Rechazo y Fracaso del Aloinjerto Corneal

Puntos clave de esta enfermedad

• El rechazo después del trasplante de córnea es una reacción de hipersensibilidad retardada al donante alogénico y es una causa principal de fracaso de la queratoplastia penetrante (PKP).
• En la PKP, el rechazo ocurre en el 10–30% de los casos después de la cirugía, más de la mitad dentro del primer año, pero también hay casos de inicio tardío. El rechazo, el glaucoma y la infección son las tres complicaciones principales del trasplante de córnea.
• El rechazo se clasifica en tres tipos: epitelial, estromal y endotelial. El rechazo endotelial tiene el mayor impacto en el pronóstico del injerto.
• El rechazo endotelial se caracteriza por precipitados queráticos (KP) localizados en el injerto y la línea de Khodadoust.
• El tratamiento se basa en la aplicación frecuente de esteroides tópicos. Para el rechazo endotelial, se añaden inyección subconjuntival y terapia de minipulso (metilprednisolona 250 mg IV durante 3 días).
• En ojos de alto riesgo como aquellos con neovascularización corneal que afecta dos o más cuadrantes, retrasplantes o edad ≤40 años, se utiliza ciclosporina o tacrolimus sistémico.
• La queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet (DMEK) tiene la carga antigénica más baja, con una tasa de rechazo promedio del 1.9% (rango 0–5.9%).

1. Rechazo y fracaso del aloinjerto corneal

El trasplante de córnea es uno de los trasplantes de órganos más exitosos. Para la queratoplastia penetrante (PKP) primaria en ojos de bajo riesgo, la tasa de supervivencia a 5 años alcanza el 95%. Esta alta tasa de éxito se sustenta en el privilegio inmunológico de la córnea.

Los factores que constituyen el privilegio inmunológico corneal son los siguientes:

• Ausencia de vasos sanguíneos, lo que crea una barrera para la entrega de componentes inmunitarios
• Ausencia de vasos linfáticos, lo que limita la presentación de antígenos
• Expresión de ligando Fas, que induce apoptosis de células T activadas
• Expresión muy baja de antígenos MHC
• Desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID): se induce tolerancia inmunitaria sistémica a antígenos en la cámara anterior

Sin embargo, en ojos de alto riesgo con neovascularización corneal, la tasa de fracaso a los 3 años puede superar el 35%. Incluso bajo privilegio inmunológico, la causa más común de fracaso del injerto es el rechazo inmunológico irreversible ¹⁾.

Distinción de definiciones

El “rechazo del injerto” se refiere a la respuesta inmune específica del huésped contra la córnea donante. El fracaso primario del injerto (primary graft failure) es una condición en la que el injerto no se aclara dentro de las 8 semanas posteriores a la cirugía debido a defectos en el tejido donante, trauma quirúrgico o conservación inadecuada, y no es inmunomediado ³⁾. Ocurre en aproximadamente el 0.1% de las PKP.

El diagnóstico de rechazo se realiza solo para injertos que han mantenido la transparencia durante al menos 2 semanas después de la cirugía. Más de la mitad de los casos se concentran dentro del primer año postoperatorio, con un pico entre los 6 meses y el año. Sin embargo, también puede ocurrir más de 20 años después de la cirugía. La tasa de progresión de rechazo a fracaso se reporta en aproximadamente el 49%.

El trasplante de córnea es el trasplante de tejido más frecuente a nivel mundial. Según una encuesta internacional de 2012, la PKP representaba aproximadamente el 70% de todos los trasplantes de córnea ¹⁾. En los últimos años, la DSAEK y la DMEK para enfermedades endoteliales se han extendido rápidamente, y la DALK para queratocono y cicatrices postqueratitis se ha convertido en una opción estándar, cambiando significativamente la composición de los procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, la PKP sigue siendo esencial para opacidades corneales extensas y deformidades, y conlleva el mayor riesgo de rechazo ¹⁾.

Queratoplastia Penetrante (PKP)

Tasa de rechazo: Aproximadamente 4.9–28.9% ⁷⁾

Causa principal de fracaso: Rechazo (temprano) + fallo endotelial (tardío) ³⁾

Características: Mayor antigenicidad debido a la inclusión de tejido donante de espesor total

Queratoplastia Lamelar Anterior Profunda (DALK)

Tasa de rechazo: 1–24% ⁴⁾

Ventaja: Elimina el riesgo de rechazo endotelial

Desafío: Puede ocurrir rechazo estromal ⁴⁾

Queratoplastia Endotelial con Descemetorhexis Automatizada (DSAEK)

Tasa de rechazo: Promedio 10% (rango 0–45%)

Tasa de fallo primario: Promedio 5% (rango 0–29%)

Características: Algunos informes indican que no hay diferencia significativa en comparación con PKP³⁾

Queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet (DMEK)

Tasa de rechazo: Promedio 1.9% (rango 0–5.9%)⁷⁾

Tasa de fallo primario: 1.7%

Características: Menor antigenicidad y baja tasa de rechazo³⁾

Estudios de cohortes grandes han demostrado que DMEK tiene un riesgo de rechazo significativamente menor en comparación con PKP y DSAEK³⁾. Un metanálisis que comparó UT-DSAEK y DMEK no encontró diferencias significativas en el riesgo de rechazo a los 12 meses postoperatorios²⁾. En un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico holandés de 54 ojos, el grupo DMEK tuvo una tasa significativamente mayor de alcanzar 20/25 o mejor visión a los 12 meses en comparación con el grupo DSAEK (66% vs 33%, P=0.02), mientras que no hubo diferencias significativas en la densidad de células endoteliales o cambios refractivos¹¹⁾.

Q ¿Cuándo es más probable que ocurra el rechazo del trasplante de córnea?

A

Más de la mitad de los casos ocurren dentro del primer año después de la cirugía, especialmente entre los 6 meses y el año. Sin embargo, el rechazo también puede ocurrir mucho después de la cirugía, por lo que si aparecen síntomas como enrojecimiento, visión borrosa o disminución de la visión incluso años después, se necesita atención médica inmediata. Se han reportado casos de rechazo desencadenado por vacunación más de 20 años después de la cirugía¹⁰⁾.

Q ¿Qué tan diferentes son las tasas de rechazo entre PKP y DMEK?

A

La tasa de rechazo para PKP es aproximadamente del 4.9–28.9%, mientras que para DMEK es significativamente menor, con un promedio del 1.9% (rango 0–5.9%). Esta diferencia se debe principalmente a la cantidad de tejido donante trasplantado. PKP trasplanta epitelio y estroma que contienen células dendríticas, lo que resulta en una mayor antigenicidad. En contraste, DMEK trasplanta solo la membrana de Descemet y el endotelio, que tiene menor antigenicidad y no requiere suturas, reduciendo el riesgo. Sin embargo, informes indican que aproximadamente el 6% de los casos de DMEK experimentan rechazo después de la suspensión de los esteroides, lo que destaca la importancia del uso prolongado de esteroides.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Imagen de microscopía de lámpara de hendidura de una córnea trasplantada con rechazo

Zheng Y, et al. Clinicopathological correlation analysis of (lymph) angiogenesis and corneal graft rejection. Mol Vis. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3130724. License: CC BY.

Hallazgos de córneas con edema leve y neovascularización debido al rechazo (A, B), y córneas con neovascularización severa y perforación (C, D). Estos corresponden a la opacidad corneal discutida en la sección “2. Síntomas principales y hallazgos clínicos.”

Síntomas subjetivos

Los pacientes presentan visión borrosa, hiperemia conjuntival, dolor ocular, sensación de cuerpo extraño y disminución de la agudeza visual. Hay picos de inicio a los 3 meses y 1 año después de la cirugía. Si aparecen síntomas subjetivos, es necesaria atención médica inmediata.

Hallazgos clínicos

Los criterios diagnósticos de rechazo incluyen cualquiera de los siguientes: hiperemia conjuntival, fotofobia, disminución de la agudeza visual, células en cámara anterior, precipitados queráticos (KP), líneas de rechazo endotelial o epitelial, infiltrados subepiteliales y edema localizado del injerto¹⁾.

Los KP localizados en el injerto son característicos, y no se observan KP en la córnea receptora. La línea de Khodadoust es un depósito lineal en el endotelio corneal y representa el frente de avance del rechazo endotelial.

Tipos de rechazo

El rechazo se clasifica en tres tipos según la capa afectada: epitelial, estromal y endotelial. El rechazo endotelial tiene el mayor impacto en el pronóstico del injerto, y el retraso en el tratamiento conduce a una falla endotelial irreversible y pérdida de visión.

Tipo de rechazo	Frecuencia	Hallazgos principales
Epitelial	Aproximadamente 2%	Cresta lineal que migra desde el limbo (línea de rechazo epitelial)
Estromal	—	El edema estromal es el único hallazgo
Tipo endotelial	Aproximadamente 50%	KP, línea de Khodadoust, edema

Rechazo epitelial (epithelial rejection) tiene una frecuencia baja de aproximadamente el 2% de todos los rechazos. Como lesión precursora, se observan infiltrados subepiteliales redondos de 0.2–0.5 mm justo debajo de la membrana de Bowman. Al progresar, forma una lesión lineal edematosa elevada (línea de rechazo epitelial). Apenas afecta la cicatrización transparente del injerto, pero puede desencadenar rechazo endotelial.

Rechazo estromal (stromal rejection) tiene como único hallazgo el edema estromal. En DALK, el rechazo inmune estromal puede presentarse como infiltración estromal y neovascularización de la interfaz ⁴⁾. Es difícil de diferenciar del edema corneal por rechazo endotelial en ojos con PKP.

Rechazo endotelial (endothelial rejection) representa aproximadamente el 50% de todos los rechazos y es clínicamente el más importante. Los depósitos endoteliales corneales localizados dentro del injerto son un hallazgo clave, y cuando se forma una línea de Khodadoust, se acompaña de edema estromal en el mismo sitio. El tipo mixto (epitelial + endotelial, etc.) se observa en aproximadamente el 30%.

Q ¿Qué es la línea de Khodadoust?

A

La línea de Khodadoust es un depósito endotelial corneal lineal característico del rechazo endotelial. Representa el frente de avance del rechazo que se mueve progresivamente a través del endotelio del injerto; en el área donde la línea ha pasado, las células endoteliales se dañan, causando edema estromal. Si se observa la línea de Khodadoust, es necesario iniciar un tratamiento intensivo con esteroides de inmediato.

Diagnóstico diferencial de KP

Hallazgo	Rechazo	Endotelitis por HSV/VZV	Endotelitis por CMV
Distribución de KP	Localizado dentro del injerto	También adherido fuera del injerto	También adherido fuera del injerto
Color de los KP	Blanco a blanco grisáceo	Marrón	Marrón a blanco
Hallazgos característicos	Línea de Khodadoust	Triángulo de Arlt	Lesión en moneda

El rechazo se caracteriza por KP localizados en el injerto, mientras que la endotelitis viral se diferencia por la presencia de KP también fuera del injerto. Dado que los depósitos endoteliales corneales pueden ser de origen donante en el momento del trasplante de córnea, registrar la distribución de los KP durante los exámenes diarios es útil para el diagnóstico diferencial.

3. Causas y factores de riesgo

Factores de riesgo de la queratoplastia penetrante

Los casos en los que la PKP es propensa al rechazo se denominan ojos de alto riesgo e incluyen los siguientes factores.

• Invasión vascular en el estroma corneal en dos o más cuadrantes: El factor de riesgo más establecido.
• Inflamación preoperatoria: Enfermedad corneal inflamatoria después de enfermedad de la superficie ocular o queratitis infecciosa
• Neovascularización corneal (dos o más cuadrantes)
• Receptor joven (≤40 años): Cuanto más joven, más activa es la respuesta inmunitaria
• Injerto grande: Aumenta la cantidad de antígeno trasplantado y la proximidad a los vasos limbares
• Reinjerto o antecedente de rechazo: La sensibilización previa aumenta la tasa de rechazo
• Sutura floja o rota: Las suturas expuestas inducen neovascularización y respuesta inmunitaria
• Antecedente de glaucoma o cirugía de glaucoma
• Sinequias anteriores: El contacto entre el iris y el endotelio donante desencadena una respuesta inmunitaria
• Predisposición atópica: Un fondo inmunitario con predominio Th2 puede contribuir al rechazo

Factores de riesgo para queratoplastia endotelial/queratoplastia endotelial de membrana de Descemet

• Glaucoma preexistente
• Elevación de la presión intraocular sensible a esteroides
• Asociación con infección por herpes

En DMEK, el rechazo puede desencadenarse durante la reducción de esteroides. En un caso, el rechazo ocurrió 15 meses después de DMEK al cambiar de betametasona a fluorometolona⁷⁾. Las sinequias anteriores periféricas (PAS) también se han reportado como factor de riesgo para el rechazo en DMEK⁷⁾.

Impacto de la compatibilidad HLA

Si bien el beneficio de la compatibilidad HLA es claro en el trasplante de órganos, los resultados son inconsistentes en el trasplante de córnea¹⁾. El Corneal Transplant Follow-up Study II (CTFS II) realizado en el Reino Unido fue un gran ensayo clínico prospectivo que examinó el impacto de la compatibilidad HLA clase II (HLA-DR) en PKP de alto riesgo¹⁾. Desde 1998 hasta 2011, se recolectaron 1133 trasplantes y se estratificaron en grupos de 0, 1 o 2 incompatibilidades HLA-DR bajo la condición de ≤2 incompatibilidades HLA clase I¹⁾. Se utilizaron métodos basados en ADN (PCR-SSP/PCR-SSO) para la tipificación tisular de donante y receptor para evitar errores de las técnicas serológicas¹⁾.

En CTFS II, no se encontró una relación clara entre el número de incompatibilidades HLA-DR y la incidencia de rechazo¹⁾. Como se ha demostrado en modelos de roedores, el rechazo del injerto corneal implica múltiples vías inmunitarias distintas, y esta redundancia de la respuesta inmunitaria se considera una de las razones que explican los resultados inconsistentes de los estudios de compatibilidad HLA¹⁾.

Rechazo relacionado con la vacunación

Se han reportado múltiples casos de rechazo de trasplante de córnea después de la vacunación contra la COVID-19. Puede ocurrir con vacunas de ARNm (BNT162b2), de vector viral (ChAdOx1) e inactivadas (Sinopharm).

Se reportaron dos casos de rechazo agudo de PKP 2 semanas después de la primera dosis de la vacuna BNT162b2⁶⁾. Ninguno tenía antecedentes de rechazo previo y ambos respondieron bien a los esteroides tópicos y sistémicos⁶⁾.

También hay un caso de rechazo endotelial después de un trasplante de córnea con láser de femtosegundo que ocurrió 2 semanas después de la vacunación con ChAdOx1⁸⁾. Se observaron línea de Khodadoust e inflamación de la cámara anterior, y se recuperó después de 5 semanas de tratamiento con esteroides⁸⁾.

También se reportaron dos casos de rechazo después de la vacuna inactivada Sinopharm⁹⁾. Una revisión de la literatura ha acumulado al menos 20 casos de rechazo relacionado con la vacuna, y la mayoría se recuperó con tratamiento con esteroides⁹⁾.

Hay un caso de rechazo que ocurrió 10 días después de la vacunación con BNT162b2 en un PKP que había estado estable durante más de 20 años después de la cirugía¹⁰⁾.

Aunque la causalidad no está establecida, se ha propuesto la hipótesis de que la vacunación puede desencadenar el rechazo mediante la inducción de células presentadoras de antígenos MHC clase II⁹⁾.

Q ¿Puede ocurrir rechazo del trasplante de córnea después de la vacunación contra la COVID-19?

A

Se ha informado rechazo del trasplante de córnea después de la vacunación contra la COVID-19 con vacunas de ARNm, vector e inactivadas. A menudo ocurre de 1 a 3 semanas después de la vacunación, y la mayoría de los casos responden al tratamiento con esteroides. Los metanálisis han descartado el rechazo inducido por la vacuna en trasplantes de órganos sólidos, pero la acumulación de casos continúa para los trasplantes de córnea. Dado que la causalidad no está establecida, se recomienda que los pacientes con trasplante de córnea aumenten el uso de esteroides antes de la vacunación y busquen atención médica temprana después de la vacunación.

Prevención y cuidado diario

Cuando los pacientes con trasplante de córnea reciben la vacunación, se recomienda aumentar o agregar gotas oftálmicas de esteroides de 3 días a 1 semana antes de la vacunación, y auto-monitorear cambios en la visión, enrojecimiento o dolor ocular después de la vacunación. Para pacientes con antecedentes de queratitis herpética, se debe considerar la profilaxis antiviral. La detección temprana del rechazo afecta en gran medida el pronóstico del injerto, por lo que es importante buscar atención médica sin esperar hasta el día siguiente si se nota alguna anomalía.

4. Diagnóstico y métodos de examen

Examen con lámpara de hendidura

Verifique KP localizado en el injerto, línea de Khodadoust, edema corneal y células en la cámara anterior. Las líneas de rechazo epitelial comienzan cerca de los vasos limbares congestionados y se mueven a través del borde del injerto.

Exámenes auxiliares

• Paquimetría corneal: La medición del grosor corneal es útil para evaluar la función endotelial, y especialmente si se dispone de datos basales preoperatorios, ayuda en la detección temprana del rechazo ³⁾.
• OCT de segmento anterior: Evalúa la adhesión entre el injerto y la córnea receptora, la distribución del edema estromal y la mala adhesión del injerto DSAEK.
• Microscopía especular: Evalúa cuantitativamente la densidad de células endoteliales corneales. La densidad mínima de células endoteliales para córneas donantes se establece en 2200 células/mm² según CTFS II ¹⁾.
• PCR de humor acuoso: Se realiza cuando es difícil diferenciar de infección por virus herpes o CMV ⁷⁾.
• Angiografía fluoresceínica (FA): Puede utilizarse para evaluar la vascularización del injerto y la actividad de los nuevos vasos.
• Microscopía confocal: Permite evaluar la infiltración de células dendríticas y células inflamatorias en la córnea, y su uso se está expandiendo en investigación.

Diagnóstico diferencial

Las principales condiciones que requieren diferenciación del rechazo endotelial son las siguientes.

• Queratitis herpética: Extremadamente difícil de diferenciar del rechazo endotelial. El único punto distintivo es el patrón de precipitados queráticos (KP); en el herpes, se adhieren no solo al injerto sino también a la córnea receptora circundante.
• Endoteliitis corneal por CMV: Caracterizada por KP en forma de lesión de moneda y elevación crónica persistente de la presión intraocular. La PCR de humor acuoso es útil para la confirmación ⁷⁾.
• Disfunción endotelial del injerto: La densidad de células endoteliales disminuye gradualmente sin rechazo, lo que lleva a disfunción con el tiempo. La diferenciación se basa en la presencia o ausencia de antecedentes de inflamación.
• Infección postoperatoria: Es necesario descartar infecciones bacterianas, fúngicas y por virus herpes antes de intensificar la inmunosupresión. Los sitios de sutura expuestos son particularmente propensos a la infección.
• Hipertensión ocular sensible a esteroides: Si la presión intraocular aumenta durante el uso prolongado de esteroides, es necesario diferenciar del glaucoma inducido por esteroides.

Q ¿Cómo se diferencia el rechazo de la endoteliitis corneal herpética?

A

En el rechazo, los KP se limitan al injerto y la elevación de la presión intraocular es rara. En la endoteliitis por HSV/VZV, los KP también se adhieren fuera del injerto y se acompañan de elevación aguda de la presión intraocular. En la endoteliitis por CMV, son característicos los KP en forma de lesión de moneda y la elevación crónica persistente de la presión intraocular. Si la confirmación es difícil, se evalúan de manera integral la PCR de humor acuoso, las pruebas de anticuerpos séricos y la respuesta al tratamiento con esteroides.

5. Tratamiento estándar

Protocolo de tratamiento para el rechazo agudo

El tratamiento básico del rechazo es la antiinflamación con esteroides.

Leve (tipo epitelial/estromal)

• Iniciar con Solución ótica/oftálmica Rinderon PF al 0.1% (betametasona fosfato sódico, sin conservantes) aplicada de 6 a 8 veces al día.
• Reducir gradualmente durante 6 a 8 semanas.

Grave (tipo endotelial, línea de Khodadoust positiva)

• Aplicar Solución ótica/oftálmica Rinderon PF al 0.1% cada hora.
• Si es necesario, administrar Inyección Solu-Medrol (succinato sódico de metilprednisolona) 250 mg/día por vía intravenosa durante 3 días (minipulsoterapia).
• También se puede inyectar dexametasona o betametasona por vía subconjuntival.
• Después de la remisión, continuar con betametasona al 0.1% cuatro veces al día durante al menos un año, luego cambiar a un esteroide de menor concentración para mantenimiento a largo plazo. Se cree que el uso continuado de esteroides ayuda a suprimir la recurrencia del rechazo ³⁾.

Con el tratamiento temprano, más del 50% de los episodios de rechazo agudo se recuperan; sin embargo, el tratamiento tardío puede provocar una pérdida irreversible de células endoteliales y fracaso del injerto. La educación del paciente es importante: los pacientes deben conocer los síntomas posoperatorios (enrojecimiento, visión borrosa, dolor ocular, fotofobia) y buscar atención médica temprana si ocurre algún cambio.

Manejo preventivo posoperatorio

Para la prevención del rechazo después del trasplante de córnea, se utiliza un protocolo de dos pasos basado en la estratificación del riesgo.

Manejo posoperatorio para ojos de riesgo normal

Gotas de esteroides: Gotas oftálmicas de Rinderon 0.01% (betametasona) 5 veces al día → cambiar a gotas oftálmicas de Flumetholon 0.1% (fluorometolona) 2-3 veces al día (reducir gradualmente en 6 meses)

Administración sistémica: Prednisona 20 mg durante unos días, o ninguna administración

CsA: Gotas oftálmicas combinadas, continuar durante varios meses

Manejo postoperatorio de ojos de alto riesgo

Gotas de esteroides: Betametasona 0.1% × 4 veces/día → continuar durante 1 año o más

Esteroides sistémicos: Inyección de Rinderon 0.4% 2 mg una vez al día por vía intravenosa durante 3 días desde el día de la cirugía, luego comprimidos de Rinderon 0.5 mg 2 comprimidos divididos en 1, reducir gradualmente en 2 semanas

CsA: Cápsulas de Neoral 25 mg 3 mg/kg/día, nivel valle 70-100 ng/mL

Administración sistémica de fármacos inmunosupresores

Ciclosporina A (CsA) se utiliza en casos de alto riesgo como invasión vascular del estroma corneal en 2 o más cuadrantes, retrasplantes y antecedentes de rechazo. Durante la administración sistémica, mantener el nivel valle entre 70-100 ng/mL y monitorizar los efectos secundarios sistémicos, incluida la función renal. Continuar durante aproximadamente 6 meses después de la cirugía.

En un caso de PKP de 18 años con rechazo bilateral simultáneo, después de la remisión con pulsos de metilprednisolona IV, debido a la respuesta a esteroides, se cambió a gotas de CsA al 1% y se mantuvo con éxito⁵⁾. Las gotas de CsA al 1% permiten la reducción temprana de esteroides potentes en respondedores a esteroides y son útiles para el mantenimiento del injerto a largo plazo⁵⁾.

Tacrolimus se utiliza como fármaco de cambio en casos que desarrollan rechazo mientras toman ciclosporina oral. El nivel valle objetivo es de 8-10 ng/mL hasta 2 meses después de la cirugía, luego 5-6 ng/mL (Prograf 0.05-0.1 mg/kg/día). Existen informes de que las gotas de tacrolimus al 0.03% son efectivas para prevenir el rechazo en trasplantes de córnea de alto riesgo.

Manejo de suturas y manejo a largo plazo después del rechazo

Las suturas flojas o rotas pueden desencadenar tanto rechazo como infección tardía, por lo que deben retirarse inmediatamente al descubrirlas. Después de la retirada de la sutura, intensificar temporalmente el tratamiento con gotas de esteroides y antibióticos. Incluso después de la remisión, se espera que la continuación a largo plazo de las gotas de esteroides suprima la recurrencia³⁾.

Al comenzar con betametasona al 0.1%, primero continuar una fase de mantenimiento de 4 veces al día durante varios meses a 1 año, luego cambiar a un esteroide de baja concentración como fluorometolona al 0.1% y mantener a largo plazo 1-2 veces al día. Si la presión intraocular aumenta, considerar cambiar a loteprednol o agregar gotas para glaucoma.

Precauciones y efectos secundarios en el tratamiento

El rechazo agudo se resuelve en más del 50% de los casos con tratamiento con esteroides, pero si se retrasa el inicio, se produce una pérdida irreversible de células endoteliales que conduce al fracaso del injerto. El uso prolongado de gotas oftálmicas de esteroides conlleva efectos secundarios como glaucoma esteroideo, catarata subcapsular posterior y mayor susceptibilidad a infecciones. La medición regular de la presión intraocular y la monitorización de signos de infección son esenciales. La administración sistémica de ciclosporina o tacrolimus requiere monitorización de la función renal, presión arterial, glucosa en sangre y niveles del fármaco en sangre.

Q ¿Cómo se trata el rechazo en casos con respuesta a esteroides?

A

Si hay aumento de la presión intraocular debido a la respuesta a esteroides, considere cambiar de acetato de prednisolona a loteprednol, que tiene menos efecto sobre la presión intraocular, o combinarlo con gotas oftálmicas de CsA al 1%. Las gotas de CsA al 1% permiten una reducción temprana de los esteroides y son útiles para equilibrar el manejo de la presión intraocular y la supresión del rechazo. También se utiliza la combinación con gotas para glaucoma según sea necesario.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

Pérdida del privilegio inmunitario e hipersensibilidad de tipo retardado

La córnea mantiene la tolerancia inmunológica fisiológica a través de la desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior (ACAID). En la ACAID, las células presentadoras de antígenos se vuelven tolerogénicas en un ambiente dominado por TGF-β, suprimiendo la hipersensibilidad de tipo retardado y la producción de anticuerpos fijadores del complemento contra antígenos del donante. Sin embargo, cuando existen factores de alto riesgo como neovascularización, inflamación o suturas flojas, este privilegio inmunitario se rompe fácilmente.

El mecanismo central del rechazo es la hipersensibilidad de tipo retardado, y las principales células efectoras son las células T CD4+ Th1. Las células Th1 activadas producen IFN-γ, induciendo células presentadoras de antígenos de clase II del MHC en todo el espesor de la córnea trasplantada, lo que impulsa la respuesta inmunitaria celular ⁸⁾. La participación de mecanismos mediados por anticuerpos también ha llamado la atención en los últimos años, sugiriendo que los anticuerpos anti-HLA pueden causar daño endotelial crónico a través de la activación del complemento ¹⁾.

Diferencias inmunológicas entre técnicas quirúrgicas

Las diferencias en las tasas de rechazo entre las técnicas quirúrgicas se deben principalmente a la cantidad y antigenicidad del tejido donante trasplantado ³⁾.

• PKP: Al trasplantar el espesor completo, las células dendríticas abundantes en el estroma superficial y el epitelio del donante actúan como una gran cantidad de antígeno ³⁾. Las suturas flojas aumentan aún más el riesgo de rechazo ³⁾.
• DALK: Al no incluir el endotelio del donante, el rechazo endotelial más grave no ocurre en principio. Sin embargo, puede ocurrir rechazo estromal.
• DSAEK: Trasplante endotelial con un portador de aproximadamente 50–100 μm de estroma posterior, con menor carga antigénica que la PKP. La córnea donante se prepara con un microqueratomo, se inserta en la cámara anterior mediante una técnica de tracción con un instrumento dedicado y se adhiere con taponamiento de aire.
• DMEK: Trasplante solo de la membrana de Descemet y el endotelio, con carga antigénica mínima y sin suturas, lo que resulta en la tasa de rechazo más baja ³⁾. El reinyectado de aire (rebubbling) después de DMEK puede ser necesario para reparar el desprendimiento del injerto; el metanálisis muestra que es significativamente más frecuente en el grupo DMEK que en el grupo UT-DSAEK (OR 2.76, IC 95% 1.46–5.22) ²⁾.

Sinequias anteriores periféricas y rechazo

Las sinequias anteriores periféricas (PAS) se han señalado como factor de riesgo de rechazo después de DMEK. En un modelo de trasplante de córnea en ratón, el grupo con PAS mostró un aumento significativo del rechazo ⁷⁾. Se cree que el contacto directo entre el iris y el endotelio donante debido a las PAS induce la actividad de los linfocitos T citotóxicos y promueve el rechazo ⁷⁾.

Emparejamiento HLA y redundancia de la respuesta inmune

El rechazo del trasplante de córnea está mediado principalmente por la inmunidad celular, pero estudios en roedores han identificado múltiples vías inmunitarias distintas que conducen al rechazo ¹⁾. Esta redundancia en la respuesta inmune se considera una de las razones de los resultados inconsistentes en los estudios de emparejamiento HLA ¹⁾. Recientemente, también ha ganado atención el papel de los anticuerpos anti-HLA y el rechazo mediado por anticuerpos, lo que podría dilucidar los mecanismos del fallo endotelial tardío ¹⁾.

Mecanismo propuesto de rechazo asociado a vacunas

La vacunación contra la COVID-19 provoca una respuesta inmune sistémica, induciendo anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2, así como respuestas de células T CD8+ y CD4+ de tipo Th1 específicas de antígeno ⁶⁾. Esta activación inmune puede desencadenar el rechazo del injerto corneal a través de reactividad cruzada o activación inmune inespecífica ⁶⁾. Para las vacunas inactivadas (Sinopharm), se ha sugerido que la inmunogenicidad del adyuvante hidróxido de aluminio podría ser la causa principal del rechazo ⁹⁾. Sin embargo, a nivel de metanálisis, no se ha confirmado un aumento del rechazo después de la vacunación contra la COVID-19 en el trasplante de órganos sólidos, y la relación causal en el trasplante de córnea tampoco se ha establecido en este momento.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)

Para pacientes: Léalo atentamente

El siguiente contenido se encuentra actualmente en fase de investigación o en ensayos clínicos, y no es un tratamiento estándar disponible en hospitales generales. Es información de referencia para profesionales sobre futuros desarrollos médicos.

Se están acumulando informes de casos de rechazo de trasplante de córnea asociado con las vacunas contra la COVID-19 en todo el mundo ⁹⁾. Una revisión de la literatura ha recopilado más de 20 casos, revelando que la mayoría son retrasplantes, el inicio ocurre de 1 a 2 semanas después de la vacunación y la mayoría se recupera con tratamiento con esteroides ⁹⁾. Se ha propuesto la administración profiláctica de esteroides antes de la vacunación, pero no existen ensayos controlados aleatorizados y las decisiones deben tomarse caso por caso ⁸⁾⁹⁾.

En cuanto a la efectividad del emparejamiento HLA, el ensayo CTFS II lo investigó prospectivamente, pero en la actualidad no se ha demostrado un beneficio clínico claro del emparejamiento HLA-DR en el trasplante de córnea ¹⁾. Sin embargo, el papel de los anticuerpos anti-HLA y el rechazo mediado por anticuerpos se está aclarando, lo que puede contribuir a dilucidar el mecanismo de la insuficiencia endotelial tardía ¹⁾.

En las comparaciones entre UT-DSAEK y DMEK, tanto el metanálisis de Sela 2023 ²⁾ como el ECA multicéntrico de Dunker 2020 ¹¹⁾ mostraron que no hay diferencias significativas en las tasas de rechazo a los 12 meses, mientras que el grupo DMEK obtuvo una mejor agudeza visual corregida. Sin embargo, el fracaso del injerto tendió a ser ligeramente mayor en el grupo DMEK ²⁾, y la elección de la técnica quirúrgica debe basarse en una evaluación integral de la patología ocular individual del paciente, los antecedentes y la experiencia institucional.

Las siguientes direcciones están atrayendo la atención para el futuro.

• Inhibidores de Rho quinasa (ripasudil, netarsudil): Se espera que tengan efectos antiinflamatorios y capacidad regenerativa endotelial, ofreciendo la perspectiva de regenerar el endotelio corneal, que antes se consideraba no regenerativo.
• Agentes anti-VEGF preoperatorios: Se investigan para reducir las tasas de rechazo en ojos de alto riesgo al inducir la regresión de la neovascularización corneal.
• Perfil de citocinas: Se están realizando esfuerzos para medir las concentraciones de citocinas (p. ej., IFN-γ, IL-6, IL-17) en lágrimas y humor acuoso para estratificar a los pacientes de alto riesgo y proporcionar una base para la inmunosupresión individualizada.
• Terapia de inyección de células endoteliales corneales cultivadas: Está avanzando la investigación clínica sobre la inyección de células endoteliales cultivadas autólogas o alogénicas en la cámara anterior.
• Células corneales derivadas de iPS: Se ha informado sobre el uso de bancos de células iPS alogénicas con tipos de HLA específicos que tienen baja inmunogenicidad, y la producción de láminas de células epiteliales corneales cultivadas, explorando la medicina de trasplante libre de rechazo en el futuro.
• Terapia génica y terapia inmunomoduladora: Se están investigando enfoques novedosos dirigidos a suprimir la presentación de antígenos por las células dendríticas o inducir células T reguladoras en la etapa preclínica.
• Córnea artificial (Boston KPro): Para casos con cicatrización corneal severa y neovascularización donde la queratoplastia penetrante estándar conlleva un riesgo extremadamente alto de rechazo, el reemplazo corneal artificial es una opción.
• Bioimpresión corneal: Se está investigando la creación de tejido corneal mediante bioimpresoras 3D, una tecnología que se espera resuelva tanto la dependencia de donantes como las reacciones de rechazo.

8. Referencias

1. Armitage WJ, et al. Corneal transplant follow-up study II: HLA class II matching in high-risk penetrating keratoplasty. Br J Ophthalmol. 2019;103(1):132-136.
2. Sela TC, et al. Ultra-thin DSAEK versus DMEK: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open Ophthalmol. 2023;8:e001397.
3. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2019.
4. American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Corneal Ectasia Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2024.
5. Alsawad HI, Aljufairi FM, Mahmood AH. Unexplained bilateral simultaneous corneal graft rejection in a healthy 18-year-old male. Cureus. 2021;13(4):e14612.
6. Wasser LM, Roditi E, Zadok D, Berkowitz L, Weill Y. Keratoplasty rejection after the BNT162b2 messenger RNA vaccine. Cornea. 2021;40(8):1070-1072.
7. Miyoshi Y, Ono T, Seki S, Toyono T, Kitamoto K, Hayashi T, et al. Corneal graft rejection after Descemet’s membrane endothelial keratoplasty with peripheral anterior synechiae. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(1):17-22.
8. Nahata H, Nagaraja H, Shetty R. A case of acute endothelial corneal transplant rejection following immunization with ChAdOx1 nCoV-19 coronavirus vaccine. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1817-1818.
9. Mohammadzadeh M, Hooshmandi S, Jafari M, Hassanpour K. Presumably corneal graft rejection after COVID-19 vaccination. Case Rep Ophthalmol. 2022;13(2):562-569.
10. Andrade e Andrade ME, Rodrigues JC, Ferreira Junior E, de Lima MHC. Keratoplasty rejection after messenger RNA vaccine (BNT162b2) for COVID-19. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):3134-3136.
11. Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, Nobacht S, Wijdh RHJ, Bartels MC, et al. Descemet membrane endothelial keratoplasty versus ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a multicenter randomized controlled clinical trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.