A amantadina é um antagonista do receptor de glutamato do tipo NMDA, originalmente desenvolvida como profilático para influenza A. Atualmente é usada para tratar tremor na doença de Parkinson (DP), discinesia induzida por levodopa e fadiga na esclerose múltipla (EM).
Um efeito colateral raro deste medicamento é o edema de córnea bilateral. Em uma revisão de literatura de 33 casos, 70% dos pacientes eram mulheres, com idade mediana de 52 anos 1). Em um estudo de vigilância de dois anos da Veterans Health Administration, edema de córnea foi encontrado em 0,27% dos pacientes em uso de amantadina. Um estudo longitudinal de Taiwan relatou risco relativo (RR) de edema de córnea com uso de amantadina em pacientes com DP de 1,98.
Edema de córnea semelhante foi relatado com outros agentes dopaminérgicos como metilfenidato, ropinirol e bupropiona. Todos melhoram com a suspensão do medicamento, e o uso concomitante de múltiplos agentes dopaminérgicos pode aumentar o risco devido ao efeito aditivo.
Visão turva bilateral de progressão lenta ao longo de semanas a meses é o sintoma principal. Geralmente surge semanas a meses após o início do medicamento, mas há relatos de casos após anos de tratamento 1). Na revisão de literatura, a acuidade visual mediana no início foi de 20/200 (no olho pior) 1).
Os seguintes fatores de risco para toxicidade da amantadina foram relatados.
Dependência da dose
Dose diária: O RR para pacientes com dose >100 mg/dia foi de 2,71, enquanto para dose ≤100 mg/dia foi de 1,69
Dose cumulativa: Pacientes com maior dose cumulativa ao longo da vida tendem a ter menor densidade de células endoteliais
Efeito crônico no endotélio
Estudo prospectivo: Pacientes em uso de amantadina apresentaram taxa de redução da densidade de células endoteliais da córnea de 1,51%/ano, maior que pacientes com DP não usuários (0,94%) e indivíduos saudáveis (0,55%)
Quanto maior a dose, maior o efeito: A redução na porcentagem de células hexagonais e o aumento no coeficiente de variação aumentaram de forma dose-dependente
O diagnóstico do edema de córnea induzido por amantadina é feito clinicamente. Após excluir outras causas de edema de córnea, confirma-se a associação com o histórico de uso de amantadina.
Na distrofia endotelial de Fuchs, observam-se gutatas (gotas corneanas) características na microscopia especular ou lâmpada de fenda, enquanto no edema corneano induzido por amantadina não há gutatas. Além disso, Fuchs é crônico e progressivo, enquanto o edema por amantadina geralmente melhora com a suspensão do medicamento.
A base do tratamento é a suspensão imediata da amantadina. Na revisão da literatura, a maioria dos casos apresentou resolução do edema corneano dentro de 30 dias após a suspensão (mediana de 30 dias, intervalo interquartil 14–35 dias), e a acuidade visual melhorou para mediana de 20/25 1). Coordene com o neurologista assistente para considerar a troca por um medicamento alternativo.
Como tratamento sintomático do edema corneano, podem ser usadas gotas de soro hipertônico (cloreto de sódio a 5%). No entanto, como a disfunção endotelial é a causa subjacente, o efeito é limitado. Se evoluir para ceratopatia bolhosa, use lentes de contato terapêuticas para controle da dor e colírios antibióticos profiláticos.
Na revisão da literatura, 5 de 33 casos (10 olhos) necessitaram de transplante de córnea 1). Procedimentos como DMEK (Ceratoplastia Endotelial da Membrana de Descemet) ou DSAEK (Ceratoplastia Endotelial Automatizada com Stripping da Descemet) são escolhidos. Como há relatos de falência não imune do enxerto se o transplante for realizado com uso contínuo de amantadina, o medicamento deve ser suspenso antes do transplante.
O mecanismo exato é desconhecido, mas acredita-se que a toxicidade dose-dependente às células endoteliais da córnea seja a causa principal. As células endoteliais da córnea possuem função de bomba através das bombas Na⁺-K⁺ ATPase e transportadores iônicos como SLC4A11 para bombear água do estroma corneano para a câmara anterior, além de função de barreira através de junções oclusivas intercelulares. Essas funções mantêm o conteúdo de água da córnea constante e preservam sua transparência.
No exame histopatológico de casos de edema de córnea induzido por amantadina que necessitaram de transplante de córnea, observou-se córnea guttata e desaparecimento de moderado a completo das células endoteliais da córnea, sem inflamação. Estima-se que o estresse induzido pelo medicamento atue nas células endoteliais da córnea e, quando ultrapassa o limiar, progrida para disfunção e perda das células endoteliais, resultando em acúmulo de líquido no estroma corneano devido à redução da função de bomba, causando edema.
A toxicidade crônica dose-dependente é considerada o principal mecanismo, em vez de uma reação idiopática (início dentro de 1 mês após o início do medicamento). Na revisão da literatura, apenas 9,7% dos casos tiveram início dentro de 1 mês 1).
As células endoteliais da córnea humana têm pouca capacidade de regeneração; as células danificadas são compensadas pelo achatamento e expansão da área das células vizinhas. Mesmo após o desaparecimento do edema de córnea com a suspensão da amantadina, a densidade de células endoteliais frequentemente permanece baixa, representando risco de descompensação corneana futura. Portanto, recomenda-se acompanhamento de longo prazo.
