L’amantadina è un antagonista del recettore NMDA del glutammato, originariamente sviluppato come profilassi per l’influenza A. Attualmente è utilizzata per il trattamento del tremore associato al morbo di Parkinson (MP), della discinesia indotta da levodopa e dell’affaticamento nella sclerosi multipla (SM).
Un raro effetto collaterale di questo farmaco è l’edema corneale bilaterale. In una revisione della letteratura di 33 casi, il 70% dei pazienti era di sesso femminile, con un’età mediana di 52 anni1). Uno studio di sorveglianza biennale della Veterans Health Administration ha riscontrato edema corneale nello 0,27% dei pazienti in trattamento con amantadina. Uno studio longitudinale taiwanese ha riportato un rischio relativo (RR) di 1,98 per l’edema corneale durante l’uso di amantadina nei pazienti con MP.
Casi simili di edema corneale sono stati riportati con altri agonisti dopaminergici come metilfenidato, ropinirolo e bupropione. In tutti i casi si è verificato un recupero dopo la sospensione del farmaco e l’uso concomitante di più agonisti dopaminergici potrebbe aumentare il rischio per effetto additivo.
Il sintomo principale è un offuscamento visivo bilaterale lentamente progressivo nell’arco di settimane o mesi. L’esordio avviene spesso entro settimane o mesi dall’inizio del farmaco, ma sono stati riportati casi anche diversi anni dopo l’inizio del trattamento1). Nella revisione della letteratura, l’acuità visiva mediana all’esordio era 20/200 (per l’occhio peggiore)1).
Sono stati riportati i seguenti fattori di rischio per la tossicità da amantadina.
Dipendenza dalla dose
Dose giornaliera: Il RR era 2,71 per i pazienti che assumevano più di 100 mg/die, rispetto a 1,69 per quelli che assumevano 100 mg/die o meno
Dose cumulativa: I pazienti con una dose cumulativa più elevata nell’arco della vita tendono ad avere una densità di cellule endoteliali inferiore
Effetto cronico sull'endotelio
Studio prospettico: I pazienti in trattamento con amantadina presentavano un tasso di diminuzione della densità delle cellule endoteliali corneali dell’1,51%/anno, superiore a quello dei pazienti con PD non trattati (0,94%) e dei soggetti sani (0,55%)
Effetto maggiore a dosi elevate: La diminuzione della percentuale di cellule esagonali e l’aumento del coefficiente di variazione sono aumentati in modo dose-dipendente
La diagnosi di edema corneale indotto da amantadina è clinica. Dopo aver escluso altre cause di edema corneale, si conferma il collegamento con l’uso di amantadina.
Nella distrofia endoteliale di Fuchs, la microscopia speculare e la lampada a fessura mostrano tipicamente guttata corneali, mentre nell’edema corneale indotto da amantadina non si osservano guttata. Inoltre, la distrofia di Fuchs è cronica e progressiva, mentre l’edema indotto da amantadina è spesso reversibile dopo la sospensione del farmaco.
Il trattamento di base è la pronta sospensione dell’amantadina. Secondo una revisione della letteratura, nella maggior parte dei casi l’edema corneale scompare entro 30 giorni dalla sospensione del farmaco (mediana 30 giorni, intervallo interquartile 14-35 giorni) e l’acuità visiva mediana si ripristina a 20/251). È necessario collaborare con il neurologo curante per valutare il passaggio a un farmaco alternativo.
Come terapia sintomatica dell’edema corneale si possono utilizzare colliri ipertonici (cloruro di sodio al 5%). Tuttavia, poiché la causa sottostante è una disfunzione endoteliale, l’effetto è limitato. In caso di progressione verso la cheratopatia bollosa, si possono utilizzare lenti a contatto medicate per il controllo del dolore e colliri antibiotici profilattici.
Secondo una revisione della letteratura, in 5 casi su 33 (10 occhi) è stato necessario un trapianto di cornea1). Si sceglie tra cheratoplastica endoteliale (DMEK o DSAEK). Sono stati riportati casi di insufficienza non immunologica del trapianto se eseguito mentre si continua l’amantadina; pertanto, è necessario sospendere il farmaco prima del trapianto.
Il meccanismo esatto non è chiaro, ma si ritiene che una tossicità dose-dipendente sulle cellule endoteliali corneali sia la causa principale. Le cellule endoteliali corneali possiedono una funzione di pompa che, attraverso trasportatori ionici come la pompa Na⁺-K⁺ ATPasi e SLC4A11, estrae acqua dallo stroma corneale verso la camera anteriore, e una funzione di barriera data dalle giunzioni strette intercellulari. Queste funzioni mantengono costante il contenuto d’acqua della cornea e preservano la sua trasparenza.
L’esame istopatologico di casi di edema corneale indotto da amantadina che hanno richiesto un trapianto di cornea ha mostrato una perdita da moderata a completa delle cellule endoteliali corneali, senza cornea guttata o infiammazione. Si ipotizza che lo stress farmaco-indotto si aggiunga alle cellule endoteliali corneali e, superando una soglia, porti a disfunzione e perdita delle cellule endoteliali, con accumulo di acqua nello stroma corneale a causa della ridotta funzione di pompa, provocando edema.
La tossicità cronica dose-dipendente è considerata il meccanismo principale, piuttosto che una reazione idiopatica (insorgenza entro 1 mese dall’inizio del farmaco). Una revisione della letteratura ha mostrato che solo il 9,7% dei casi si è verificato entro 1 mese dall’inizio del farmaco1).
Le cellule endoteliali corneali umane hanno una capacità rigenerativa molto limitata; le cellule danneggiate vengono compensate dall’appiattimento e dall’espansione delle cellule circostanti. Anche dopo la scomparsa dell’edema corneale dopo la sospensione dell’amantadina, la densità delle cellule endoteliali spesso rimane bassa, comportando un rischio futuro di scompenso corneale. Pertanto, si raccomanda un follow-up a lungo termine.
