждается связь с приемом амантадина.
При эндотелиальной дистрофии Фукса с помощью зеркальной микроскопии или щелевой лампы характерно выявляются капли роговицы (guttata), тогда как при отеке роговицы, вызванном амантадином, guttata не наблюдается. Кроме того, дистрофия Фукса является хронической прогрессирующей, тогда как амантадин-индуцированный отек в большинстве случаев обратим после отмены препарата.
Основой лечения является немедленная отмена амантадина. Согласно обзору литературы, у большинства пациентов отек роговицы исчезает в течение 30 дней после отмены препарата (медиана 30 дней, межквартильный размах 14–35 дней), а медиана остроты зрения восстанавливается до 20/251). Необходимо сотрудничать с лечащим неврологом для рассмотрения перехода на альтернативный препарат.
В качестве симптоматической терапии отека роговицы иногда используются гипертонические капли (5% хлорид натрия). Однако, поскольку основой является дисфункция эндотелия, эффект ограничен. При прогрессировании до буллезной кератопатии используются бандажные контактные линзы для контроля боли и профилактические антибактериальные капли.
Согласно обзору литературы, трансплантация роговицы потребовалась в 5 из 33 случаев (10 глаз)1). Выбирают эндотелиальную кератопластику (DMEK или DSAEK). Имеются сообщения о том, что проведение трансплантации роговицы на фоне продолжающегося приема амантадина приводит к неиммунной недостаточности трансплантата, поэтому перед трансплантацией необходимо отменить препарат.
Точный механизм неизвестен, но основной причиной считается дозозависимая токсичность в отношении эндотелиальных клеток роговицы. Эндотелиальные клетки роговицы обладают насосной функцией, которая через ионные транспортеры, такие как Na⁺-K⁺-АТФаза и SLC4A11, перекачивает воду из стромы роговицы в переднюю камеру, а также барьерной функцией, обеспечиваемой межклеточными плотными контактами. Эти функции поддерживают постоянное содержание воды в роговице и сохраняют ее прозрачность.
Гистопатологическое исследование случаев отека роговицы, вызванного амантадином и потребовавшего трансплантации роговицы, выявило умеренную или полную потерю эндотелиальных клеток роговицы без каплевидной кератопатии или воспаления. Предполагается, что лекарственно-индуцированный стресс воздействует на эндотелиальные клетки роговицы, и при превышении порога прогрессирует дисфункция и потеря эндотелиальных клеток, что приводит к накоплению воды в строме роговицы из-за снижения насосной функции и развитию отека.
Основным механизмом считается дозозависимая хроническая токсичность, а не идиопатическая реакция (возникновение в течение 1 месяца после начала приема препарата). Согласно обзору литературы, только 9,7% случаев возникли в течение 1 месяца после начала приема препарата1).
Эндотелиальные клетки роговицы человека обладают очень низкой регенерационной способностью; поврежденные клетки компенсируются уплощением и увеличением площади окружающих клеток. Даже после исчезновения отека роговицы после отмены амантадина плотность эндотелиальных клеток часто остается низкой, что создает риск будущей декомпенсации роговицы. Поэтому рекомендуется длительное наблюдение.
