Amantadine adalah antagonis reseptor glutamat tipe NMDA, awalnya dikembangkan sebagai obat pencegahan influenza A. Saat ini digunakan untuk mengobati tremor pada penyakit Parkinson (PD), diskinesia akibat levodopa, dan kelelahan pada multiple sclerosis (MS).
Efek samping yang jarang dari obat ini adalah edema kornea bilateral. Dalam tinjauan literatur terhadap 33 kasus, 70% pasien adalah wanita dengan usia rata-rata 52 tahun 1). Dalam studi pengawasan dua tahun dari Veterans Health Administration, edema kornea ditemukan pada 0,27% pasien yang menggunakan amantadine. Studi longitudinal di Taiwan melaporkan risiko relatif (RR) edema kornea pada penggunaan amantadine pada pasien PD sebesar 1,98.
Edema kornea serupa telah dilaporkan dengan obat dopaminergik lain seperti metilfenidat, ropinirol, dan bupropion. Semuanya membaik setelah penghentian obat, dan penggunaan beberapa obat dopaminergik secara bersamaan dapat meningkatkan risiko karena efek aditif.
Penglihatan kabur bilateral yang berkembang perlahan selama berminggu-minggu hingga berbulan-bulan adalah gejala utama. Biasanya timbul dalam beberapa minggu hingga bulan setelah memulai obat, tetapi ada laporan kasus setelah bertahun-tahun pengobatan 1). Dalam tinjauan literatur, ketajaman penglihatan rata-rata saat onset adalah 20/200 (pada mata yang lebih buruk) 1).
Faktor risiko toksisitas amantadin berikut telah dilaporkan.
Ketergantungan dosis
Dosis harian: RR pada pasien dengan dosis >100 mg/hari adalah 2,71, sedangkan pada dosis ≤100 mg/hari adalah 1,69
Dosis kumulatif: Pasien dengan dosis kumulatif seumur hidup yang lebih tinggi cenderung memiliki kepadatan sel endotel yang lebih rendah
Efek kronis pada endotel
Studi prospektif: Pasien yang mengonsumsi amantadin memiliki laju penurunan kepadatan sel endotel kornea sebesar 1,51%/tahun, lebih besar dibandingkan pasien PD yang tidak mengonsumsi (0,94%) dan individu sehat (0,55%)
Semakin tinggi dosis, semakin besar efeknya: Penurunan persentase sel heksagonal dan peningkatan koefisien variasi meningkat secara tergantung dosis
Diagnosis edema kornea akibat amantadine dilakukan secara klinis. Setelah menyingkirkan penyebab lain edema kornea, hubungan dengan riwayat penggunaan amantadine dikonfirmasi.
Pada distrofi endotel Fuchs, ditemukan gutata (tetesan kornea) yang khas pada spekular mikroskopi atau slit-lamp, sedangkan pada edema kornea akibat amantadin tidak ditemukan gutata. Selain itu, Fuchs bersifat kronis progresif, sedangkan edema akibat amantadin biasanya membaik setelah penghentian obat.
Dasar terapi adalah penghentian segera amantadin. Dalam tinjauan literatur, sebagian besar kasus mengalami resolusi edema kornea dalam 30 hari setelah penghentian obat (median 30 hari, rentang interkuartil 14–35 hari), dan ketajaman penglihatan membaik hingga median 20/25 1). Koordinasikan dengan dokter saraf untuk mempertimbangkan penggantian dengan obat alternatif.
Sebagai terapi simtomatik edema kornea, kadang digunakan tetes mata garam hipertonik (natrium klorida 5%). Namun, karena disfungsi endotel adalah penyebab utama, efeknya terbatas. Jika berkembang menjadi keratopati bulosa, gunakan lensa kontak perban untuk manajemen nyeri dan tetes mata antibiotik profilaksis.
Dalam tinjauan literatur, 5 dari 33 kasus (10 mata) memerlukan transplantasi kornea 1). Prosedur yang dipilih adalah DMEK (Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty) atau DSAEK (Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty). Karena ada laporan kegagalan graft non-imun jika transplantasi dilakukan sambil melanjutkan amantadin, obat harus dihentikan sebelum transplantasi.
Mekanisme pasti tidak diketahui, namun diduga toksisitas tergantung dosis terhadap sel endotel kornea adalah penyebab utama. Sel endotel kornea memiliki fungsi pompa melalui pompa Na⁺-K⁺ ATPase dan transporter ion seperti SLC4A11 untuk memompa air dari stroma kornea ke bilik mata depan, serta fungsi barrier melalui tight junction antar sel. Fungsi-fungsi ini menjaga kadar air kornea tetap konstan dan mempertahankan transparansi.
Pada pemeriksaan histopatologi kasus edema kornea yang diinduksi amantadine dan memerlukan transplantasi kornea, ditemukan kornea guttata dan hilangnya sel endotel kornea dari sedang hingga total tanpa inflamasi. Diperkirakan bahwa stres akibat obat bekerja pada sel endotel kornea, dan ketika melebihi ambang batas, disfungsi dan hilangnya sel endotel berkembang, menyebabkan akumulasi cairan di stroma kornea akibat penurunan fungsi pompa, sehingga terjadi edema.
Toksisitas kronis yang tergantung dosis dianggap sebagai mekanisme utama, bukan reaksi idiopatik (onset dalam 1 bulan setelah memulai obat). Dalam tinjauan literatur, hanya 9,7% dari total kasus yang onsetnya dalam 1 bulan 1).
Sel endotel kornea manusia memiliki sedikit kemampuan regenerasi; sel yang rusak dikompensasi dengan perataan dan perluasan area sel di sekitarnya. Bahkan setelah edema kornea menghilang setelah penghentian amantadine, kepadatan sel endotel sering tetap rendah, sehingga membawa risiko dekompensasi kornea di masa depan. Oleh karena itu, dianjurkan pemantauan jangka panjang.
