Penolakan dan Kegagalan Cangkok Kornea Alogenik

Reaksi penolakan setelah transplantasi kornea adalah reaksi hipersensitivitas tipe lambat terhadap kornea donor alogenik, dan merupakan penyebab utama kegagalan keratoplasti penetrasi (PKP).
Pada PKP, reaksi penolakan terjadi pada 10-30% kasus pasca operasi, lebih dari setengahnya terjadi dalam tahun pertama, tetapi ada juga kasus yang terjadi setelah jangka waktu lama. Penolakan, glaukoma, dan infeksi adalah tiga komplikasi utama transplantasi kornea.
Penolakan dibagi menjadi tiga tipe: epitel, stroma, dan endotel. Tipe endotel memiliki pengaruh paling besar terhadap prognosis graft.
Pada penolakan endotel, endapan belakang kornea (KP) yang terlokalisasi di dalam graft dan garis Khodadoust adalah temuan khas.
Pengobatan dasar adalah tetes steroid yang sering, dan pada tipe endotel ditambahkan injeksi subkonjungtiva dan terapi mini-pulse (metilprednisolon 250 mg intravena selama 3 hari).
Pada mata berisiko tinggi seperti neovaskularisasi kornea ≥2 kuadran, mata transplantasi ulang, atau usia ≤40 tahun, diberikan siklosporin atau takrolimus sistemik.
Keratoplasti endotel membran Descemet (DMEK) memiliki jumlah antigen paling sedikit, dan tingkat penolakan rata-rata 1,9% (rentang 0-5,9%), yang terendah.

1. Penolakan dan Kegagalan Transplantasi Kornea Alogenik

Transplantasi kornea adalah salah satu transplantasi organ dengan tingkat keberhasilan tertinggi. Pada keratoplasti penetrasi (PKP) pertama untuk mata berisiko rendah, tingkat kelangsungan hidup 5 tahun mencapai 95%. Keberhasilan tinggi ini didukung oleh hak istimewa imun kornea.

Faktor-faktor yang membentuk hak istimewa imun kornea adalah sebagai berikut:

Tidak adanya pembuluh darah menghalangi pengiriman komponen imun
Tidak adanya pembuluh limfe membatasi presentasi antigen
Ekspresi Fas ligand menginduksi apoptosis sel T yang teraktivasi
Ekspresi antigen MHC yang sangat rendah
Deviasi imun terkait bilik anterior (ACAID): induksi toleransi imun sistemik terhadap antigen di bilik anterior

Namun, pada mata berisiko tinggi dengan neovaskularisasi kornea, tingkat kegagalan pada 3 tahun dapat melebihi 35%. Bahkan dalam kondisi hak istimewa imun, penyebab paling umum kegagalan cangkok adalah penolakan imunologis ireversibel ¹⁾.

Perbedaan Definisi

“Penolakan cangkok” mengacu pada respons imun spesifik inang terhadap kornea donor. Kegagalan cangkok primer adalah kondisi di mana kornea tidak menjadi jernih dalam 8 minggu pascaoperasi karena cacat pada jaringan donor itu sendiri, trauma bedah, atau penyimpanan yang tidak tepat, dan tidak dimediasi imun ³⁾. Terjadi pada sekitar 0,1% PKP.

Diagnosis penolakan hanya ditegakkan pada cangkok yang telah mempertahankan kejernihan setidaknya 2 minggu setelah operasi. Lebih dari separuh kasus penolakan terjadi dalam tahun pertama pascaoperasi, dengan puncak antara 6 bulan hingga 1 tahun. Namun, penolakan juga dapat terjadi lebih dari 20 tahun setelah operasi. Tingkat perkembangan dari penolakan ke kegagalan dilaporkan sekitar 49%.

Transplantasi kornea adalah transplantasi jaringan yang paling sering dilakukan secara global, dan dalam survei internasional tahun 2012, PKP mencakup sekitar 70% dari seluruh transplantasi kornea ¹⁾. Dalam beberapa tahun terakhir, DSAEK dan DMEK untuk penyakit endotel telah menyebar dengan cepat, dan DALK untuk keratokonus serta bekas luka pasca keratitis telah menjadi pilihan standar, sehingga proporsi teknik bedah telah berubah secara signifikan. Namun, PKP masih penting untuk kekeruhan kornea luas dan kelainan bentuk, dan membawa risiko penolakan tertinggi ¹⁾.

Keroplasti Penetrating (PKP)

Tingkat penolakan: sekitar 4,9-28,9% ⁷⁾

Penyebab utama kegagalan: penolakan (awal) + kegagalan endotel (akhir) ³⁾

Karakteristik: Mengandung jaringan donor seluruh ketebalan, sehingga antigenisitas tertinggi

Keroplasti Lamelar Dalam (DALK)

Tingkat penolakan: 1-24% ⁴⁾

Keuntungan: Menghilangkan risiko penolakan endotel

Tantangan: Penolakan stroma masih dapat terjadi ⁴⁾

Transplantasi Endotel Kornea (DSAEK)

Tingkat penolakan: rata-rata 10% (rentang 0-45%)

Tingkat kegagalan primer: Rata-rata 5% (rentang 0-29%)

Karakteristik: Tidak ada perbedaan signifikan dibandingkan dengan PKP menurut laporan³⁾

Transplantasi Endotel Membran Descemet (DMEK)

Tingkat penolakan: Rata-rata 1,9% (rentang 0-5,9%)⁷⁾

Tingkat kegagalan primer: 1,7%

Karakteristik: Antigenisitas terendah dan tingkat penolakan terendah³⁾

DMEK telah terbukti memiliki risiko penolakan yang jauh lebih rendah dibandingkan PKP dan DSAEK dalam studi kohort besar³⁾. Dalam meta-analisis yang membandingkan UT-DSAEK dan DMEK, tidak ada perbedaan signifikan dalam risiko penolakan pada 12 bulan pasca operasi²⁾. Dalam uji coba acak multisenter di Belanda yang melibatkan 54 mata, tingkat pencapaian 20/25 atau lebih baik pada 12 bulan pasca operasi secara signifikan lebih tinggi pada kelompok DMEK dibandingkan kelompok DSAEK (66% vs 33%, P=0,02), sementara tidak ada perbedaan signifikan dalam kepadatan sel endotel atau perubahan refraksi¹¹⁾.

Q Kapan penolakan transplantasi kornea biasanya terjadi?

Lebih dari setengah kasus terjadi dalam tahun pertama setelah operasi, terutama antara 6 bulan hingga 1 tahun. Namun, penolakan dapat terjadi bahkan setelah jangka waktu yang lama, sehingga jika gejala seperti kemerahan, penglihatan kabur, atau penurunan ketajaman penglihatan muncul bertahun-tahun setelah operasi, pasien harus segera berkonsultasi. Ada laporan kasus penolakan yang dipicu oleh vaksinasi lebih dari 20 tahun setelah operasi¹⁰⁾.

Q Seberapa besar perbedaan tingkat penolakan antara PKP dan DMEK?

Tingkat penolakan PKK berkisar antara 4,9% hingga 28,9%, sedangkan DMEK rata-rata 1,9% (rentang 0-5,9%), jauh lebih rendah. Perbedaan ini terutama disebabkan oleh jumlah jaringan donor yang ditransplantasikan. PKP mentransplantasikan epitel dan stroma yang mengandung sel dendritik, sehingga antigenisitasnya tinggi. Sebaliknya, DMEK hanya mentransplantasikan membran Descemet dan endotel, yang memiliki antigenisitas rendah dan tidak memerlukan jahitan, sehingga risikonya berkurang. Namun, setelah penghentian steroid, penolakan dapat terjadi pada sekitar 6% kasus DMEK, sehingga penggunaan steroid jangka panjang penting.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gambar slit-lamp kornea transplantasi yang mengalami penolakan

Zheng Y, et al. Clinicopathological correlation analysis of (lymph) angiogenesis and corneal graft rejection. Mol Vis. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3130724. License: CC BY.

Gambar menunjukkan kornea dengan edema ringan dan neovaskularisasi akibat penolakan (A,B), serta kornea dengan neovaskularisasi parah dan perforasi (C,D). Ini sesuai dengan kekeruhan kornea yang dibahas di bagian “2. Gejala utama dan temuan klinis”.

Gejala subjektif

Gejala meliputi penglihatan kabur, mata merah, nyeri mata, sensasi benda asing, dan penurunan ketajaman penglihatan. Puncak kejadian pada 3 bulan dan 1 tahun pasca operasi. Jika gejala muncul, segera periksakan diri.

Temuan Klinis

Kriteria diagnosis rejeksi meliputi: mata merah, fotofobia, penurunan ketajaman penglihatan, sel di bilik mata depan, keratic precipitates (KP), garis rejeksi endotel atau epitel, infiltrat subepitel, dan edema graft lokal¹⁾.

KP yang terlokalisasi pada graft bersifat khas, dan tidak ditemukan KP pada kornea resipien. Garis Khodadoust adalah presipitat linier pada permukaan posterior kornea, yang menandakan batas depan rejeksi endotel.

Bentuk Rejeksi

Rejeksi diklasifikasikan menjadi tiga tipe berdasarkan lapisan yang terkena: epitel, stroma, dan endotel. Tipe endotel paling berpengaruh pada prognosis graft; keterlambatan terapi menyebabkan kegagalan endotel ireversibel dan penurunan ketajaman penglihatan.

Tipe Rejeksi	Frekuensi	Temuan Utama
Epitel	Sekitar 2%	Garis meninggi yang bergerak dari limbus (epithelial rejection line)
Stroma	—	Edema stroma adalah satu-satunya temuan
Tipe endotel	Sekitar 50%	KP • Garis Khodadoust • Edema

Rejeksi epitel (epithelial rejection) jarang terjadi, hanya sekitar 2% dari seluruh rejeksi. Sebagai lesi prekursor, terlihat infiltrat subepitel bulat berdiameter 0,2–0,5 mm tepat di bawah membran Bowman. Saat berkembang, terbentuk lesi linier yang menonjol dan edema (garis rejeksi epitel). Tidak banyak mempengaruhi penyembuhan jernih graft itu sendiri, tetapi dapat menjadi pemicu rejeksi endotel.

Rejeksi stroma (stromal rejection) satu-satunya temuan adalah edema stroma. Pada DALK, dapat ditemukan infiltrasi stroma dan neovaskularisasi antarmuka sebagai rejeksi imun stroma ⁴⁾. Sulit dibedakan dari edema kornea akibat rejeksi endotel pada mata PKP.

Rejeksi endotel (endothelial rejection) mencakup sekitar 50% dari seluruh rejeksi dan paling penting secara klinis. Endapan belakang kornea yang terbatas di dalam graft merupakan temuan penting, dan jika membentuk garis Khodadoust, disertai edema stroma di area tersebut. Tipe campuran (epitel + endotel) ditemukan pada sekitar 30% kasus.

Q Apa itu garis Khodadoust?

Garis Khodadoust adalah endapan belakang kornea linier yang khas pada rejeksi endotel. Ini menunjukkan garis depan progresi rejeksi yang bergerak secara bertahap melintasi permukaan endotel graft. Di area yang dilewati garis, sel endotel rusak menyebabkan edema stroma. Jika ditemukan garis Khodadoust, terapi steroid kuat harus segera dimulai.

Diagnosis banding KP

Temuan	Rejeksi	Endothelitis HSV/VZV	Endothelitis CMV
Distribusi KP	Terbatas di dalam graft	Juga menempel di luar graft	Juga menempel di luar graft
Warna KP	Putih hingga abu-abu keputihan	Coklat	Coklat hingga putih
Temuan khas	Garis Khodadoust	Segitiga Arlt	Coin lesion

Reaksi penolakan ditandai dengan KP yang terbatas pada cangkok, sedangkan endotelitis virus menunjukkan KP di luar cangkok, sehingga dapat dibedakan. Perlu dicatat bahwa endapan di permukaan belakang kornea dapat berasal dari donor saat transplantasi kornea, sehingga mencatat distribusi KP selama pemeriksaan rutin berguna dalam diagnosis banding.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Faktor Risiko Transplantasi Kornea Penuh

Kasus yang rentan mengalami reaksi penolakan pada PKP disebut mata berisiko tinggi, dengan faktor-faktor berikut:

Invasi pembuluh darah ke stroma kornea lebih dari 2 kuadran: Faktor risiko yang paling mapan.
Peradangan praoperasi: Penyakit permukaan okular, penyakit kornea inflamasi setelah keratitis infeksius
Neovaskularisasi kornea (lebih dari 2 kuadran)
Penerima muda (≤40 tahun): Semakin muda penerima, semakin aktif respons imunnya
Cangkok besar: Meningkatkan jumlah antigen yang ditransplantasikan dan kedekatan dengan pembuluh darah limbal
Riwayat transplantasi ulang atau penolakan: Meningkatkan angka penolakan karena sensitisasi yang sudah ada
Jahitan longgar atau putus: Jahitan yang terbuka memicu neovaskularisasi dan respons imun
Riwayat glaukoma atau operasi glaukoma
Perlekatan iris anterior: Kontak antara iris dan endotel donor memicu respons imun
Diatesis atopik: Latar belakang imun dominan Th2 dapat berperan dalam penolakan

Faktor Risiko Transplantasi Endotel Kornea / Transplantasi Membran Descemet Endotel

Glaukoma yang sudah ada sebelumnya
Peningkatan tekanan intraokular responsif steroid
Kaitan infeksi herpes

Pada DMEK, penolakan dapat dipicu saat pengurangan steroid. Pada satu kasus, penolakan terjadi 15 bulan setelah DMEK saat beralih dari betametason ke fluorometolon⁷⁾. Perlekatan iris anterior perifer (PAS) juga dilaporkan sebagai faktor risiko penolakan DMEK⁷⁾.

Pengaruh Pencocokan HLA

Pada transplantasi organ, manfaat pencocokan HLA jelas, tetapi pada transplantasi kornea, hasilnya tidak konsisten¹⁾. Studi Tindak Lanjut Transplantasi Kornea II (CTFS II) yang dilakukan di Inggris adalah uji klinis prospektif besar yang meneliti pengaruh pencocokan HLA kelas II (HLA-DR) pada PKP berisiko tinggi¹⁾. Mengumpulkan 1133 transplantasi dari tahun 1998 hingga 2011, dan dikelompokkan menjadi 0, 1, dan 2 ketidakcocokan HLA-DR dengan syarat ketidakcocokan HLA kelas I ≤ 2 antigen¹⁾. Metode berbasis DNA (PCR-SSP/PCR-SSO) digunakan untuk pengetikan jaringan donor dan penerima untuk menghindari kesalahan metode serologis¹⁾.

Pada CTFS II, tidak ditemukan hubungan yang jelas antara jumlah ketidakcocokan HLA-DR dan angka kejadian penolakan¹⁾. Seperti yang ditunjukkan pada model hewan pengerat, beberapa jalur imun yang berbeda terlibat dalam penolakan transplantasi kornea, dan redundansi respons imun ini dianggap sebagai salah satu penjelasan untuk ketidakkonsistenan hasil studi pencocokan HLA¹⁾.

Penolakan terkait vaksinasi

Beberapa kasus penolakan cangkok kornea setelah vaksinasi COVID-19 telah dilaporkan. Hal ini diamati pada vaksin mRNA (BNT162b2), vaksin vektor virus (ChAdOx1), dan vaksin yang tidak aktif (Sinopharm).

Dua kasus penolakan akut PKP dilaporkan dua minggu setelah dosis pertama vaksin BNT162b2⁶⁾. Keduanya tidak memiliki riwayat penolakan sebelumnya dan merespons dengan baik terhadap steroid topikal dan sistemik⁶⁾.

Ada juga kasus penolakan endotel pada transplantasi kornea femtosecond laser dua minggu setelah vaksinasi ChAdOx1⁸⁾. Terdapat garis Khodadoust dan peradangan bilik mata depan, dan pulih setelah 5 minggu terapi steroid⁸⁾.

Dua kasus penolakan setelah vaksin Sinopharm yang tidak aktif juga dilaporkan⁹⁾. Tinjauan literatur menunjukkan setidaknya 20 kasus penolakan terkait vaksin telah terkumpul, dan sebagian besar pulih dengan terapi steroid⁹⁾.

Bahkan pada PKP yang telah lebih dari 20 tahun pasca operasi, terjadi penolakan 10 hari setelah vaksinasi BNT162b2¹⁰⁾.

Meskipun hubungan kausal belum pasti, telah diajukan hipotesis bahwa vaksinasi dapat memicu penolakan melalui induksi sel penyaji antigen MHC kelas II⁹⁾.

Q Apakah penolakan cangkok kornea dapat terjadi setelah vaksinasi COVID-19?

Penolakan cangkok kornea setelah vaksinasi COVID-19 telah dilaporkan pada vaksin mRNA, vektor, dan yang tidak aktif. Sering terjadi 1-3 minggu setelah vaksinasi, dan sebagian besar merespons terapi steroid. Meta-analisis menolak penolakan transplantasi organ padat akibat vaksinasi, tetapi untuk transplantasi kornea, kasus masih terus dikumpulkan. Karena hubungan kausal belum pasti, pasien transplantasi kornea disarankan untuk meningkatkan dosis steroid sebelum vaksinasi dan melakukan kunjungan dini setelah vaksinasi.

4. Diagnosis dan metode pemeriksaan

Pemeriksaan slit lamp

Konfirmasi adanya keratic precipitate lokal pada cangkok, garis Khodadoust, edema kornea, dan sel di bilik mata depan. Garis penolakan epitel dimulai di dekat pembuluh limbus yang mengalami kongesti dan bergerak melintasi batas cangkok.

Pemeriksaan penunjang

Pachimetri kornea: Pengukuran ketebalan kornea berguna untuk menilai fungsi endotel, terutama jika data dasar praoperasi tersedia, membantu deteksi dini penolakan ³⁾.
OCT segmen anterior: Mengevaluasi adhesi antara graft dan kornea resipien, distribusi edema stroma, dan maladhesi graft DSAEK.
Mikroskop spekular: Menilai secara kuantitatif kepadatan sel endotel kornea. Kepadatan sel endotel minimum donor adalah 2200 sel/mm² menurut CTFS II ¹⁾.
Tes PCR aqueous humor: Dilakukan ketika sulit membedakan infeksi virus herpes dan CMV ⁷⁾.
Angiografi fluorescein (FA): Kadang digunakan untuk menilai neovaskularisasi dan aktivitas pembuluh darah baru pada graft.
Mikroskop konfokal: Dapat menilai infiltrasi sel dendritik dan sel inflamasi kornea, penggunaannya meluas di bidang penelitian.

Diagnosis Banding

Kondisi utama yang perlu dibedakan dari penolakan endotel adalah sebagai berikut.

Uveitis herpes: Sangat sulit dibedakan dari penolakan endotel. Satu-satunya titik pembeda adalah pola perlekatan presipitat endotel; pada herpes, presipitat melekat tidak hanya pada graft tetapi juga pada kornea resipien di sekitarnya.
Endothelitis CMV: Ditandai dengan presipitat seperti koin dan peningkatan tekanan intraokular kronis persisten. PCR aqueous humor berguna untuk konfirmasi ⁷⁾.
Disfungsi endotel graft: Kepadatan sel endotel menurun secara bertahap tanpa penolakan, dan disfungsi terjadi seiring waktu. Dibedakan berdasarkan ada tidaknya riwayat inflamasi.
Infeksi pasca operasi: Perlu menyingkirkan infeksi bakteri, jamur, dan herpes sebelum memperkuat imunosupresi. Terutama area jahitan yang terbuka rentan menjadi fokus infeksi.
Hipertensi okular responsif steroid: Jika tekanan intraokular meningkat selama penggunaan steroid jangka panjang, perlu dibedakan dari glaukoma steroid.

Q Bagaimana membedakan penolakan dan endothelitis herpes?

Pada penolakan, presipitat terlokalisasi di dalam graft, dan peningkatan tekanan intraokular jarang terjadi. Pada endothelitis HSV/VZV, presipitat juga melekat di luar graft dan disertai peningkatan tekanan intraokular akut. Pada endothelitis CMV, presipitat seperti koin dan peningkatan tekanan intraokular kronis persisten. Jika sulit dipastikan, lakukan PCR aqueous humor, tes antibodi serum, dan evaluasi respons terhadap terapi steroid secara komprehensif.

5. Terapi Standar

Protokol Pengobatan Penolakan Akut

Pengobatan penolakan didasarkan pada penggunaan steroid untuk mengurangi peradangan.

Ringan (tipe epitelial atau parenkim)

Larutan Rinderon PF 0.1% untuk telinga, hidung, dan mata (betametason natrium fosfat, bebas pengawet) dimulai dengan tetes 6-8 kali sehari.
Dosis dikurangi secara bertahap selama 6-8 minggu.

Berat (tipe endotelial atau garis Khodadoust positif)

Larutan Rinderon PF 0.1% diteteskan setiap jam.
Jika perlu, berikan Solu-Medrol injeksi (metilprednisolon natrium suksinat) 250 mg/hari intravena selama 3 hari (terapi mini-pulsa).
Deksametason atau betametason dapat disuntikkan di bawah konjungtiva.
Setelah remisi, betametason 0.1% dilanjutkan 4 kali sehari selama 1 tahun atau lebih, kemudian beralih ke steroid konsentrasi rendah untuk pemeliharaan jangka panjang. Steroid berkelanjutan diyakini membantu menekan kekambuhan penolakan ³⁾.

Dengan pengobatan dini, lebih dari 50% penolakan akut dapat pulih, sementara keterlambatan pengobatan menyebabkan kehilangan sel endotel ireversibel dan kegagalan cangkok. Edukasi pasien tentang gejala subjektif pasca operasi (kemerahan, penglihatan kabur, nyeri mata, fotofobia) dan pentingnya kunjungan dini jika terjadi perubahan sangat penting.

Manajemen Pencegahan Pasca Operasi

Manajemen pencegahan penolakan setelah transplantasi kornea menggunakan protokol dua tahap berdasarkan stratifikasi risiko.

Manajemen Pasca Operasi untuk Mata Risiko Normal

Tetes steroid: Tetes Lindelon 0,01% (betametason) 5 kali sehari → beralih ke tetes Flumetron 0,1% (fluorometolon) 2-3 kali sehari (tapering selama 6 bulan)

Pemberian sistemik: Prednison 20 mg selama beberapa hari, atau tanpa pemberian

CsA: Tetes mata tambahan, dilanjutkan beberapa bulan

Manajemen pasca operasi pada mata berisiko tinggi

Tetes steroid: Betametason 0,1% × 4 kali/hari → dilanjutkan lebih dari 1 tahun

Steroid sistemik: Injeksi Lindelon 0,4% 2 mg sekali sehari intravena selama 3 hari mulai hari operasi, kemudian tablet Lindelon 0,5 mg 2 tablet dibagi 2 dosis diturunkan bertahap selama 2 minggu

CsA: Kapsul Neoral 25 mg 3 mg/kg/hari, kadar trough 70-100 ng/mL

Pemberian sistemik imunosupresan

Siklosporin A (CsA) digunakan pada kasus berisiko tinggi seperti invasi vaskular stroma kornea ≥2 kuadran, kasus transplantasi ulang, dan riwayat reaksi penolakan. Saat pemberian sistemik, kadar trough dipertahankan pada 70-100 ng/mL, dan efek samping sistemik termasuk fungsi ginjal dipantau. Dilanjutkan sekitar 6 bulan setelah operasi.

Pada kasus PKP usia 18 tahun dengan penolakan bilateral simultan, setelah remisi dengan metilprednisolon IV, karena respons steroid, dialihkan ke tetes CsA 1% dan berhasil dipertahankan⁵⁾. Tetes CsA 1% memungkinkan tapering awal steroid kuat pada responden steroid, dan berguna untuk mempertahankan graft jangka panjang⁵⁾.

Takrolimus digunakan sebagai obat pengganti pada kasus yang mengalami penolakan saat mengonsumsi siklosporin oral. Kadar trough target 8-10 ng/mL hingga 2 bulan pasca operasi, kemudian 5-6 ng/mL setelahnya (Prograf 0,05-0,1 mg/kg/hari). Tetes takrolimus 0,03% dilaporkan efektif mencegah penolakan graft pada transplantasi kornea berisiko tinggi.

Manajemen jahitan dan manajemen jangka panjang setelah penolakan graft

Jahitan yang longgar atau putus dapat memicu baik penolakan maupun infeksi lanjut, sehingga harus segera dilepas saat ditemukan. Setelah pelepasan jahitan, terapi tetes steroid dan antibiotik ditingkatkan sementara. Bahkan setelah remisi, tetes steroid jangka panjang diharapkan dapat menekan kekambuhan³⁾.

Jika dimulai dengan betametason 0,1%, fase maintenance 4 kali sehari dilanjutkan selama beberapa bulan hingga 1 tahun, kemudian beralih ke steroid konsentrasi rendah seperti fluorometolon 0,1% 1-2 kali sehari untuk maintenance jangka panjang. Jika terjadi peningkatan tekanan intraokular, pertimbangkan penggantian ke loteprednol atau penambahan tetes glaukoma.

Q Bagaimana penanganan reaksi penolakan jika terdapat respons steroid?

Jika terjadi peningkatan tekanan intraokular akibat respons steroid, pertimbangkan penggantian dari prednisolon asetat ke loteprednol yang lebih sedikit memengaruhi tekanan intraokular, atau kombinasikan dengan tetes siklosporin 1%. Tetes siklosporin 1% memungkinkan pengurangan steroid lebih awal, berguna untuk mengelola tekanan intraokular dan menekan penolakan. Tetes glaukoma juga diberikan sesuai kebutuhan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Gangguan Privilese Imun dan Reaksi Hipersensitivitas Tipe Lambat

Kornea mempertahankan toleransi imun fisiologis melalui deviasi imun terkait bilik mata depan (ACAID). Dalam ACAID, sel penyaji antigen menjadi tolerogenik dalam lingkungan yang didominasi TGF-β, menekan reaksi hipersensitivitas tipe lambat dan produksi antibodi pengikat komplemen terhadap antigen donor. Namun, adanya faktor risiko seperti neovaskularisasi, inflamasi, dan longgarnya jahitan dapat dengan mudah mengganggu privilese imun ini.

Mekanisme sentral penolakan adalah reaksi hipersensitivitas tipe lambat, dengan sel efektor utama sel Th1 CD4+. Sel Th1 yang teraktivasi memproduksi IFN-γ, yang menginduksi sel penyaji antigen MHC kelas II di seluruh lapisan kornea cangkok, sehingga respons imun seluler berlangsung⁸⁾. Peran mekanisme yang dimediasi antibodi juga mendapat perhatian akhir-akhir ini, dengan bukti bahwa antibodi anti-HLA dapat menyebabkan kerusakan endotel kronis melalui aktivasi komplemen¹⁾.

Perbedaan Imunologis Antar Teknik Operasi

Perbedaan angka penolakan antar teknik operasi terutama berasal dari perbedaan jumlah jaringan donor yang ditransplantasikan dan antigenisitasnya³⁾.

PKP: Karena transplantasi seluruh lapisan, sel dendritik yang banyak di stroma superfisial dan epitel donor bertindak sebagai antigen dalam jumlah besar³⁾. Longgarnya jahitan semakin meningkatkan risiko penolakan³⁾.
DALK: Tidak mencakup endotel donor, sehingga penolakan endotel yang paling berat secara prinsip tidak terjadi. Namun penolakan stroma dapat terjadi.
DSAEK: Transplantasi endotel dengan stroma posterior setebal sekitar 50-100 mikrometer, dengan jumlah antigen lebih sedikit dibanding PKP. Kornea donor dibuat menggunakan mikrokeratom, dimasukkan ke bilik mata depan dengan instrumen khusus metode tarik, dan dilekatkan dengan tamponade udara.
DMEK: Transplantasi hanya membran Descemet dan endotel, dengan jumlah antigen minimal dan tanpa jahitan, sehingga memiliki tingkat penolakan terendah ³⁾. Rebubbling (reinjeksi udara) setelah DMEK mungkin diperlukan untuk memperbaiki pelepasan graft, dan meta-analisis menunjukkan bahwa hal ini secara signifikan lebih sering terjadi pada kelompok DMEK dibandingkan UT-DSAEK (OR 2,76; 95% CI 1,46–5,22) ²⁾.

Perlekatan iris anterior perifer dan reaksi penolakan

Perlekatan iris anterior perifer (PAS) telah diidentifikasi sebagai faktor risiko penolakan setelah DMEK. Pada model transplantasi kornea tikus, penolakan meningkat secara signifikan pada kelompok dengan PAS ⁷⁾. Kontak langsung antara iris dan endotel donor akibat PAS diduga menginduksi aktivitas limfosit T sitotoksik dan mempercepat penolakan ⁷⁾.

Pencocokan HLA dan redundansi respons imun

Penolakan transplantasi kornea terutama dimediasi oleh imunitas seluler, namun penelitian pada hewan pengerat telah mengidentifikasi beberapa jalur imun berbeda yang mengarah pada penolakan ¹⁾. Redundansi respons imun ini dianggap sebagai salah satu penyebab inkonsistensi hasil studi pencocokan HLA ¹⁾. Akhir-akhir ini, peran antibodi anti-HLA dan penolakan yang dimediasi antibodi juga menjadi perhatian, yang berpotensi menjelaskan mekanisme kegagalan endotel lanjut ¹⁾.

Mekanisme dugaan penolakan terkait vaksin

Vaksinasi COVID-19 memicu respons imun sistemik, menginduksi antibodi netralisasi SARS-CoV-2 serta respons sel T CD8+ dan Th1 CD4+ spesifik antigen ⁶⁾. Peningkatan imunitas ini dapat memicu penolakan terhadap kornea transplantasi melalui reaksi silang atau aktivasi imun nonspesifik ⁶⁾. Pada vaksin yang tidak aktif (Sinopharm), imunogenisitas aluminium hidroksida sebagai adjuvan diduga menjadi penyebab utama penolakan ⁹⁾. Namun, pada tingkat meta-analisis, peningkatan penolakan setelah vaksinasi COVID-19 pada transplantasi organ padat belum dikonfirmasi, dan hubungan kausal pada transplantasi kornea juga belum ditetapkan saat ini.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan (laporan tahap penelitian)

Laporan kasus penolakan transplantasi kornea terkait vaksin COVID-19 telah terakumulasi secara global ⁹⁾. Tinjauan literatur mengumpulkan lebih dari 20 kasus, sebagian besar merupakan kasus transplantasi ulang, terjadi dalam 1-2 minggu setelah vaksinasi, dan sebagian besar pulih dengan terapi steroid ⁹⁾. Manfaat pemberian steroid profilaksis sebelum vaksinasi telah diusulkan, tetapi tidak ada uji coba acak terkontrol, dan keputusan harus dibuat secara individual untuk setiap kasus ⁸⁾⁹⁾.

Mengenai efektivitas pencocokan HLA, uji coba CTFS II telah menelitinya secara prospektif, tetapi saat ini belum ada manfaat klinis yang jelas dari pencocokan HLA-DR dalam transplantasi kornea ¹⁾. Namun, peran antibodi anti-HLA dan penolakan yang dimediasi antibodi semakin jelas, yang mungkin berkontribusi pada pemahaman mekanisme kegagalan endotel lanjut ¹⁾.

Dalam perbandingan UT-DSAEK dan DMEK, meta-analisis Sela 2023 ²⁾ dan uji coba acak multisenter Dunker 2020 ¹¹⁾ menunjukkan tidak ada perbedaan signifikan dalam tingkat penolakan 12 bulan, sementara kelompok DMEK menunjukkan ketajaman visual terkoreksi yang lebih baik. Namun, kegagalan graft sedikit lebih sering pada kelompok DMEK ²⁾, dan pemilihan teknik harus didasarkan pada kondisi mata individu, riwayat, dan pengalaman pusat.

Arah masa depan berikut ini menarik perhatian:

Inhibitor Rho kinase (ripasudil, netarsudil): Diharapkan memiliki efek anti-inflamasi dan kemampuan regenerasi endotel, membuka prospek regenerasi endotel kornea yang sebelumnya dianggap tidak dapat beregenerasi.
Obat anti-VEGF praoperasi: Sedang dipelajari untuk mengurangi tingkat penolakan pada mata berisiko tinggi dengan regresi neovaskularisasi kornea.
Profil sitokin: Mengukur konsentrasi sitokin seperti IFN-γ, IL-6, IL-17 dalam air mata dan humor akuos, dan upaya sedang dilakukan untuk stratifikasi pasien berisiko tinggi dan dasar imunosupresi yang dipersonalisasi.
Terapi injeksi sel endotel kornea yang dikultur: Penelitian klinis sedang berlangsung untuk injeksi sel endotel yang dikultur autolog atau alogenik ke dalam bilik mata depan.
Sel kornea turunan iPS: Penggunaan bank sel iPS alogenik dengan tipe HLA khusus yang imunogenisitasnya rendah, dan produksi lembaran sel epitel kornea yang dikultur telah dilaporkan, dan transplantasi bebas penolakan di masa depan sedang dieksplorasi.
Terapi gen dan imunomodulasi: Pendekatan baru yang menargetkan penekanan presentasi antigen oleh sel dendritik dan induksi sel T regulator sedang dipelajari pada tahap praklinis.
Kornea buatan (Boston KPro): Untuk kasus dengan jaringan parut kornea berat dan neovaskularisasi yang membuat risiko penolakan pada PKP konvensional sangat tinggi, penggantian kornea buatan menjadi pilihan.
Bioprinting Kornea: Penelitian sedang berlangsung untuk membuat jaringan kornea menggunakan bioprinter 3D, yang diharapkan menjadi teknologi yang mengatasi ketergantungan pada donor dan reaksi penolakan.

8. Referensi

Armitage WJ, et al. Corneal transplant follow-up study II: HLA class II matching in high-risk penetrating keratoplasty. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136.
Sela TC, et al. Ultra-thin DSAEK versus DMEK: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2019.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2024.
Alsawad HI, Aljufairi FM, Mahmood AH. Unexplained bilateral simultaneous corneal graft rejection in a healthy 18-year-old male. Cureus. 2021;13(4):e14612.
Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty rejection after the BNT162b2 messenger RNA vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072.
Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal graft rejection after Descemet’s membrane endothelial keratoplasty with peripheral anterior synechiae. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(1):17-22.
Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1817-1818.
Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably corneal graft rejection after COVID-19 vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):562-569.
Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136.
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a multicenter randomized controlled clinical trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.