Amantadin ist ein NMDA-Glutamatrezeptor-Antagonist, der ursprünglich zur Prophylaxe der Influenza A entwickelt wurde. Heute wird es zur Behandlung von Tremor bei Morbus Parkinson (MP), Levodopa-induzierter Dyskinesie und Fatigue bei Multipler Sklerose (MS) eingesetzt.
Eine seltene Nebenwirkung dieses Medikaments ist das beidseitige Hornhautödem. In einer Literaturübersicht von 33 Fällen waren 70 % der Patienten weiblich, das mediane Alter betrug 52 Jahre1). Eine zweijährige Überwachungsstudie der Veterans Health Administration ergab ein Hornhautödem bei 0,27 % der Patienten, die Amantadin einnahmen. Eine taiwanesische Längsschnittstudie berichtete ein relatives Risiko (RR) von 1,98 für Hornhautödem bei Amantadinanwendung bei MP-Patienten.
Ähnliche Hornhautödeme wurden auch mit anderen Dopaminagonisten wie Methylphenidat, Ropinirol und Bupropion berichtet. In allen Fällen erholte sich der Zustand nach Absetzen des Medikaments, und die gleichzeitige Anwendung mehrerer Dopaminagonisten könnte das Risiko durch additive Effekte erhöhen.
Das Hauptsymptom ist eine über Wochen bis Monate langsam fortschreitende beidseitige Verschwommensicht. Der Beginn tritt oft innerhalb von Wochen bis Monaten nach Therapiebeginn auf, es wurden jedoch auch Fälle Jahre nach Behandlungsbeginn berichtet1). In der Literaturübersicht betrug der mediane Visus bei Beginn 20/200 (schlechteres Auge)1).
Folgende Risikofaktoren für eine Amantadin-Toxizität wurden berichtet.
Dosisabhängigkeit
Tagesdosis: Das RR betrug 2,71 bei Patienten mit mehr als 100 mg/Tag, verglichen mit 1,69 bei 100 mg/Tag oder weniger
Kumulative Dosis: Patienten mit höherer lebenslanger kumulativer Dosis neigen zu einer niedrigeren Endothelzelldichte
Chronische Auswirkung auf das Endothel
Prospektive Studie: Patienten unter Amantadin hatten eine Abnahmerate der Hornhautendothelzelldichte von 1,51 %/Jahr, höher als bei unbehandelten PD-Patienten (0,94 %) und Gesunden (0,55 %)
Stärkere Wirkung bei höheren Dosen: Die Abnahme des Sechseckzellenanteils und der Anstieg des Variationskoeffizienten nahmen dosisabhängig zu
Die Diagnose eines Amantadin-induzierten Hornhautödems wird klinisch gestellt. Nach Ausschluss anderer Ursachen für ein Hornhautödem wird der Zusammenhang mit der Amantadin-Einnahme bestätigt.
Bei der Fuchs-Endotheldystrophie sind in der Spekularmikroskopie oder Spaltlampenmikroskopie typischerweise Cornea guttata zu erkennen, während bei einem Amantadin-induzierten Hornhautödem keine Cornea guttata auftreten. Zudem ist die Fuchs-Dystrophie chronisch progredient, während das Amantadin-induzierte Ödem nach Absetzen des Medikaments in den meisten Fällen reversibel ist.
Die Grundlage der Behandlung ist das sofortige Absetzen von Amantadin. Laut einer Literaturübersicht verschwindet das Hornhautödem bei der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen des Medikaments (Median 30 Tage, Interquartilsabstand 14–35 Tage) und der mediane Visus erholt sich auf 20/251). In Absprache mit dem behandelnden Neurologen sollte ein Wechsel auf ein alternatives Medikament erwogen werden.
Als symptomatische Therapie des Hornhautödems können hypertonische Kochsalzlösung-Augentropfen (5% Natriumchlorid) eingesetzt werden. Da jedoch eine Endotheldysfunktion die Ursache ist, ist die Wirkung begrenzt. Bei Fortschreiten zu einer bullösen Keratopathie können Verbandskontaktlinsen zur Schmerzkontrolle und prophylaktische antibiotische Augentropfen verwendet werden.
In der Literaturübersicht war bei 5 von 33 Fällen (10 Augen) eine Hornhauttransplantation erforderlich1). Es werden die Descemet-Membran-Endothel-Keratoplastik (DMEK) oder die Descemet-Stripping-automatisierte-Endothel-Keratoplastik (DSAEK) durchgeführt. Es gibt Berichte, dass eine Hornhauttransplantation unter fortgesetzter Amantadin-Einnahme zu einem nicht-immunologischen Transplantatversagen führen kann; daher muss das Medikament vor der Transplantation abgesetzt werden.
Der genaue Mechanismus ist unbekannt, aber eine dosisabhängige Toxizität auf die Hornhautendothelzellen wird als Hauptursache angesehen. Hornhautendothelzellen besitzen eine Pumpfunktion, die über Ionentransporter wie die Na⁺-K⁺-ATPase und SLC4A11 Wasser aus dem Hornhautstroma in die Vorderkammer pumpt, sowie eine Barrierefunktion durch interzelluläre Tight Junctions. Diese Funktionen halten den Wassergehalt der Hornhaut konstant und bewahren ihre Transparenz.
Die histopathologische Untersuchung von Fällen mit Amantadin-induziertem Hornhautödem, die eine Hornhauttransplantation erforderten, zeigte einen mittelschweren bis vollständigen Verlust der Hornhautendothelzellen ohne guttataartige Hornhaut oder Entzündung. Es wird angenommen, dass medikamenteninduzierter Stress auf die Hornhautendothelzellen einwirkt und bei Überschreiten einer Schwelle zu einer Funktionsstörung und einem Verlust der Endothelzellen führt, wodurch aufgrund einer verminderten Pumpfunktion Wasser im Hornhautstroma eingelagert wird und ein Ödem entsteht.
Eine dosisabhängige chronische Toxizität wird als Hauptmechanismus angesehen, eher als eine idiopathische Reaktion (Auftreten innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn). Eine Literaturübersicht ergab, dass nur 9,7 % der Fälle innerhalb eines Monats nach Therapiebeginn auftraten1).
Menschliche Hornhautendothelzellen haben nur eine sehr geringe Regenerationsfähigkeit; geschädigte Zellen werden durch Abflachung und Flächenvergrößerung der umgebenden Zellen kompensiert. Auch nach dem Verschwinden des Hornhautödems nach Absetzen von Amantadin bleibt die Endothelzeldichte oft niedrig, was ein zukünftiges Risiko einer Hornhautdekompensation birgt. Daher wird eine langfristige Nachsorge empfohlen.
