각막 동종 이식 거부 반응과 실패

각막 이식 후 거부 반응은 동종 이식 공여 각막에 대한 지연형 과민 반응이며, 전층 각막 이식(PKP) 실패의 주요 원인입니다.
PKP에서 거부 반응은 수술 후 10~30%에서 발생하며, 절반 이상이 수술 후 1년 이내에 발생하지만 장기 경과 후 발생하는 경우도 있습니다. 거부 반응, 녹내장, 감염이 각막 이식의 3대 합병증입니다.
거부 반응은 상피형, 실질형, 내피형의 3가지 유형으로 분류되며, 이식편 예후에 가장 큰 영향을 미치는 것은 내피형입니다.
내피형 거부 반응에서는 이식편 내에 국한된 각막 후면 침착물(KP)과 Khodadoust line이 특징적인 소견입니다.
치료는 스테로이드 빈번 점안이 기본이며, 내피형에서는 결막하 주사, 미니 펄스 요법(메틸프레드니솔론 250mg 정맥주사 3일)을 추가합니다.
2사분면 이상의 각막 신생혈관, 재이식안, 40세 이하 등의 고위험안에서는 사이클로스포린 또는 타크로리무스 전신 투여를 병용합니다.
데스메막 내피 각막 이식술(DMEK)은 항원량이 가장 적어 거부 반응률이 평균 1.9%(범위 0~5.9%)로 가장 낮습니다.

1. 각막 동종 이식 거부 반응과 실패

각막 이식은 가장 성공률이 높은 장기 이식 중 하나입니다. 저위험안의 첫 전층 각막 이식술(PKP)에서는 5년 생존율이 95%에 달합니다. 이 높은 성공률은 각막의 면역 특권에 의해 뒷받침됩니다.

각막 면역 특권을 구성하는 요인은 다음과 같습니다.

혈관 부재로 인한 면역 성분 전달 장벽
림프관 부재로 인한 항원 제시 제한
Fas 리간드 발현을 통한 활성화 T 세포의 세포자멸사 유도
MHC 항원의 매우 낮은 발현
전방 관련 면역 편위(ACAID): 전방 내 항원에 대한 전신 면역 관용 유도

그러나 각막 신생혈관을 동반한 고위험안에서는 3년 시점의 실패율이 35%를 초과할 수 있습니다. 면역 특권 하에서도 이식 실패의 가장 흔한 원인은 비가역적인 면역 거부 반응입니다¹⁾.

정의 구분

「이식 거부 반응」은 공여자 각막에 대한 숙주의 특이적 면역 반응을 말합니다. 원발성 이식 실패(primary graft failure)는 공여 조직 자체의 결함, 수술 외상, 부적절한 보관으로 인해 수술 후 8주 이내에 투명해지지 않는 상태이며, 면역 매개성이 아닙니다³⁾. PKP의 약 0.1%에서 발생합니다.

거부 반응의 진단은 수술 후 최소 2주 동안 투명성을 유지한 이식편에 대해서만 이루어집니다. 발병의 절반 이상은 수술 후 1년 이내에 집중되며, 특히 수술 후 6개월에서 1년 사이에 최고조에 달합니다. 그러나 수술 후 20년 이상 경과 후에도 발생할 수 있습니다. 거부 반응에서 실패로의 진행률은 약 49%로 보고됩니다.

각막 이식은 전 세계적으로 가장 빈번하게 시행되는 조직 이식이며, 2012년 국제 조사에 따르면 PKP가 전체 각막 이식의 약 70%를 차지했습니다¹⁾. 최근에는 내피 질환에 대한 DSAEK 및 DMEK가 급속히 보급되었고, 원추 각막 및 각막염 후 반흔에 대한 DALK도 표준 선택지가 되면서 수술 방식의 구성비가 크게 변화하고 있습니다. 한편 PKP는 여전히 광범위한 각막 혼탁 및 기형에 필수적이며, 거부 반응의 가장 큰 위험을 수반하는 수술 방식입니다¹⁾.

전층 각막 이식술 (PKP)

거부 반응률: 약 4.9~28.9%⁷⁾

실패의 주요 원인: 거부 반응(초기) + 내피 부전(후기)³⁾

특징: 전층 공여 조직을 포함하므로 항원성이 가장 높음

심부 전층 각막 이식술 (DALK)

거부 반응률: 1~24%⁴⁾

장점: 내피 거부 반응의 위험을 제거

과제: 실질 거부 반응이 발생할 수 있음⁴⁾

각막 내피 이식술 (DSAEK)

거부 반응률: 평균 10% (범위 0~45%)

원발성 실패율: 평균 5% (범위 0~29%)

특징: PKP와 비교하여 유의한 차이가 없다는 보고가 있음³⁾

데스메막 내피 각막 이식술(DMEK)

거부 반응률: 평균 1.9% (범위 0~5.9%)⁷⁾

원발성 실패율: 1.7%

특징: 가장 낮은 항원성으로 거부율이 낮음³⁾

대규모 코호트 연구에서 DMEK가 PKP 및 DSAEK에 비해 거부 반응 위험이 유의하게 낮은 것으로 나타났습니다³⁾. UT-DSAEK와 DMEK를 비교한 메타분석에서는 수술 후 12개월째 거부 반응 위험에 유의한 차이가 없었습니다²⁾. 54안을 대상으로 한 네덜란드 다기관 무작위 대조 시험에서 DMEK군은 수술 후 12개월에 20/25 이상 시력 달성률이 DSAEK군보다 유의하게 높았지만(66% vs 33%, P=0.02), 내피 세포 밀도나 굴절 변화에는 유의한 차이가 없었습니다¹¹⁾.

Q 각막 이식 거부 반응은 언제 주로 발생하나요?

발생의 절반 이상이 수술 후 1년 이내에 발생하며, 특히 수술 후 6개월에서 1년 사이에 많습니다. 그러나 거부 반응은 장기 경과 후에도 발생할 수 있으므로, 수술 후 몇 년이 지나도 충혈, 시야 흐림, 시력 저하 등의 증상이 나타나면 즉시 진료를 받아야 합니다. 수술 후 20년 이상 경과한 환자에서 백신 접종을 계기로 거부 반응이 발생한 보고도 있습니다¹⁰⁾.

Q PKP와 DMEK의 거부 반응률은 얼마나 차이가 나나요?

PKP의 거부 반응률은 약 4.9~~28.9%인 반면, DMEK는 평균 1.9%(범위 0~~5.9%)로 훨씬 낮습니다. 이러한 차이는 주로 이식되는 공여 조직량의 차이에 기인합니다. PKP는 수지상 세포를 포함한 상피와 실질도 이식되므로 항원성이 높습니다. 반면 DMEK는 데스메막과 내피만 이식되며 항원성이 낮고 봉합사도 필요하지 않아 위험이 감소합니다. 그러나 스테로이드 중단 후 DMEK에서도 약 6%에서 거부 반응이 발생한다는 보고가 있어 장기적인 스테로이드 유지가 중요합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Zheng Y, et al. Clinicopathological correlation analysis of (lymph) angiogenesis and corneal graft rejection. Mol Vis. 2011. Figure 1. PMCID: PMC3130724. License: CC BY.

거부 반응으로 인해 경미한 부종과 신생혈관이 발생한 각막(A, B)과 심한 신생혈관 및 천공을 동반한 각막(C, D)의 소견입니다. 본문 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항목에서 다루는 각막 혼탁에 해당합니다.

자각 증상

환자는 시야 흐림, 충혈, 안통, 이물감, 시력 저하를 보입니다. 수술 후 3개월과 1년에 발병 정점이 있습니다. 자각 증상이 나타나면 즉시 진료를 받아야 합니다.

임상 소견

거부 반응의 진단 기준에는 충혈, 눈부심, 시력 저하, 전방 내 세포, 각막 후면 침착물(KP), 내피 또는 상피 거부 반응선, 상피하 침윤, 국소 이식편 부종 중 하나가 포함됩니다¹⁾.

이식편에 국한된 KP가 특징적이며, 수용자 각막의 KP는 관찰되지 않습니다. Khodadoust line은 선상의 각막 후면 침착물로, 내피 거부 반응의 진행 전선을 나타냅니다.

거부 반응의 형태

거부 반응은 침범되는 층에 따라 상피형, 실질형, 내피형의 세 가지로 분류됩니다. 이식편의 예후에 가장 큰 영향을 미치는 것은 내피형이며, 치료 지연은 비가역적인 내피 부전과 시력 저하를 초래합니다.

거부 반응형	빈도	주요 소견
상피형	약 2%	윤부에서 이동하는 선상 융기(상피 거부 반응선)
실질형	—	실질 부종이 유일한 소견
내피형	약 50%	KP, Khodadoust line, 부종

상피형 거부반응(epithelial rejection)은 전체 거부반응의 약 2%로 빈도가 낮습니다. 전구 병변으로 Bowman막 바로 아래에 0.2~0.5mm의 원형 상피하 침윤이 관찰됩니다. 진행되면 부종성으로 융기된 선상 병변(epithelial rejection line)을 형성합니다. 이식편의 투명 치유 자체에는 거의 영향을 미치지 않지만, 내피형 거부반응의 유발 요인이 될 수 있습니다.

실질형 거부반응(stromal rejection)은 실질 부종이 유일한 소견입니다. DALK에서는 실질 면역 거부반응으로 실질 침윤이나 경계면 신생혈관이 나타날 수 있습니다⁴⁾. PKP안에서 내피형 거부반응에 의한 각막 부종과의 감별이 어렵습니다.

내피형 거부반응(endothelial rejection)은 전체 거부반응의 약 50%를 차지하며 임상적으로 가장 중요합니다. 이식편 내에 국한된 각막 후면 침착물이 중요한 소견이며, Khodadoust line을 형성하는 경우 같은 부위에 실질 부종을 동반합니다. 혼합형(상피형+내피형 등)은 약 30%에서 나타납니다.

Q Khodadoust line이란 무엇입니까?

Khodadoust line은 내피형 거부반응에 특징적인 선상 각막 후면 침착물입니다. 이식편 내피면을 점진적으로 이동하는 거부반응의 진행 전선을 나타내며, 선이 통과한 영역에서는 내피 세포가 손상되어 해당 부위에 실질 부종이 발생합니다. Khodadoust line이 확인되면 신속하게 강력한 스테로이드 치료를 시작해야 합니다.

KP의 감별

소견	거부반응	HSV/VZV 내피염	CMV 내피염
KP의 분포	이식편 내에 국한	이식편 외에도 부착	이식편 외에도 부착
KP의 색조	백색~회백색	갈색	갈색~백색
특징적 소견	Khodadoust line	Arlt의 삼각	Coin lesion

거부 반응은 이식편 내에 국한된 KP가 가장 큰 특징이며, 바이러스성 내피염은 이식편 외에도 KP가 나타나는 점에서 감별됩니다. 각막 후면 침착물은 각막 이식 시 공여자 유래로 부착되기도 하므로, 일상 진찰 시 KP의 분포를 기록해 두는 것이 감별에 유용합니다.

3. 원인과 위험 요인

전층 각막 이식술의 위험 요인

PKP에서 거부 반응이 발생하기 쉬운 증례는 고위험안이라고 하며, 다음과 같은 요인이 있습니다.

2사분면 이상의 각막 실질 혈관 침입: 가장 확립된 위험 인자.
수술 전 염증: 안표면 질환·감염성 각막염 후의 염증성 각막 질환
각막 신생혈관 (2사분면 이상)
젊은 수혜자(≤40세): 나이가 어릴수록 면역 반응이 더 활발함
큰 이식편: 이식되는 항원량과 윤부 혈관에 대한 근접성이 증가함
재이식 또는 거부 반응 병력: 기존 감작으로 인해 거부율이 상승함
봉합사의 느슨함 또는 파열: 노출된 봉합사가 신생혈관과 면역 반응을 유발함
녹내장 병력 또는 녹내장 수술력
홍채 전방 유착: 홍채와 공여자 내피의 접촉이 면역 반응을 유발함
아토피 소인: Th2 우세 면역 배경이 거부 반응에 관여할 수 있음

각막 내피 이식술/데스메막 내피 각막 이식술의 위험 요인

기존 녹내장
스테로이드 반응성 안압 상승
헤르페스 감염 관련

DMEK에서는 스테로이드 감량 시 거부 반응이 유발될 수 있습니다. 한 증례에서는 DMEK 후 15개월에 베타메타손에서 플루오로메톨론으로 변경 시 거부 반응이 발생했습니다⁷⁾. 주변부 홍채 전방 유착(PAS)도 DMEK 거부의 위험 인자로 보고되었습니다⁷⁾.

HLA 일치의 영향

장기 이식에서는 HLA 일치의 이점이 명확하지만, 각막 이식에서는 결과가 일관되지 않습니다¹⁾. 영국에서 수행된 **각막 이식 추적 연구 II(CTFS II)**는 고위험 PKP를 대상으로 HLA 클래스 II(HLA-DR) 일치의 영향을 전향적으로 검토한 대규모 임상 시험입니다¹⁾. 1998년부터 2011년까지 1133건의 이식을 수집했으며, HLA 클래스 I 부적합 2개 이하라는 조건에서 HLA-DR 부적합 0, 1, 2개 그룹으로 계층화했습니다¹⁾. 공여자와 수혜자의 조직형 검사는 혈청학적 방법의 오류를 피하기 위해 PCR-SSP/PCR-SSO를 이용한 DNA 기반 방법을 사용했습니다¹⁾.

CTFS II에서 HLA-DR 부적합 수와 거부 반응 발생률 사이에 명확한 관계는 확인되지 않았습니다¹⁾. 설치류 모델에서 나타난 바와 같이 각막 이식 거부 반응에는 여러 다른 면역 경로가 관여하며, 이러한 면역 반응의 중복성이 HLA 일치 연구 결과의 불일치를 설명하는 한 가지 요인으로 생각됩니다¹⁾.

백신 접종 관련 거부 반응

COVID-19 백신 접종 후 각막 이식 거부 반응이 여러 건 보고되었습니다. mRNA 백신(BNT162b2), 바이러스 벡터 백신(ChAdOx1), 불활성화 백신(시노팜) 모두에서 발생할 수 있습니다.

BNT162b2 백신 첫 접종 2주 후 PKP 급성 거부 반응을 보인 2예가 보고되었습니다⁶⁾. 두 경우 모두 이전 거부 반응 병력이 없었으며, 국소 및 전신 스테로이드에 잘 반응했습니다⁶⁾.

ChAdOx1 백신 접종 2주 후 펨토초 레이저 각막 이식의 내피 거부 반응이 발생한 증례도 있습니다⁸⁾. Khodadoust line과 전방 내 염증이 관찰되었고, 스테로이드 치료로 5주 후 회복되었습니다⁸⁾.

시노팜 불활성화 백신 후 거부 반응도 2예 보고되었습니다⁹⁾. 문헌 검토에서 최소 20예 이상의 백신 관련 거부 반응이 축적되었으며, 대부분이 스테로이드 치료로 회복되었습니다⁹⁾.

수술 후 20년 이상 경과한 PKP에서도 BNT162b2 접종 10일 후 거부 반응이 발생한 증례가 있습니다¹⁰⁾.

인과 관계는 확정되지 않았지만, 백신 접종이 MHC class II 항원 제시 세포의 유도를 통해 거부 반응을 유발할 수 있다는 가설이 제시되었습니다⁹⁾.

Q COVID-19 백신 접종 후 각막 이식 거부 반응이 발생할 수 있나요?

COVID-19 백신 접종 후 각막 이식 거부 반응은 mRNA, 벡터, 불활성화 백신 모두에서 보고되었습니다. 접종 후 1~3주 내에 발생하는 경우가 많으며, 대부분 스테로이드 치료에 반응합니다. 메타 분석에서는 고형 장기 이식에서 백신 접종에 의한 거부 반응은 부정되었지만, 각막 이식에 대해서는 증례가 축적되고 있습니다. 인과 관계가 확정되지 않았으므로, 각막 이식 환자는 백신 접종 전 스테로이드 증량과 접종 후 조기 내원이 권장됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

세극등 현미경 검사

이식편 국소의 KP, Khodadoust line, 각막 부종, 전방 내 세포를 확인합니다. 상피 거부 반응선은 충혈된 윤부 혈관 근처에서 시작하여 이식편 경계를 넘어 이동합니다.

보조 검사

각막 두께 측정: 각막 두께 측정은 내피 기능 평가에 유용하며, 특히 수술 전 기저 데이터가 있으면 거부 반응의 조기 발견에 도움이 됩니다³⁾.
전안부 OCT: 이식편과 숙주 각막 간의 접착 상태, 실질 부종의 분포, DSAEK 이식편의 접착 불량을 평가합니다.
각막 내피 현미경: 각막 내피 세포 밀도를 정량적으로 평가합니다. 공여 각막의 최소 내피 세포 밀도는 CTFS II에 따라 2200 cells/mm²로 설정되어 있습니다¹⁾.
전방수 PCR 검사: 헤르페스 바이러스 또는 CMV 감염과의 감별이 어려운 경우 시행합니다⁷⁾.
형광 안저 조영술(FA): 이식편의 혈관 신생 및 신생 혈관의 활동성 평가에 사용될 수 있습니다.
공초점 현미경: 각막의 수지상 세포 침윤 및 염증 세포 평가가 가능하며, 연구 영역에서 활용이 확대되고 있습니다.

감별 진단

내피형 거부 반응과 감별이 필요한 주요 질환은 다음과 같습니다.

헤르페스성 각막 포도막염: 내피형 거부 반응과 매우 감별이 어렵습니다. 유일한 감별점은 각막 후면 침착물(KP)의 부착 양상으로, 헤르페스에서는 이식편뿐만 아니라 주변 수용자 각막에도 부착됩니다.
CMV 각막 내피염: 동전 모양의 KP와 만성 지속성 안압 상승이 특징입니다. 확진에는 전방수 PCR이 유용합니다⁷⁾.
이식편 내피 기능 부전: 거부 반응 없이 내피 세포 밀도가 점차 감소하여 시간이 지나 기능 부전에 이릅니다. 염증 반응의 병력 유무로 감별합니다.
수술 후 감염: 세균성, 진균성, 헤르페스 바이러스성 감염을 배제한 후 면역 억제를 강화해야 합니다. 특히 봉합사 노출 부위는 감염 병소가 되기 쉽습니다.
스테로이드 반응성 고안압: 장기 스테로이드 사용 중 안압이 상승한 경우, 스테로이드 녹내장과의 감별이 필요합니다.

Q 거부 반응과 헤르페스성 각막 내피염은 어떻게 감별합니까?

거부 반응에서는 KP가 이식편 내에 국한되는 것이 가장 큰 특징이며, 안압 상승은 드뭅니다. HSV/VZV 내피염에서는 KP가 이식편 외부에도 부착되고 급성 안압 상승을 동반합니다. CMV 내피염에서는 동전 모양의 KP와 만성 지속성 안압 상승이 특징입니다. 확정이 어려운 경우 전방수 PCR, 혈청 항체 검사, 스테로이드에 대한 치료 반응성을 종합적으로 판단합니다.

5. 표준 치료법

급성 거부 반응의 치료 프로토콜

거부 반응의 치료는 스테로이드에 의한 소염이 기본입니다.

경증 (상피형/실질형)

린데론 PF 이비인후과용액 0.1% (베타메타손 인산에스테르 나트륨, 방부제 무함유)를 하루 6~8회 빈번히 점안하여 시작합니다.
6~8주에 걸쳐 점감합니다.

중증 (내피형, Khodadoust line 양성)

**린데론 PF 이비인후과용액 0.1%**를 1시간마다 빈번히 점안합니다.
필요에 따라 솔루메드롤 주사 (메틸프레드니솔론 코하이드로겐숙시네이트 나트륨) 250mg/일을 3일간 정맥 주사합니다 (미니펄스 요법).
결막하에 덱사메타손 또는 베타메타손을 주사하기도 합니다.
관해 후에는 베타메타손 0.1%를 하루 4회로 1년 이상 지속하고, 이후 저농도 스테로이드로 전환하여 장기 유지합니다. 스테로이드 지속은 거부 반응 재발 억제에 기여하는 것으로 알려져 있습니다 ³⁾.

급성 거부 반응은 조기 치료로 50% 이상에서 회복되는 반면, 치료 시작이 늦어지면 비가역적인 내피 세포 소실로 인해 이식 부전에 이릅니다. 환자 교육으로서, 수술 후 자각 증상 (충혈, 시야 흐림, 안통, 눈부심)을 파악하게 하고, 이상 시 조기 내원을 철저히 하는 것이 중요합니다.

수술 후 예방 관리

각막 이식 후 거부 반응 예방 관리는 위험 계층화에 따른 2단계 프로토콜이 사용됩니다.

일반 위험안의 수술 후 관리

스테로이드 점안액: Rinderon 점안액 0.01%(베타메타손) 1일 5회 → Flumetholon 점안액 0.1%(플루오로메톨론) 1일 2~3회로 전환(6개월에 걸쳐 감량)

전신 투여: 프레드니손 20 mg 수일간, 또는 투여 없음

CsA: 점안액 병용, 수개월 지속

고위험안의 수술 후 관리

스테로이드 점안액: 베타메타손 0.1% × 4회/일 → 1년 이상 지속

전신 스테로이드: Rinderon 주사 0.4% 1회 2mg 1일 1회 정맥 점적 주사, 수술일부터 3일간, 이후 Rinderon 정 0.5mg 2정 분1을 2주에 걸쳐 감량

CsA: Neoral 캡슐 25mg 3mg/kg/일, 트라프 레벨 70~100 ng/mL

면역억제제의 전신 투여

**사이클로스포린 A(CsA)**는 2사분면 이상의 각막 실질 혈관 침범, 재이식, 거부 반응 과거력 등의 고위험 증례에서 사용한다. 전신 투여 시 트라프 레벨을 70~100 ng/mL로 유지하고, 신기능을 포함한 전신 부작용을 모니터링한다. 수술 후 약 6개월간 지속한다.

양측 동시 거부 반응을 보인 18세 PKP 증례에서 IV 메틸프레드니솔론 펄스로 관해 후, 스테로이드 반응이 있어 CsA 1% 점안액으로 전환하여 유지에 성공했다⁵⁾. CsA 1% 점안액은 스테로이드 반응자에서 강력한 스테로이드의 조기 감량을 가능하게 하며, 장기적인 이식편 유지에 유용하다⁵⁾.

타크로리무스는 사이클로스포린 경구 복용 중 거부 반응이 발생한 증례에 대한 전환 약제로 사용된다. 트라프 레벨은 수술 후 2개월까지 8~~10 ng/mL, 이후 5~~6 ng/mL를 목표로 한다(Prograf 0.05~0.1 mg/kg/일). 0.03% 타크로리무스 점안액이 고위험 각막 이식의 거부 반응 예방에 효과적이라는 보고가 있다.

봉합사의 관리와 거부 반응 후 장기 관리

봉합사의 느슨함이나 파열은 거부 반응과 후기 감염 모두의 유발 요인이 되므로, 발견 시 즉시 제거한다. 제거 후에는 스테로이드 및 항생제 점안 치료를 일시적으로 강화한다. 관해 후에도 스테로이드 점안을 장기 지속함으로써 재발 억제가 기대된다³⁾.

베타메타손 0.1%로 시작한 경우, 먼저 1일 4회 유지기를 수개월~~1년 지속하고, 이후 플루오로메톨론 0.1% 등의 저농도 스테로이드로 전환하여 1일 1~~2회로 장기 유지한다. 안압 상승이 있는 경우 로테프레드놀로 변경, 녹내장 점안제 병용을 고려한다.

Q 스테로이드 반응이 있는 경우 거부반응 치료는 어떻게 하나요?

스테로이드 반응으로 인한 안압 상승이 있는 경우, 프레드니솔론 아세테이트에서 안압 영향이 적은 로테프레드놀로 변경하거나 CsA 1% 점안액과 병용을 고려합니다. CsA 1% 점안액은 스테로이드의 조기 감량을 가능하게 하여 안압 관리와 거부반응 억제를 동시에 달성하는 데 유용합니다. 필요에 따라 녹내장 점안액 병용도 시행합니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

면역 특권의 붕괴와 지연형 과민반응

각막은 전방 관련 면역 편위(ACAID)에 의해 생리적 면역 관용이 유지됩니다. ACAID에서는 TGF-β 우세 환경에서 항원 제시 세포가 관용원성이 되어 공여자 항원에 대한 지연형 과민반응과 보체 결합 항체 생산이 억제됩니다. 그러나 신생혈관, 염증, 봉합사 풀림 등의 고위험 인자가 존재하면 이 면역 특권은 쉽게 붕괴됩니다.

거부반응의 중심 기전은 지연형 과민반응이며, 주요 효과기 세포는 CD4+ Th1 세포입니다. 활성화된 Th1 세포가 IFN-γ를 생산하여 이식 각막 전층에 MHC 클래스 II 항원 제시 세포가 유도되고 세포성 면역 반응이 진행됩니다⁸⁾. 항체 매개 기전의 관여도 최근 주목받고 있으며, 항HLA 항체가 보체 활성화를 통해 만성적인 내피세포 손상을 일으킬 가능성이 시사되고 있습니다¹⁾.

수술법 간의 면역학적 차이

수술법에 따른 거부반응률 차이는 주로 이식되는 공여자 조직의 양과 항원성 차이에 기인합니다³⁾.

PKP: 전층을 이식하므로 얕은 실질에 많은 수지상 세포와 공여자 상피가 다량의 항원으로 작용합니다³⁾. 봉합사 풀림이 거부반응 위험을 더욱 높입니다³⁾.
DALK: 공여자 내피를 포함하지 않으므로 가장 심각한 내피형 거부반응은 원칙적으로 발생하지 않습니다. 그러나 실질 거부반응은 발생할 수 있습니다.
DSAEK: 후부 실질 약 50~100μm를 운반체로 한 내피 이식으로, PKP보다 항원량이 적습니다. 공여자 각막은 미세각막절개도를 사용하여 제작하고, 전용 기구로 전인법을 통해 전방 내에 삽입한 후 공기 탐포네이드로 접착시킵니다.
DMEK: Descemet막과 내피만 이식하며, 항원 부하가 최소이고 봉합사가 필요 없어 거부율이 가장 낮습니다³⁾. DMEK 후 재기포(rebubbling)는 이식편 박리 복구를 위해 필요할 수 있으며, 메타분석에서 DMEK군이 UT-DSAEK군보다 유의하게 많았습니다(OR 2.76, 95% CI 1.46~5.22)²⁾.

주변 홍채 전방 유착과 거부 반응

DMEK 후 거부 반응의 위험 인자로 주변 홍채 전방 유착(PAS)이 주목받고 있습니다. 마우스 각막 이식 모델에서 PAS가 있는 군에서 거부 반응이 유의하게 증가했습니다⁷⁾. PAS로 인한 홍채와 공여자 내피의 직접 접촉이 세포독성 T 림프구 활성을 유도하여 거부 반응을 촉진하는 것으로 생각됩니다⁷⁾.

HLA 일치와 면역 반응의 중복성

각막 이식 거부 반응은 주로 세포성 면역에 의해 매개되지만, 설치류 연구에서는 거부에 이르는 여러 다른 면역 경로가 확인되었습니다¹⁾. 이러한 면역 반응의 중복성은 HLA 일치 연구에서 결과가 일관되지 않은 한 가지 원인으로 생각됩니다¹⁾. 최근에는 항HLA 항체와 항체 매개 거부 반응의 역할도 주목받고 있으며, 후기 내피 부전의 기전 규명으로 이어질 가능성이 있습니다¹⁾.

백신 관련 거부 반응의 추정 기전

COVID-19 백신 접종은 전신 면역 반응을 유발하여 SARS-CoV-2 중화 항체뿐만 아니라 항원 특이적 CD8+ 및 Th1형 CD4+ T 세포 반응을 유도합니다⁶⁾. 이 면역 항진이 이식 각막에 대한 교차 반응 또는 비특이적 면역 활성화를 통해 거부 반응을 유발할 수 있습니다⁶⁾. 불활성화 백신(시노팜)에서는 아주반트인 수산화알루미늄의 면역원성이 거부 반응의 주요 원인일 가능성이 시사되었습니다⁹⁾. 그러나 메타분석 수준에서는 고형 장기 이식에서 COVID-19 백신 접종 후 거부 반응 증가가 확인되지 않았으며, 각막 이식에서의 인과 관계도 현재로서는 확립되지 않았습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

COVID-19 백신 관련 각막 이식 거부 반응의 증례 보고가 전 세계적으로 축적되고 있습니다⁹⁾. 문헌 검토에서 20예 이상이 수집되었으며, 대부분이 재이식 사례이고, 접종 후 1~2주 내에 발병하며, 스테로이드 치료로 대부분 회복되는 것으로 나타났습니다⁹⁾. 접종 전 스테로이드 예방 투여의 유용성이 제안되었지만, 무작위 대조 시험은 존재하지 않으며 각 증례에서 개별적으로 판단해야 합니다⁸⁾⁹⁾.

HLA 일치의 유효성에 대해 CTFS II 시험이 전향적으로 검토했지만, 현재 각막 이식에서 HLA-DR 일치의 명확한 임상적 유익성은 입증되지 않았습니다¹⁾. 그러나 항HLA 항체와 항체 매개 거부 반응의 역할이 밝혀지고 있으며, 이는 후기 내피 부전의 기전 규명에 기여할 가능성이 있습니다¹⁾.

UT-DSAEK와 DMEK의 비교에서 Sela 2023 메타분석²⁾과 Dunker 2020 다기관 RCT¹¹⁾ 모두 12개월 거부 반응률에 유의한 차이가 없는 반면, DMEK군에서 더 나은 교정 시력이 얻어지는 것으로 나타났습니다. 다만 이식편 부전은 DMEK군에서 다소 많은 경향이 있으며²⁾, 수술법 선택은 환자 개별의 안구 병변, 병력, 시설 경험을 종합하여 이루어져야 합니다.

향후 방향으로 다음이 주목받고 있습니다.

Rho 키나제 억제제(리파수딜, 네타르수딜): 항염증 작용과 내피 재생 능력이 기대되며, 기존에는 ‘재생되지 않는다’고 여겨졌던 각막 내피의 재생이 가능해질 전망이 있습니다.
수술 전 항VEGF 약물: 각막 신생혈관의 퇴축을 통해 고위험안의 거부 반응률 감소가 검토되고 있습니다.
사이토카인 프로파일링: 눈물이나 방수 내 IFN-γ, IL-6, IL-17 등의 사이토카인 농도를 측정하여 고위험 환자의 계층화와 개별화 면역억제의 기반으로 삼는 시도가 진행 중입니다.
배양 각막 내피 세포 주입 요법: 자가 또는 동종 배양 내피 세포를 전방 내에 주입하는 임상 연구가 진행되고 있습니다.
iPS 세포 유래 각막 세포: 면역원성이 낮은 특수 HLA형을 가진 동종 iPS 세포 뱅크의 이용이나 배양 각막 상피 세포 시트의 제작이 보고되었으며, 미래의 거부 반응 없는 이식 의료가 모색되고 있습니다.
유전자 치료 및 면역 조절 요법: 수지상 세포의 항원 제시 억제나 조절 T 세포 유도를 표적으로 하는 새로운 접근법이 전임상 단계에서 검토되고 있습니다.
인공 각막(Boston KPro): 심한 각막 반흔 및 신생혈관으로 인해 일반 PKP에서는 거부 반응 위험이 매우 높은 증례에 대해 인공 각막 치환술이 선택지가 됩니다.
각막 바이오프린팅: 3D 바이오프린터로 각막 조직을 제작하는 연구가 진행 중이며, 공여자 의존성과 거부 반응을 모두 해결할 기술로 기대된다.

8. 참고문헌

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