L’amantadine est un antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate, initialement développé comme prophylaxie contre la grippe A. Actuellement, elle est utilisée pour traiter les tremblements associés à la maladie de Parkinson (MP), la dyskinésie induite par la lévodopa et la fatigue liée à la sclérose en plaques (SEP).
Un effet secondaire rare de ce médicament est l’œdème cornéen bilatéral. Dans une revue de 33 cas, 70 % des patients étaient des femmes, avec un âge médian de 52 ans1). Une étude de surveillance de deux ans menée par la Veterans Health Administration a révélé un œdème cornéen chez 0,27 % des patients prenant de l’amantadine. Une étude longitudinale taïwanaise a rapporté un risque relatif (RR) de 1,98 pour l’œdème cornéen lors de l’utilisation d’amantadine chez les patients atteints de MP.
Des cas d’œdème cornéen similaires ont été rapportés avec d’autres agonistes dopaminergiques tels que le méthylphénidate, le ropinirole et le bupropion. Dans tous les cas, la récupération a été observée après l’arrêt du médicament, et l’utilisation concomitante de plusieurs agonistes dopaminergiques pourrait augmenter le risque par effet additif.
Le principal symptôme est une vision floue bilatérale d’apparition progressive sur plusieurs semaines à plusieurs mois. L’apparition survient souvent quelques semaines à quelques mois après le début du traitement, mais des cas ont été rapportés plusieurs années après le début du traitement1). Dans une revue de la littérature, l’acuité visuelle médiane au moment de l’apparition était de 20/200 (pour le pire œil)1).
Les facteurs de risque de toxicité de l’amantadine suivants ont été rapportés.
Dépendance à la dose
Dose quotidienne : Le RR était de 2,71 pour les patients prenant plus de 100 mg/jour, contre 1,69 pour ceux prenant 100 mg/jour ou moins
Dose cumulée : Les patients ayant une dose cumulée à vie plus élevée ont tendance à avoir une densité de cellules endothéliales plus faible
Effet chronique sur l'endothélium
Étude prospective : Les patients prenant de l’amantadine présentaient un taux de diminution de la densité des cellules endothéliales cornéennes de 1,51 %/an, supérieur à celui des patients parkinsoniens non traités (0,94 %) et des sujets sains (0,55 %)
Effet plus important à doses élevées : La diminution du pourcentage de cellules hexagonales et l’augmentation du coefficient de variation ont augmenté de manière dose-dépendante
Le diagnostic de l’œdème cornéen induit par l’amantadine est clinique. Après avoir exclu les autres causes d’œdème cornéen, on confirme le lien avec l’utilisation d’amantadine.
Dans la dystrophie endothéliale de Fuchs, la microscopie spéculaire et la lampe à fente montrent typiquement des gouttes cornéennes (guttata), alors que dans l’œdème cornéen induit par l’amantadine, on n’observe pas de guttata. De plus, la dystrophie de Fuchs est chronique et progressive, tandis que l’œdème induit par l’amantadine est généralement réversible après l’arrêt du médicament.
Le traitement de base est l’arrêt rapide de l’amantadine. Selon une revue de la littérature, dans la majorité des cas, l’œdème cornéen disparaît dans les 30 jours suivant l’arrêt du médicament (médiane 30 jours, intervalle interquartile 14-35 jours) et l’acuité visuelle médiane se rétablit à 20/251). Il convient de collaborer avec le neurologue traitant pour envisager un changement vers un médicament alternatif.
Des collyres hypertoniques (chlorure de sodium à 5 %) peuvent être utilisés comme traitement symptomatique de l’œdème cornéen. Cependant, leur efficacité est limitée car le trouble sous-jacent est un dysfonctionnement endothélial. En cas de progression vers une kératopathie bulleuse, on peut utiliser des lentilles de contact pansement pour la gestion de la douleur et des collyres antibiotiques prophylactiques.
Selon une revue de la littérature, une kératoplastie a été nécessaire dans 5 cas (10 yeux) sur 331). On choisit généralement une kératoplastie endothéliale (DMEK ou DSAEK). Il a été rapporté que la réalisation d’une kératoplastie tout en continuant l’amantadine peut entraîner un échec non immunologique du greffon ; il est donc nécessaire d’arrêter le médicament avant la transplantation.
Le mécanisme exact n’est pas clair, mais on pense qu’une toxicité dose-dépendante envers les cellules endothéliales cornéennes en est la cause principale. Les cellules endothéliales cornéennes possèdent une fonction de pompe qui extrait l’eau du stroma cornéen vers la chambre antérieure via des transporteurs ioniques tels que la pompe Na⁺-K⁺ ATPase et SLC4A11, ainsi qu’une fonction de barrière assurée par les jonctions serrées intercellulaires. Ces fonctions maintiennent une teneur en eau constante de la cornée et préservent sa transparence.
L’examen histopathologique de cas d’œdème cornéen induit par l’amantadine ayant nécessité une greffe de cornée a révélé une disparition modérée à complète des cellules endothéliales cornéennes, sans kératopathie en goutte ni inflammation. On suppose que le stress médicamenteux s’ajoute aux cellules endothéliales cornéennes et, lorsqu’il dépasse un seuil, entraîne une dysfonction et une disparition des cellules endothéliales, provoquant une accumulation d’eau dans le stroma cornéen en raison d’une diminution de la fonction de pompe, conduisant à un œdème.
La toxicité chronique dose-dépendante est considérée comme le mécanisme principal, plutôt qu’une réaction idiopathique (survenant dans le mois suivant le début du traitement). Une revue de la littérature a montré que seulement 9,7 % des cas sont survenus dans le mois suivant le début du traitement1).
Les cellules endothéliales cornéennes humaines ont une capacité de régénération très limitée ; les cellules endommagées sont compensées par l’aplatissement et l’expansion des cellules environnantes. Même après la disparition de l’œdème cornéen suite à l’arrêt de l’amantadine, la densité des cellules endothéliales reste souvent faible, ce qui expose à un risque futur de décompensation cornéenne. Un suivi à long terme est donc recommandé.
