Abstoßung und Versagen von Hornhautallotransplantaten

Die Abstoßungsreaktion nach einer Hornhauttransplantation ist eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion gegen die allogene Spenderhornhaut und die Hauptursache für das Versagen einer perforierenden Keratoplastik (PKP).
Bei PKP tritt eine Abstoßung bei 10–30 % der Patienten nach der Operation auf, mehr als die Hälfte innerhalb des ersten Jahres, aber es gibt auch Fälle nach längerer Zeit. Abstoßung, Glaukom und Infektion sind die drei Hauptkomplikationen der Hornhauttransplantation.
Die Abstoßung wird in drei Typen eingeteilt: epithelial, stromal und endothelial. Der endotheliale Typ hat den größten Einfluss auf die Prognose des Transplantats.
Bei der endothelialen Abstoßung sind auf das Transplantat beschränkte retrokorneale Präzipitate (KP) und die Khodadoust-Linie charakteristische Befunde.
Die Behandlung basiert auf häufigen Steroid-Augentropfen. Bei endothelialer Abstoßung werden subkonjunktivale Injektionen und eine Minipulstherapie (Methylprednisolon 250 mg i.v. für 3 Tage) hinzugefügt.
Bei Hochrisiko-Augen, wie Hornhautneovaskularisation in zwei oder mehr Quadranten, Re-Transplantationsaugen oder Patienten unter 40 Jahren, wird eine systemische Gabe von Ciclosporin oder Tacrolimus kombiniert.
Die Descemet-Membran-Endothel-Keratoplastik (DMEK) hat die geringste Antigenmenge und die niedrigste Abstoßungsrate mit einem Durchschnitt von 1,9 % (Spanne 0–5,9 %).

1. Was sind allogene Hornhautabstoßung und -versagen?

Die Hornhauttransplantation ist eine der erfolgreichsten Organtransplantationen. Bei einer ersten perforierenden Keratoplastik (PKP) an einem Auge mit niedrigem Risiko erreicht die 5-Jahres-Überlebensrate 95 %. Diese hohe Erfolgsrate wird durch das Immunprivileg der Hornhaut unterstützt.

Die Faktoren, die das Immunprivileg der Hornhaut ausmachen, sind wie folgt:

Barriere für die Zufuhr von Immunbestandteilen aufgrund fehlender Blutgefäße
Einschränkung der Antigenpräsentation aufgrund fehlender Lymphgefäße
Induktion der Apoptose aktivierter T-Zellen durch Expression von Fas-Ligand
Sehr geringe Expression von MHC-Antigenen
Vorderkammer-assoziierte Immunabweichung (ACAID): Induktion systemischer Immuntoleranz gegenüber Vorderkammer-Antigenen

Bei Hochrisikoaugen mit Hornhautneovaskularisation kann die Versagensrate nach 3 Jahren jedoch über 35 % betragen. Auch unter Immunprivileg ist die häufigste Ursache für Transplantatversagen die irreversible immunologische Abstoßung ¹⁾.

Definition der Unterscheidung

„Transplantatabstoßung“ bezeichnet die spezifische Immunantwort des Wirts gegen die Spenderhornhaut. Primäres Transplantatversagen (primary graft failure) ist ein Zustand, bei dem das Transplantat aufgrund eines Defekts des Spendergewebes, eines chirurgischen Traumas oder unsachgemäßer Konservierung innerhalb von 8 Wochen nach der Operation nicht klar wird und nicht immunvermittelt ist ³⁾. Es tritt bei etwa 0,1 % der PKP auf.

Die Diagnose einer Abstoßung wird nur bei Transplantaten gestellt, die nach der Operation mindestens 2 Wochen lang klar geblieben sind. Mehr als die Hälfte der Fälle treten innerhalb des ersten Jahres nach der Operation auf, mit einem Höhepunkt zwischen 6 Monaten und 1 Jahr. Es kann jedoch auch mehr als 20 Jahre nach der Operation auftreten. Die Progressionsrate von Abstoßung zu Versagen wird mit etwa 49 % angegeben.

Die Hornhauttransplantation ist weltweit die am häufigsten durchgeführte Gewebetransplantation. Laut einer internationalen Umfrage aus dem Jahr 2012 machte die PKP etwa 70 % aller Hornhauttransplantationen aus ¹⁾. In den letzten Jahren haben sich DSAEK und DMEK bei Endothelerkrankungen schnell verbreitet, und DALK bei Keratokonus und Narben nach Keratitis ist zu einer Standardoption geworden, wodurch sich die Zusammensetzung der Operationsverfahren erheblich verändert hat. Die PKP bleibt jedoch für ausgedehnte Hornhauttrübungen und Anomalien unverzichtbar und birgt das höchste Abstoßungsrisiko ¹⁾.

Durchgreifende Keratoplastik (PKP)

Abstoßungsrate : etwa 4,9–28,9 % ⁷⁾

Hauptursache für Versagen : Abstoßung (früh) + Endothelversagen (spät) ³⁾

Merkmale : enthält Vollschicht-Spendergewebe, daher höchste Antigenität

Tiefe lamelläre Keratoplastik (DALK)

Abstoßungsrate : 1–24 % ⁴⁾

Vorteil : eliminiert das Risiko einer Endothelabstoßung

Herausforderung : Stromaabstoßung kann auftreten ⁴⁾

Hornhautendotheltransplantation (DSAEK)

Abstoßungsrate : Durchschnitt 10 % (Bereich 0–45 %)

Primäre Versagensrate: Durchschnitt 5 % (Spanne 0–29 %)

Merkmale: Einige Berichte zeigen keinen signifikanten Unterschied im Vergleich zur PKP³⁾

Descemet-Membran-Endothel-Keratoplastik (DMEK)

Abstoßungsrate: Durchschnitt 1,9 % (Spanne 0–5,9 %)⁷⁾

Primäre Versagensrate: 1,7 %

Merkmale: Geringste Antigenität, niedrigste Abstoßungsrate³⁾

In einer großen Kohortenstudie wurde gezeigt, dass DMEK im Vergleich zu PKP und DSAEK ein signifikant geringeres Abstoßungsrisiko aufweist³⁾. Eine Metaanalyse zum Vergleich von UT-DSAEK und DMEK ergab keinen signifikanten Unterschied im Abstoßungsrisiko 12 Monate postoperativ²⁾. In einer niederländischen multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie mit 54 Augen war die Rate des Erreichens von 20/25 oder besser 12 Monate postoperativ in der DMEK-Gruppe signifikant höher als in der DSAEK-Gruppe (66 % vs. 33 %, P=0,02), während es keine signifikanten Unterschiede in der Endothelzelldichte oder den refraktiven Veränderungen gab¹¹⁾.

Q Wann tritt eine Hornhauttransplantat-Abstoßung typischerweise auf?

Mehr als die Hälfte der Fälle treten innerhalb des ersten Jahres nach der Operation auf, insbesondere zwischen 6 Monaten und 1 Jahr. Eine Abstoßung kann jedoch auch nach langer Zeit auftreten. Daher sollte bei Symptomen wie Rötung, verschwommenem Sehen oder Sehverschlechterung, selbst Jahre nach der Operation, umgehend ein Arzt aufgesucht werden. Es gibt Berichte über Abstoßungen, die durch eine Impfung mehr als 20 Jahre nach der Operation ausgelöst wurden¹⁰⁾.

Q Wie unterscheiden sich die Abstoßungsraten zwischen PKP und DMEK?

Die Abstoßungsrate der PKP liegt bei etwa 4,9–28,9 %, während die der DMEK im Durchschnitt 1,9 % (Spanne 0–5,9 %) beträgt, also deutlich niedriger ist. Dieser Unterschied ist hauptsächlich auf die Menge des transplantierten Spendergewebes zurückzuführen. Bei der PKP werden Epithel und Stroma mit dendritischen Zellen transplantiert, was die Antigenität erhöht. Im Gegensatz dazu werden bei der DMEK nur die Descemet-Membran und das Endothel transplantiert, mit geringerer Antigenität und ohne Notwendigkeit von Nähten, was das Risiko verringert. Allerdings tritt auch nach Absetzen von Steroiden bei etwa 6 % der DMEK-Patienten eine Abstoßung auf, was die Bedeutung einer langfristigen Steroidtherapie unterstreicht.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Spaltlampenmikroskopisches Bild eines transplantierten Hornhaut mit Abstoßung

Zheng Y, et al. Clinicopathological correlation analysis of (lymph) angiogenesis and corneal graft rejection. Mol Vis. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3130724. License: CC BY.

Bilder einer Hornhaut mit leichtem Ödem und Neovaskularisation aufgrund einer Abstoßung (A, B) sowie einer Hornhaut mit schwerer Neovaskularisation und Perforation (C, D). Entspricht der Hornhauttrübung, die im Abschnitt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“ behandelt wird.

Subjektive Symptome

Es treten verschwommenes Sehen, Rötung, Augenschmerzen, Fremdkörpergefühl und verminderte Sehschärfe auf. Die Häufigkeitsgipfel liegen 3 Monate und 1 Jahr nach der Operation. Bei subjektiven Symptomen ist eine sofortige ärztliche Konsultation erforderlich.

Klinische Befunde

Die Diagnosekriterien für eine Abstoßung umfassen Rötung, Photophobie, verminderte Sehschärfe, Zellen in der Vorderkammer, Hornhautpräzipitate (KP), eine endotheliale oder epitheliale Abstoßungslinie, subepitheliale Infiltrate und ein lokalisiertes Transplantatödem¹⁾.

Charakteristisch sind auf das Transplantat beschränkte KP; KP auf der Empfängerhornhaut werden nicht beobachtet. Die Khodadoust-Linie ist eine lineare Anordnung von Hornhautpräzipitaten, die die fortschreitende Front der endothelialen Abstoßung darstellt.

Formen der Abstoßung

Die Abstoßung wird je nach betroffener Schicht in drei Typen eingeteilt: epithelial, stromal und endothelial. Der endotheliale Typ hat den stärksten Einfluss auf die Transplantatprognose; eine Verzögerung der Behandlung führt zu irreversibler endothelialer Insuffizienz und Sehverlust.

Abstoßungstyp	Häufigkeit	Hauptbefunde
Epithelial	Etwa 2 %	Vom Limbus ausgehende lineare Erhebung (epithelial rejection line)
Stromal	—	Stromaödem als einziger Befund
Endothelial	Etwa 50 %	KP · Khodadoust-Linie · Ödem

Epitheliale Abstoßung (epithelial rejection) ist mit etwa 2 % aller Abstoßungen selten. Als Vorläuferläsion werden 0,2–0,5 mm große runde subepitheliale Infiltrate direkt unter der Bowman-Membran beobachtet. Im Fortschreiten bilden sie eine ödematös erhabene lineare Läsion (epithelial rejection line). Sie beeinträchtigt die klare Heilung des Transplantats kaum, kann aber eine endotheliale Abstoßung auslösen.

Stromale Abstoßung (stromal rejection) zeigt als einzigen Befund ein Stromaödem. Bei DALK kann eine stromale Immunabstoßung als stromales Infiltrat oder Grenzflächenvaskularisation auftreten ⁴⁾. Die Unterscheidung von einem Hornhautödem durch endotheliale Abstoßung bei PKP-Augen ist schwierig.

Endotheliale Abstoßung (endothelial rejection) macht etwa 50 % aller Abstoßungen aus und ist klinisch am bedeutendsten. Wichtiger Befund sind auf das Transplantat beschränkte retrokorneale Präzipitate (KP); bei Bildung einer Khodadoust-Linie tritt an dieser Stelle ein Stromaödem auf. Mischformen (epithelial + endothelial etc.) werden in etwa 30 % der Fälle beobachtet.

Q Was ist die Khodadoust-Linie?

Die Khodadoust-Linie ist ein lineares retrokorneales Präzipitat, das für die endotheliale Abstoßung charakteristisch ist. Sie stellt die fortschreitende Front der Abstoßung dar, die sich allmählich über das Transplantatendothel bewegt; in den von der Linie durchzogenen Bereichen werden Endothelzellen geschädigt, was zu einem Stromaödem führt. Wird eine Khodadoust-Linie festgestellt, muss sofort eine intensive Steroidtherapie eingeleitet werden.

Differenzialdiagnose der KP

Befund	Abstoßung	HSV/VZV-Endothelitis	CMV-Endothelitis
Verteilung der KP	Auf das Transplantat beschränkt	Auch außerhalb des Transplantats	Auch außerhalb des Transplantats
Farbe der KP	Weiß bis grauweiß	Braun	Braun bis weiß
Charakteristische Befunde	Khodadoust-Linie	Arlt-Dreieck	Coin-Läsion

Die Abstoßungsreaktion ist am stärksten durch auf das Transplantat beschränkte KP gekennzeichnet, während die virale Endothelitis sich dadurch unterscheidet, dass KP auch außerhalb des Transplantats gefunden werden. Beachten Sie, dass Ablagerungen auf der hinteren Hornhautfläche manchmal bei der Hornhauttransplantation vom Spender stammen können, daher ist es für die Differenzialdiagnose nützlich, die Verteilung der KP bei der täglichen Untersuchung zu dokumentieren.

3. Ursachen und Risikofaktoren

Risikofaktoren der perforierenden Keratoplastik

Fälle mit erhöhtem Abstoßungsrisiko bei PKP werden als Hochrisiko-Augen bezeichnet, und die folgenden Faktoren werden genannt.

Gefäßeinsprossung in das Hornhautstroma in 2 oder mehr Quadranten: der am besten etablierte Risikofaktor.
Präoperative Entzündung: entzündliche Hornhauterkrankungen nach Augenoberflächenerkrankungen oder infektiöser Keratitis
Hornhautneovaskularisation (2 oder mehr Quadranten)
Junger Empfänger (≤ 40 Jahre) : Je jünger der Empfänger, desto aktiver die Immunantwort
Großes Transplantat : Erhöhte Menge an transplantierten Antigenen und Nähe zu den Limbusgefäßen
Zustand nach erneuter Transplantation oder Abstoßung : Aufgrund bestehender Sensibilisierung steigt die Abstoßungsrate
Lockerung oder Riss der Fäden : Freiliegende Fäden induzieren Neovaskularisation und Immunantwort
Glaukom in der Vorgeschichte oder Glaukomoperation
Irisvorderflächensynechien : Kontakt zwischen Iris und Spenderendothel löst eine Immunantwort aus
Atopische Diathese : Ein Th2-dominanter Immunhintergrund kann an der Abstoßung beteiligt sein

Risikofaktoren der Hornhautendotheltransplantation / DMEK

Bestehendes Glaukom
Steroidreaktiver Augeninnendruckanstieg
Assoziation mit Herpesinfektion

Bei DMEK kann eine Abstoßung während der Steroidreduktion ausgelöst werden. In einem Fall trat 15 Monate nach DMEK bei Umstellung von Betamethason auf Fluorometholon eine Abstoßung auf⁷⁾. Periphere anteriore Synechien (PAS) wurden ebenfalls als Risikofaktor für DMEK-Abstoßung berichtet⁷⁾.

Einfluss des HLA-Matchings

Bei Organtransplantationen ist der Nutzen des HLA-Matchings klar, bei Hornhauttransplantationen sind die Ergebnisse jedoch uneinheitlich¹⁾. Die im Vereinigten Königreich durchgeführte Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) ist eine große prospektive klinische Studie, die die Auswirkung des HLA-Klasse-II-Matchings (HLA-DR) bei Hochrisiko-PKP untersuchte¹⁾. Von 1998 bis 2011 wurden 1133 Transplantationen gesammelt und unter der Bedingung von ≤2 HLA-Klasse-I-Mismatches in Gruppen mit 0, 1 oder 2 HLA-DR-Mismatches stratifiziert¹⁾. Die Gewebetypisierung von Spender und Empfänger erfolgte mittels DNA-basierter Methoden (PCR-SSP/PCR-SSO), um Fehler serologischer Verfahren zu vermeiden¹⁾.

In der CTFS II wurde kein klarer Zusammenhang zwischen der Anzahl der HLA-DR-Mismatches und der Inzidenz von Abstoßungen festgestellt¹⁾. Wie in Nagetiermodellen gezeigt, sind mehrere unterschiedliche Immunwege an der Abstoßung von Hornhauttransplantaten beteiligt, und diese Redundanz der Immunantwort wird als eine Ursache für die uneinheitlichen Ergebnisse der HLA-Matching-Studien angesehen¹⁾.

Impfstoffbedingte Abstoßungsreaktion

Es wurden mehrere Fälle von Hornhauttransplantat-Abstoßung nach COVID-19-Impfung berichtet. Dies wurde sowohl bei mRNA-Impfstoffen (BNT162b2), Vektorimpfstoffen (ChAdOx1) als auch bei Totimpfstoffen (Sinopharm) beobachtet.

Zwei Fälle einer akuten PKP-Abstoßung 2 Wochen nach der ersten Dosis des BNT162b2-Impfstoffs wurden berichtet⁶⁾. Beide hatten keine vorherige Abstoßungsanamnese und sprachen gut auf lokale und systemische Steroide an⁶⁾.

Es gibt auch einen Fall einer endothelialen Abstoßung nach Femtosekundenlaser-Hornhauttransplantation 2 Wochen nach der ChAdOx1-Impfung⁸⁾. Eine Khodadoust-Linie und eine Entzündung der Vorderkammer wurden festgestellt, und der Patient erholte sich nach 5 Wochen Steroidbehandlung⁸⁾.

Zwei Fälle von Abstoßung nach dem Sinopharm-Totimpfstoff wurden ebenfalls berichtet⁹⁾. Eine Literaturübersicht ergab mindestens 20 Fälle von impfstoffbedingter Abstoßung, von denen die meisten auf eine Steroidbehandlung ansprachen⁹⁾.

Es gibt einen Fall einer Abstoßung 10 Tage nach der BNT162b2-Impfung bei einem PKP, das mehr als 20 Jahre zurücklag¹⁰⁾.

Obwohl ein Kausalzusammenhang nicht bestätigt ist, wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Impfung über die Induktion von MHC-Klasse-II-Antigen-präsentierenden Zellen eine Abstoßungsreaktion auslösen könnte⁹⁾.

Q Kann es nach einer COVID-19-Impfung zu einer Hornhauttransplantat-Abstoßung kommen?

Hornhauttransplantat-Abstoßungen nach COVID-19-Impfung wurden sowohl bei mRNA-, Vektor- als auch Totimpfstoffen berichtet. Sie treten meist 1–3 Wochen nach der Impfung auf und sprechen in der Regel auf eine Steroidbehandlung an. Metaanalysen haben bei soliden Organtransplantationen keine erhöhte Abstoßungsrate durch Impfung gezeigt, aber für Hornhauttransplantationen sammeln sich Fallberichte. Da der Kausalzusammenhang nicht gesichert ist, wird Hornhauttransplantat-Patienten empfohlen, die Steroiddosis vor der Impfung zu erhöhen und nach der Impfung frühzeitig einen Arzt aufzusuchen.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Spaltlampenmikroskopie

Es werden transplantatbegrenzte KP, eine Khodadoust-Linie, Hornhautödem und Vorderkammerzellen festgestellt. Die epitheliale Abstoßungslinie beginnt in der Nähe der hyperämischen Limbusgefäße und wandert über die Transplantatgrenze.

Zusatzuntersuchungen

Korneale Pachymetrie : Die Messung der Hornhautdicke ist nützlich zur Beurteilung der Endothelfunktion, und insbesondere wenn präoperative Basisdaten vorliegen, hilft sie bei der Früherkennung einer Abstoßung³⁾.
Vorderabschnitts-OCT : Beurteilt die Adhäsion zwischen Transplantat und Wirtshornhaut, die Verteilung des Stromaödems und die schlechte Adhäsion des DSAEK-Transplantats.
Spiegelmikroskop : Quantitative Beurteilung der Hornhautendothelzelldichte. Die minimale Endothelzelldichte des Spenderhornhauts beträgt laut CTFS II 2200 Zellen/mm²¹⁾.
Kammerwasser-PCR : Wird durchgeführt, wenn die Abgrenzung zu einer Herpesvirus- oder CMV-Infektion schwierig ist⁷⁾.
Fluoreszenzangiographie (FA) : Kann zur Beurteilung der Vaskularisation und der Aktivität von Neovaskularisationen des Transplantats verwendet werden.
Konfokale Mikroskopie : Ermöglicht die Beurteilung der Infiltration von dendritischen Zellen und Entzündungszellen in der Hornhaut und wird zunehmend im Forschungsbereich eingesetzt.

Differenzialdiagnose

Die wichtigsten Erkrankungen, die von einer endothelialen Abstoßung abgegrenzt werden müssen, sind:

Herpetische Keratouveitis : Sehr schwer von einer endothelialen Abstoßung zu unterscheiden. Der einzige Unterscheidungspunkt ist das Anhaftungsmuster der retrokornealen Präzipitate; bei Herpes haften sie nicht nur am Transplantat, sondern auch an der umgebenden Empfängerhornhaut.
CMV-Keratoendothelitis : Gekennzeichnet durch münzenförmige KP und einen chronisch persistierenden Augeninnendruckanstieg. Zur definitiven Diagnose ist die Kammerwasser-PCR hilfreich⁷⁾.
Transplantat-Endothelinsuffizienz : Die Endothelzelldichte nimmt allmählich ohne Abstoßung ab und führt nach einiger Zeit zur Insuffizienz. Die Abgrenzung erfolgt anhand des Vorhandenseins oder Fehlens einer Entzündungsreaktion in der Vorgeschichte.
Postoperative Infektion : Vor einer Verstärkung der Immunsuppression muss eine bakterielle, pilzliche oder herpetische Infektion ausgeschlossen werden. Besonders exponierte Nahtstellen sind anfällig für Infektionsherde.
Steroidreaktive okuläre Hypertension : Bei einem Anstieg des Augeninnendrucks unter langfristiger Steroidanwendung muss ein Steroidglaukom abgegrenzt werden.

Q Wie unterscheidet man eine Abstoßung von einer herpetischen Keratoendothelitis?

Bei der Abstoßung ist das Hauptmerkmal, dass die KP auf das Transplantat beschränkt sind, und ein Augeninnendruckanstieg ist selten. Bei der HSV/VZV-Endothelitis haften die KP auch außerhalb des Transplantats und gehen mit einem akuten Augeninnendruckanstieg einher. Bei der CMV-Endothelitis sind münzenförmige KP und ein chronisch persistierender Augeninnendruckanstieg charakteristisch. Bei schwieriger definitiver Diagnose werden Kammerwasser-PCR, Serum-Antikörpertests und das Ansprechen auf die Steroidtherapie insgesamt beurteilt.

5. Standardbehandlung

Behandlungsprotokoll bei akuter Abstoßung

Die Behandlung der Abstoßungsreaktion basiert auf der entzündungshemmenden Wirkung von Steroiden.

Leicht (epithelialer/parenchymatöser Typ)

Rinderon PF Augen-Ohren-Nasen-Tropfen 0,1% (Betamethason-Natriumphosphat, konservierungsmittelfrei) 6- bis 8-mal täglich als häufige Tropfapplikation beginnen.
Über 6–8 Wochen ausschleichen.

Schwer (endothelialer Typ, Khodadoust-Linie positiv)

Rinderon PF Augen-Ohren-Nasen-Tropfen 0,1% stündlich als häufige Tropfapplikation.
Bei Bedarf Solu-Medrol Injektion (Methylprednisolon-Natriumsuccinat) 250 mg/Tag für 3 Tage intravenös verabreichen (Mini-Pulstherapie).
Gelegentlich wird auch Dexamethason oder Betamethason subkonjunktival injiziert.
Nach Remission Betamethason 0,1% 4-mal täglich für mindestens ein Jahr fortsetzen, dann auf ein niedrig konzentriertes Steroid zur Langzeiterhaltung umstellen. Die Fortsetzung der Steroide soll zur Unterdrückung eines erneuten Abstoßungsreizes beitragen ³⁾.

Eine akute Abstoßung kann bei frühzeitiger Behandlung in über 50% der Fälle rückgängig gemacht werden, während eine verzögerte Behandlung zu irreversiblem Endothelzellverlust und Transplantatversagen führt. Zur Patientenschulung ist es wichtig, die postoperativen subjektiven Symptome (Rötung, verschwommenes Sehen, Augenschmerzen, Photophobie) zu vermitteln und bei Auffälligkeiten eine frühzeitige Konsultation sicherzustellen.

Postoperative Prävention

Die Prävention von Abstoßungsreaktionen nach Hornhauttransplantation erfolgt nach einem zweistufigen Protokoll basierend auf der Risikostratifizierung.

Postoperatives Management bei Augen mit normalem Risiko

Steroid-Augentropfen: Rinderon Augentropfen 0,01 % (Betamethason) 5-mal täglich → Umstellung auf Flumetholon Augentropfen 0,1 % (Fluorometholon) 2- bis 3-mal täglich (Ausschleichen über 6 Monate)

Systemische Gabe: Prednison 20 mg für einige Tage oder keine Gabe

CsA: Kombinierte Augentropfen, Fortsetzung über mehrere Monate

Postoperatives Management bei Hochrisiko-Augen

Steroid-Augentropfen: Betamethason 0,1 % × 4-mal/Tag → Fortsetzung über mehr als 1 Jahr

Systemische Steroide: Rinderon Injektion 0,4 % 2 mg einmal täglich intravenöse Infusion ab OP-Tag für 3 Tage, dann Rinderon Tabletten 0,5 mg 2 Tabletten in geteilter Dosis 1, ausschleichend über 2 Wochen

CsA: Neoral Kapseln 25 mg 3 mg/kg/Tag, Talspiegel 70–100 ng/mL

Systemische Gabe von Immunsuppressiva

Cyclosporin A (CsA) wird bei Hochrisikofällen wie Hornhautstroma-Gefäßeinsprossung in ≥2 Quadranten, Wiederholungstransplantationen oder Abstoßungsanamnese eingesetzt. Bei systemischer Gabe den Talspiegel bei 70–100 ng/mL halten und systemische Nebenwirkungen einschließlich Nierenfunktion überwachen. Etwa sechs Monate postoperativ fortsetzen.

Bei einem 18-jährigen PKP-Patienten mit bilateraler simultaner Abstoßung wurde nach Remission durch IV-Methylprednisolon-Puls aufgrund einer Steroidreaktion erfolgreich auf CsA 1 % Augentropfen zur Erhaltung umgestellt⁵⁾. CsA 1 % Augentropfen ermöglichen bei Steroid-Respondern eine frühe Reduktion potenter Steroide und sind für die langfristige Transplantaterhaltung nützlich⁵⁾.

Tacrolimus wird als Umstellungsmedikament bei Patienten eingesetzt, die unter oralem Cyclosporin eine Abstoßung entwickeln. Der Talspiegel wird bis 2 Monate postoperativ bei 8–10 ng/mL, danach bei 5–6 ng/mL angestrebt (Prograf 0,05–0,1 mg/kg/Tag). Es gibt Berichte, dass Tacrolimus 0,03 % Augentropfen zur Abstoßungsprophylaxe bei Hochrisiko-Hornhauttransplantationen wirksam sind.

Fadenmanagement und Langzeitmanagement nach Abstoßung

Lockerung oder Bruch von Fäden können sowohl Abstoßung als auch Spätinfektion auslösen. Daher Fäden sofort nach Entdeckung entfernen. Nach Fadenentfernung die Steroid- und Antibiotika-Augentropfenbehandlung vorübergehend verstärken. Auch nach Remission kann die langfristige Fortsetzung von Steroid-Augentropfen helfen, Rezidive zu verhindern³⁾.

Bei Beginn mit Betamethason 0,1 % zunächst eine Erhaltungsphase mit 4-mal täglich über mehrere Monate bis ein Jahr fortsetzen, dann auf ein niedrig konzentriertes Steroid wie Fluorometholon 0,1 % 1- bis 2-mal täglich zur Langzeiterhaltung umstellen. Bei Augeninnendruckerhöhung Umstellung auf Loteprednol oder Hinzunahme von Glaukom-Augentropfen erwägen.

Q Wie wird eine Abstoßungsreaktion bei Steroidresponse behandelt?

Bei einem Anstieg des Augeninnendrucks aufgrund einer Steroidresponse kann ein Wechsel von Prednisolonacetat zu Loteprednol, das weniger Einfluss auf den Augeninnendruck hat, oder eine Kombination mit CsA 1 % Augentropfen in Betracht gezogen werden. CsA 1 % Augentropfen ermöglichen eine frühzeitige Reduktion der Steroide, was sowohl für die Druckkontrolle als auch für die Unterdrückung der Abstoßung nützlich ist. Bei Bedarf können auch Glaukom-Augentropfen hinzugefügt werden.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

Zusammenbruch des Immunprivilegs und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion

Die Hornhaut bewahrt durch die Anterior Chamber-Associated Immune Deviation (ACAID) eine physiologische Immuntoleranz. In der ACAID werden Antigen-präsentierende Zellen in einer TGF-β-dominanten Umgebung tolerogen, wodurch die verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion gegen Spenderantigene und die Produktion komplementbindender Antikörper unterdrückt werden. Bei Vorliegen von Risikofaktoren wie Neovaskularisation, Entzündung oder Fadenlockerung kann dieses Immunprivileg jedoch leicht zusammenbrechen.

Der zentrale Mechanismus der Abstoßung ist die verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion, deren Haupteffektorzellen CD4+ Th1-Zellen sind. Aktivierte Th1-Zellen produzieren IFN-γ, das in der gesamten Dicke des transplantierten Hornhauttransplantats MHC-Klasse-II-Antigen-präsentierende Zellen induziert und so die zelluläre Immunantwort vorantreibt⁸⁾. Auch die Beteiligung antikörpervermittelter Mechanismen wurde in letzter Zeit beachtet, wobei vorgeschlagen wird, dass Anti-HLA-Antikörper über Komplementaktivierung chronische Endothelzellschäden verursachen könnten¹⁾.

Immunologische Unterschiede zwischen den Operationsverfahren

Die Unterschiede in den Abstoßungsraten zwischen den Operationsverfahren beruhen hauptsächlich auf der Menge des transplantierten Spendergewebes und der unterschiedlichen Antigenität³⁾.

PKP: Bei der Vollschichttransplantation wirken dendritische Zellen im oberflächlichen Stroma und das Spenderepithel als große Antigenmengen³⁾. Eine Fadenlockerung erhöht das Abstoßungsrisiko weiter³⁾.
DALK: Da das Spenderendothel nicht enthalten ist, tritt die schwerwiegendste endotheliale Abstoßung prinzipiell nicht auf. Eine stromale Abstoßung ist jedoch möglich.
DSAEK: Dies ist eine Endotheltransplantation mit etwa 50–100 µm posteriorem Stroma als Träger, die weniger Antigene enthält als die PKP. Die Spenderhornhaut wird mit einem Mikrokeratom präpariert, mit einem speziellen Instrument für die Pull-in-Technik in die Vorderkammer eingeführt und durch Lufttamponade fixiert.
DMEK: Transplantation nur der Descemet-Membran und des Endothels, mit minimaler Antigenmenge und ohne Naht, daher niedrigste Abstoßungsrate³⁾. Ein Rebubbling (Luftreinjektion) nach DMEK kann zur Reparatur einer Transplantatablösung erforderlich sein, und eine Metaanalyse zeigt, dass es in der DMEK-Gruppe signifikant häufiger vorkommt als in der UT-DSAEK-Gruppe (OR 2,76, 95%-KI 1,46–5,22)²⁾.

Periphere anteriore Synechien und Abstoßungsreaktion

Periphere anteriore Synechien (PAS) werden als Risikofaktor für Abstoßung nach DMEK betrachtet. In einem Maus-Hornhauttransplantationsmodell zeigte die Gruppe mit PAS eine signifikant erhöhte Abstoßung⁷⁾. Es wird angenommen, dass der direkte Kontakt zwischen Iris und Spenderendothel durch PAS die zytotoxische T-Lymphozytenaktivität induziert und die Abstoßung fördert⁷⁾.

HLA-Matching und Redundanz der Immunantwort

Die Abstoßung von Hornhauttransplantaten wird hauptsächlich durch die zelluläre Immunität vermittelt, aber Nagetierstudien haben mehrere unterschiedliche Immunwege identifiziert, die zur Abstoßung führen¹⁾. Es wird angenommen, dass diese Redundanz der Immunantwort ein Grund für inkonsistente Ergebnisse in HLA-Matching-Studien ist¹⁾. In den letzten Jahren wurde auch die Rolle von Anti-HLA-Antikörpern und der antikörpervermittelten Abstoßung beachtet, was zur Aufklärung des Mechanismus des späten Endothelversagens beitragen könnte¹⁾.

Vermuteter Mechanismus der impfstoffbedingten Abstoßung

Die COVID-19-Impfung löst eine systemische Immunantwort aus, die neben SARS-CoV-2-neutralisierenden Antikörpern auch antigenspezifische CD8+- und Th1-CD4+-T-Zell-Antworten induziert⁶⁾. Diese Immunaktivierung kann über Kreuzreaktion oder unspezifische Immunaktivierung gegen das transplantierte Hornhautgewebe eine Abstoßung auslösen⁶⁾. Beim inaktivierten Impfstoff (Sinopharm) wurde vermutet, dass die Immunogenität des Adjuvans Aluminiumhydroxid die Hauptursache für die Abstoßung sein könnte⁹⁾. Auf Metaanalyse-Ebene wurde jedoch kein Anstieg der Abstoßung nach COVID-19-Impfung bei soliden Organtransplantationen bestätigt, und auch bei Hornhauttransplantationen ist der kausale Zusammenhang derzeit nicht gesichert.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Weltweit häufen sich Fallberichte über COVID-19-Impfstoff-assoziierte Abstoßungsreaktionen von Hornhauttransplantaten ⁹⁾. Eine Literaturübersicht hat über 20 Fälle zusammengestellt, wobei die Mehrzahl Retransplantationen betrifft, die 1–2 Wochen nach der Impfung auftreten und unter Steroidtherapie meist ausheilen ⁹⁾. Eine prophylaktische Steroidgabe vor der Impfung wurde vorgeschlagen, jedoch gibt es keine randomisierten kontrollierten Studien, und die Entscheidung muss individuell pro Fall getroffen werden ⁸⁾⁹⁾.

Zur Wirksamkeit des HLA-Matchings wurde die CTFS-II-Studie prospektiv durchgeführt, aber derzeit konnte kein eindeutiger klinischer Nutzen des HLA-DR-Matchings bei Hornhauttransplantationen nachgewiesen werden ¹⁾. Allerdings wird die Rolle von Anti-HLA-Antikörpern und der antikörpervermittelten Abstoßung zunehmend klarer, was zur Aufklärung des Mechanismus des späten Endothelversagens beitragen könnte ¹⁾.

Beim Vergleich von UT-DSAEK und DMEK zeigten sowohl die Metaanalyse von Sela 2023 ²⁾ als auch die multizentrische RCT von Dunker 2020 ¹¹⁾ keinen signifikanten Unterschied in der 12-Monats-Abstoßungsrate, während die DMEK-Gruppe eine bessere korrigierte Sehschärfe erzielte. Allerdings war das Transplantatversagen in der DMEK-Gruppe tendenziell etwas häufiger ²⁾, und die Wahl des Verfahrens sollte auf der Grundlage der individuellen Augenerkrankungen, der Vorgeschichte und der Erfahrung der Einrichtung getroffen werden.

Folgende zukünftige Richtungen sind von Interesse.

Rho-Kinase-Inhibitoren (Ripasudil, Netarsudil): Sie sollen entzündungshemmende und endotheliale Regenerationsfähigkeiten besitzen und eröffnen die Perspektive einer Regeneration des Hornhautendothels, das traditionell als nicht regenerationsfähig galt.
Präoperative Anti-VEGF-Medikamente: Die Regression der kornealen Neovaskularisation wird untersucht, um die Abstoßungsrate bei Hochrisikoaugen zu senken.
Zytokinprofilierung: Die Messung von Zytokinkonzentrationen (IFN-γ, IL-6, IL-17 usw.) in Tränen und Kammerwasser wird vorangetrieben, um Hochrisikopatienten zu stratifizieren und als Grundlage für eine personalisierte Immunsuppression zu dienen.
Injektionstherapie mit kultivierten Hornhautendothelzellen: Klinische Studien zur Injektion von autologen oder allogenen kultivierten Endothelzellen in die Vorderkammer sind im Gange.
iPS-Zell-abgeleitete Hornhautzellen: Die Nutzung von allogenen iPS-Zellbanken mit speziellen HLA-Typen geringer Immunogenität und die Herstellung von kultivierten Hornhautepithelzellschichten wurden berichtet, und eine abstoßungsfreie Transplantationsmedizin wird für die Zukunft angestrebt.
Gentherapie und immunmodulatorische Therapie: Neue Ansätze, die auf die Unterdrückung der Antigenpräsentation durch dendritische Zellen und die Induktion regulatorischer T-Zellen abzielen, befinden sich in der präklinischen Phase.
Künstliche Hornhaut (Boston KPro): Bei schweren Hornhautnarben und Neovaskularisation, bei denen das Abstoßungsrisiko einer konventionellen PKP extrem hoch ist, stellt die Keratoprothese eine Option dar.
Hornhaut-Bioprinting: Es wird daran geforscht, Hornhautgewebe mit einem 3D-Biodrucker herzustellen, eine Technologie, die sowohl die Abhängigkeit von Spendern als auch Abstoßungsreaktionen lösen könnte.

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