아만타딘 유발 각막 부종

한눈에 보는 포인트

1. 아만타딘 유발 각막 부종이란?

아만타딘은 NMDA형 글루타메이트 수용체 길항제로, 원래 A형 인플루엔자 예방약으로 개발되었습니다. 현재는 파킨슨병(PD)의 떨림, 레보도파 유발 이상운동증, 다발성 경화증(MS)의 피로 치료에 사용됩니다.

이 약의 드문 부작용으로 양안 각막 부종이 있습니다. 33례의 문헌 검토에서 환자의 70%가 여성이었고 중앙 연령은 52세였습니다¹⁾. 재향군인 보건국의 2년 감시 연구에서는 아만타딘 복용 환자의 0.27%에서 각막 부종이 확인되었습니다. 대만의 종적 연구에서는 PD 환자에서 아만타딘 사용 시 각막 부종의 상대 위험도(RR)가 1.98로 보고되었습니다.

Q 아만타딘 이외의 도파민 작용제에서도 각막 부종이 발생할 수 있습니까?

메틸페니데이트, 로피니롤, 부프로피온 등 다른 도파민 작용제에서도 유사한 각막 부종이 보고되었습니다. 모두 약물 중단으로 회복되었으며, 여러 도파민 작용제의 병용은 상가 효과로 위험을 증가시킬 수 있습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

수주에서 수개월에 걸쳐 서서히 진행되는 양안의 시야 흐림이 주요 증상입니다. 약물 시작 후 수주에서 수개월 내에 발병하는 경우가 많지만, 치료 시작 후 수년 후에 보고된 예도 있습니다¹⁾. 문헌 검토에서 발병 시 시력 중앙값은 20/200(나쁜 쪽 눈)이었습니다¹⁾.

임상 소견(의사가 진찰로 확인하는 소견)

각막 부종: 양안의 중심 우세 미만성 각막 부종. 데스메막 주름 동반
점상 각막 부재: 푹스 각막 내피 이영양증과 달리 점상 각막(guttata)이 없음
전방 염증 부재: 각막 후면 침착물이나 전방 염증이 없음
각막 감각: 보통 정상이며, 바이러스성 각막염과의 감별에 유용함
각막내피검사: 스페큘러 현미경 검사에서 내피세포 밀도의 현저한 감소를 보입니다. 문헌 검토에서 내피세포 밀도의 중앙값은 759 cells/mm²였습니다¹⁾
진행된 경우: 수포각막병증이나 상피하 수포를 나타낼 수 있습니다

3. 원인 및 위험 요인

아만타딘 독성의 위험 인자로 다음이 보고되었습니다.

용량 의존성

1일 투여량: 100mg/일 초과 환자의 RR은 2.71인 반면, 100mg/일 이하에서는 1.69였습니다

누적 투여량: 평생 누적 투여량이 많은 환자일수록 내피세포 밀도가 낮은 경향이 있습니다

내피에 대한 만성 영향

전향적 연구: 아만타딘 복용 환자는 각막 내피세포 밀도 감소율이 1.51%/년으로, 비복용 파킨슨병 환자(0.94%)나 건강인(0.55%)보다 컸습니다

고용량일수록 영향: 육각형 세포 비율 감소와 변동 계수 증가가 용량 의존적으로 증가했습니다

4. 진단 및 검사 방법

Buzzi M, Vagge A, Traverso CE, et al. Ocular Surface Features in Patients with Parkinson Disease on and off Treatment: A Narrative Review. Life (Basel). 2022 Dec;12(12):2141. Figure 1. PMCID: PMC9783883. License: CC BY.

각막 상피층에 다수의 고반사 원형 침착물이 산재되어 있으며, 이는 아만타딘 관련 각막 독성에서 보고되는 상피 내 침착을 나타냅니다. 세극등만으로는 포착하기 어려운 미세 소견을 보완하는 이미지입니다.

아만타딘 유발 각막 부종의 진단은 임상적으로 이루어집니다. 다른 각막 부종의 원인을 배제한 후, 아만타딘 사용력과의 연관성을 확인합니다.

진단 절차

병력 청취: 아만타딘의 용량과 기간, 다른 도파민 작용제 병용 여부를 확인합니다.
세극등 현미경 검사: 각막 부종의 분포(중심 우세), 데스메막 주름, 굳은 각막 또는 전방 염증의 유무를 평가합니다.
각막 내피 현미경: 각막 내피 세포 밀도, 육각형 세포 비율(EH), 변동 계수(CoV)를 측정합니다.
각막 감각 검사: 정상임을 확인하여 바이러스성 각막염을 배제합니다.

감별 진단

푹스 각막 내피 이영양증(굳은 각막 동반)
후부 다형성 각막 이영양증(PPCD)
홍채 각막 내피 증후군(ICE 증후군, 단안)
헤르페스 각막 내피염(각막 후면 침착물 및 전방 염증 동반)
실질 각막염
인공 수정체 수포 각막병증(안내 수술 병력 있음)

Q 푹스 각막내피이영양증과의 감별점은 무엇인가?

푹스 각막내피이영양증에서는 스페큘러 현미경 또는 세극등 현미경에서 각막 구타타(guttata)가 특징적으로 관찰되는 반면, 아만타딘 유발 각막부종에서는 구타타가 관찰되지 않습니다. 또한 푹스는 만성 진행성이지만, 아만타딘 유발성은 약물 중단으로 대부분 회복됩니다.

5. 표준 치료법

아만타딘 중단

치료의 기본은 아만타딘의 신속한 중단입니다. 문헌 검토에 따르면 대부분의 증례에서 약물 중단 후 30일 이내(중앙값 30일, 사분위 범위 14~35일)에 각막부종이 소실되고 시력은 중앙값 20/25까지 회복되었습니다¹⁾. 신경과 주치의와 협력하여 대체 약물로의 변경을 고려합니다.

대증 요법

각막부종의 대증 요법으로 고장 식염수(5% 염화나트륨) 점안액이 사용될 수 있습니다. 그러나 내피 기능 장애가 본질이므로 효과는 제한적입니다. 수포성 각막병증으로 진행된 경우 통증 관리를 위한 붕대 콘택트렌즈나 예방적 항균 점안액을 사용합니다.

각막 이식술

문헌 검토에서 33례 중 5례(10안)에서 각막 이식술이 필요했습니다¹⁾. 데스메막 내피 각막 이식술(DMEK) 또는 데스메막 박리 자동 각막 내피 이식술(DSAEK)이 선택됩니다. 아만타딘 사용을 지속한 상태에서 각막 이식을 시행하면 비면역성 이식편 부전이 발생한다는 보고가 있으므로, 이식 전에 약물을 중단해야 합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 각막 내피 세포에 대한 용량 의존적 독성이 주된 원인으로 생각됩니다. 각막 내피 세포는 Na⁺-K⁺ ATPase 펌프와 SLC4A11 등의 이온 수송체를 통해 각막 간질에서 전방으로 물을 배출하는 펌프 기능과, 세포 간 밀착 연접에 의한 장벽 기능을 가지고 있습니다. 이러한 기능으로 각막의 수분 함량이 일정하게 유지되고 투명성이 유지됩니다.

아만타딘 유발 각막 부종으로 각막 이식이 필요했던 증례의 조직병리검사에서, 각막 내피 세포의 중등도에서 완전한 소실이 확인되었으며, 방울 각막이나 염증은 동반되지 않았다. 약물 유발 스트레스가 각막 내피 세포에 가해져 역치를 초과하면 내피 세포 기능 부전 및 소실이 진행되고, 펌프 기능 저하로 각막 실질에 수분이 축적되어 부종이 발생하는 것으로 추정된다.

특발성 반응(약물 시작 후 1개월 이내 발병)보다 용량 의존적 만성 독성이 주된 기전으로 생각된다. 문헌 검토에 따르면 1개월 이내에 발병한 증례는 전체의 9.7%에 불과했다¹⁾.

Q 각막 내피 세포가 감소하면 다시 회복될 수 있나요?

인간의 각막 내피 세포는 재생 능력이 거의 없으며, 손상된 세포는 주변 세포가 편평화되어 면적을 확장함으로써 보상된다. 아만타딘 중단 후 각막 부종이 사라져도 내피 세포 밀도는 낮은 상태로 남는 경우가 많아, 향후 각막 대상부전의 위험을 안고 있다. 따라서 장기 추적 관찰이 권장된다.

7. 참고문헌

Raharja A, Mina W, Ashena Z. Amantadine-induced corneal edema: A case and literature review. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;32:101881.
Kim YE, Yun JY, Yang HJ, Kim HJ, Kim MK, Wee WR, et al. Amantadine induced corneal edema in a patient with primary progressive freezing of gait. J Mov Disord. 2013;6(2):34-6. PMID: 24868424.
Hughes B, Feiz V, Flynn SB, Brodsky MC. Reversible amantadine-induced corneal edema in an adolescent. Cornea. 2004;23(8):823-4. PMID: 15502485.